eGFR, MDRD-ligningen

Klinisk baggrund

P-kreatinin er den hyppigste markør for nyrefunktion i klinisk praksis, men koncentrationen påvirkes af flere faktorer end den glomerulære filtrationshastighed (GFR) alene: muskelmasse, køn, alder og etnicitet ændrer forholdet mellem P-kreatinin og den reelle filtration. Uden en estimeringsligning bliver fortolkningen af en enkelt kreatininværdi usikker, særligt hos ældre og patienter med lav muskelmasse, hvor nyreskade kan maskeres af et normalt kreatinin.

MDRD-ligningen (Modification of Diet in Renal Disease) blev udviklet for at erstatte Cockcroft-Gault som den dominerende estimeringsmetode og for at give et standardiseret estimat af GFR udtrykt i mL/min/1,73 m², normaliseret til legemsoverfladen. Den blev i 2000-tallets første årti den ligning, som flest laboratorier rapporterede sammen med P-kreatinin [2]. I dag har CKD-EPI stort set afløst MDRD ved nye vurderinger, fordi den er mere præcis i de højere GFR-intervaller, men MDRD lever videre i ældre journaler, i visse laboratoriers rapportering og i kliniske studier, hvor der kræves kontinuitet med tidligere data.

Beregning af eGFR, MDRD-ligningen

Den firevariable MDRD-ligning i sin reudtrykte, IDMS-standardiserede form beregnes som:

$$\text{eGFR} = 175 \times S_{cr}^{-1{,}154} \times \text{alder}^{-0{,}203} \times 0{,}742^{[\text{kvinde}]} \times 1{,}212^{[\text{sort}]}$$

hvor $S_{cr}$ er P-kreatinin i mg/dL, alderen angives i år, og eksponenterne $[\text{kvinde}]$ henholdsvis $[\text{sort}]$ antager værdien 1, når variablen gælder, og 0 ellers. Resultatet angives i mL/min/1,73 m². Koefficienten 175 erstatter den oprindelige 186 i den ældre, ikke-standardiserede version og kræver, at laboratoriet kalibrerer kreatininmålingen mod IDMS-referencemetodikken.

Udledningskohorten bestod af 1.628 patienter med kronisk nyresygdom rekrutteret i MDRD-studiet, et amerikansk multicenterstudie fra 1980'erne [1]. Af disse udgjorde 1.070 patienter træningssættet og 558 valideringssættet. Patienterne havde gennemgående nedsat nyrefunktion (middel-GFR cirka 40 mL/min/1,73 m²), og ligningen blev modelleret mod iothalamat-clearance som guldstandard. I valideringssættet forklarede modellen 90,3 % af variansen i logaritmeret GFR [1]. Det er den centrale begrænsning ved udledningen: ligningen blev konstrueret på patienter med allerede etableret nyresygdom og ikke på raske personer eller personer med normal eller næsten normal filtration.

Fortolkning i praksis

MDRD-ligningen rapporterer eGFR i mL/min/1,73 m² og kan bruges til stadieinddeling af kronisk nyresygdom efter KDIGO-klassifikationen:

En værdi, som laboratoriet rapporterer som "≥60", betyder, at MDRD-ligningen ikke anses for pålidelig nok til at adskille stadier i det interval, og at man ikke kan udelukke tidlig nyresygdom ud fra eGFR alene. Albuminuri eller et cystatin C-baseret estimat er da nødvendigt for den videre vurdering.

Validering og performance

MDRD-ligningen blev oprindeligt valideret i African American Study of Kidney Disease and Hypertension (AASK), en kohorte med hypertensiv nefrosklerose, hvor performance var acceptabel i det nedsatte GFR-interval [2]. I populationer med normal eller næsten normal nyrefunktion har ligningen dog vist systematisk bias. En systematisk oversigt og metaanalyse af 48 studier med i alt 26.875 patienter i populationer sammenlignelige med almen praksis fandt, at både MDRD og CKD-EPI undervurderede det målte GFR, men at CKD-EPI havde mindre bias og en højere andel estimater inden for 30 % af det målte GFR (P30) [3]. Forskellen til fordel for CKD-EPI voksede, jo højere det reelle GFR var, hvilket bekræfter, at MDRD's svaghed ligger netop i det interval, hvor mange patienter i almen praksis befinder sig [3].

NKF-ASN Task Force noterede i sin midtvejsrapport fra 2021, at MDRD stadig var den mest anvendte ligning på de amerikanske laboratorier, selv om KDIGO allerede i 2012 havde anbefalet CKD-EPI som førstevalg [2]. Task force konstaterede endvidere, at racekoefficienten i MDRD (1,212) var noget større end den tilsvarende i CKD-EPI 2009 (1,16), og at begge ligningers racekoefficienter hvilede på observationer fra amerikanske studier, hvor afroamerikanere havde højere P-kreatinin ved samme målte GFR som hvide patienter [2]. Den biologiske mekanisme bag denne forskel er aldrig blevet fuldt afklaret.

Begrænsninger

MDRD-ligningen gælder ikke ved akut nyreskade, fordi P-kreatinin ved hurtige ændringer ikke er i steady state med GFR. Den er heller ikke valideret hos børn, gravide eller personer med ekstrem kropsstørrelse (svær underernæring, markant adipositas eller amputerede), hvor forholdet mellem muskelmasse og kreatininproduktion afviger fra udledningskohorten.

Den vigtigste systematiske svaghed er undervurdering af GFR over cirka 60 mL/min/1,73 m². Det er grunden til, at mange laboratorier afrunder rapporteringen til "≥60" og ikke angiver en eksakt værdi i det interval. Hos patienter, hvor beslutningen om dosisjustering af toksiske lægemidler eller om kontrastmiddel afhænger af et præcist estimat i grænseområdet, bør MDRD ikke anvendes alene. Et cystatin C-baseret estimat eller målt GFR er da at foretrække.

Racekoefficienten anbefales ikke længere. NKF og ASN meldte i 2021, og endeligt i deres afsluttende rapport senere samme år, ud, at racekoefficienten skal fjernes fra de kreatininbaserede eGFR-ligninger [2]. Begrundelserne er dels videnskabelige (race som biologisk variabel er vanskelig at definere, og mekanismen er uforklaret), dels etiske (koefficienten kan forsinke diagnose og henvisning til nefrolog eller transplantationsudredning for sorte patienter, fordi deres GFR estimeres højere). I beregneren kan racekoefficienten slås til, men moderne praksis er at vælge Udelad.

Anvendelse i klinisk praksis

Danske laboratorier rapporterer eGFR baseret på CKD-EPI og ikke MDRD ved nye prøver. MDRD-ligningen kan optræde i ældre journalnotater og i studieprotokoller. Der anvendes ikke nogen racekoefficient i rutinerapporteringen af eGFR, hvilket stemmer overens med den internationale udvikling mod raceneutrale ligninger. Når en patient har en tidligere MDRD-værdi i journalen og en ny CKD-EPI-værdi, bør man være opmærksom på, at metodeskiftet i sig selv kan medføre en lille forskydning, særligt i de højere GFR-intervaller, og at det ikke automatisk skal tolkes som en reel ændring af nyrefunktionen.

Kilder

1. Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, Greene T, Rogers N, Roth D. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Ann Intern Med. 1999;130(6):461–70. PMID: 10075613
2. Delgado C, Baweja M, Burrows NR m.fl. Reassessing the Inclusion of Race in Diagnosing Kidney Diseases: An Interim Report From the NKF-ASN Task Force. Am J Kidney Dis. 2021;78(1):103–115. PMID: 33845065
3. McFadden EC, Hirst JA, Verbakel JY m.fl. Systematic Review and Metaanalysis Comparing the Bias and Accuracy of the Modification of Diet in Renal Disease and Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration Equations in Community-Based Populations. Clin Chem. 2018;64(3):475–485. PMID: 29046330