Klinisk baggrund
LDL-kolesterol er det primære mål for lipidsænkende behandling i stort set alle aktuelle retningslinjer, og tærskelværdierne for behandlingsstart og målopfyldelse er udtrykt i mg/dL eller mmol/L LDL-kolesterol. Den guldstandard, tærsklerne oprindeligt blev valideret mod, er ultracentrifugering (β-kvantificering), en metode, som er for dyr og langsom til rutinebrug. Friedewalds ligning giver et estimat af LDL-kolesterol ud fra tre variable, som indgår i et almindeligt lipidstatus, og kræver ingen ekstra analyse. Det er netop denne enkelhed, som har gjort ligningen til den globalt dominerende metode i mere end halvtreds år.
Den beslutning, ligningen understøtter, er, om en patient når sit LDL-mål eller ej, og om dosisjustering af statin eller tillæg af ezetimib eller PCSK9-hæmmer er berettiget. Problemet er, at ligningen er mindst præcis netop dér, hvor beslutningen er sværest: hos patienter med lavt LDL-kolesterol og forhøjede triglycerider, altså de højrisikopatienter, som behandles mest aggressivt.
Beregning af LDL-kolesterol, Friedewalds ligning
Ligningen bygger på, at totalkolesterolet udgøres af summen af LDL-kolesterol, HDL-kolesterol og VLDL-kolesterol. VLDL-kolesterolet estimeres til gengæld ud fra triglyceriderne med et fast forhold på 5:1 (mg/dL), baseret på, at VLDL-partiklerne i gennemsnit bærer en femtedel af deres masse som kolesterol:
I mmol/L bliver faktoren 2,2 i stedet for 5, fordi enhedsomregningen mellem mmol/L triglycerider og mg/dL triglycerider adskiller sig fra den for kolesterol:
Udledningskohorten bestod af patienter ved National Institutes of Health i Bethesda og blev publiceret i 1972 af Friedewald, Levy og Fredrickson [1]. Kohorten omfattede patienter med forskellige former for dyslipidæmi, hvor LDL-kolesterol blev målt med præparativ ultracentrifugering. Ligningen blev valideret mod β-kvantificering hos fastende personer med triglycerider under 400 mg/dL (4,5 mmol/L). Både fastende og ikke-fastende prøver blev oprindeligt accepteret, men ligningen forudsætter, at triglyceriderne ikke er så høje, at det faste 5:1-forhold bryder sammen.
Fortolkning i praksis
Friedewalds ligning er ikke et risikoinstrument med intervaller, der fører til forskellige tiltag, men et estimat af en laboratorievariabel. Fortolkningsværdien ligger i, hvor godt estimatet stemmer overens med direkte målt LDL-kolesterol, og dermed hvor meget man kan stole på en given værdi ved behandlingsbeslutninger.
| Situation | Fortolkning | Håndtering |
|---|---|---|
| Triglycerider <150 mg/dL (<1,7 mmol/L) og LDL-C >70 mg/dL (>1,8 mmol/L) | Estimatet er generelt pålideligt | Ligningens værdi kan bruges til behandlingsbeslutninger |
| Triglycerider 150–199 mg/dL (1,7–2,2 mmol/L) og estimeret LDL-C <70 mg/dL (<1,8 mmol/L) | Undervurdering sandsynlig; medianafvigelsen i forhold til direkte målt LDL-C er cirka 9 mg/dL | Overvej direkte LDL-C-måling hos højrisikopatienter |
| Triglycerider 200–399 mg/dL (2,3–4,5 mmol/L) og estimeret LDL-C <70 mg/dL | Betydelig undervurdering; medianafvigelsen cirka 18 mg/dL, og op til 59 % af patienterne med estimeret LDL-C <70 har i virkeligheden ≥70 mg/dL | Brug non-HDL-kolesterol eller direkte LDL-C-måling |
| Triglycerider ≥400 mg/dL (≥4,5 mmol/L) | Ligningen er ikke valideret og skal ikke anvendes | Laboratoriet udgiver som regel ingen værdi; bed om direkte måling, eller brug non-HDL-kolesterol |
Non-HDL-kolesterol (totalkolesterol minus HDL-kolesterol) påvirkes ikke af triglycerider og er et robust alternativt mål ved hypertriglyceridæmi. Det kræver ingen ekstra analyse og dækker alt aterogent kolesterol båret af LDL og VLDL.
Validering og performance
Friedewalds ligning er valideret i flere store kohorter mod LDL-kolesterol målt ved ultracentrifugering. Den mest omfattende eksterne evaluering blev gennemført af Martin og medarbejdere i Very Large Database of Lipids, som omfattede 1.310.440 voksne amerikanere med lipidprofiler målt ved vertikal ultracentrifugering mellem 2009 og 2011 [2]. Lipidfordelingen svarede til NHANES og dermed til den amerikanske befolkning. Studiet viste, at Friedewalds ligning systematisk undervurderer LDL-kolesterol, og at fejlen er størst ved lave LDL-niveauer med samtidig forhøjede triglycerider. Blandt patienter med et Friedewald-estimeret LDL-C under 70 mg/dL havde 23 % en direkte målt værdi på 70 mg/dL eller derover. Når triglyceriderne samtidig lå mellem 150 og 199 mg/dL, steg andelen til 39 %, og ved triglycerider 200 til 399 mg/dL var tallet 59 % [2].
I et senere studie fra samme database blev Friedewalds ligning sammenlignet med Martin/Hopkins-ligningen og Sampson-ligningen hos 111.939 patienter med triglycerider 400 til 799 mg/dL [3]. Friedewalds ligning klassificerede kun 19,3 % af patienterne i den korrekte retningslinjekategori mod 62,1 % for udvidet Martin/Hopkins og 40,4 % for Sampson. For patienter med LDL-C under 70 mg/dL var Friedewalds nøjagtighed lav med 5,1 %, og for LDL-C under 40 mg/dL havde 92,5 % af patienterne en afvigelse på mindst 30 mg/dL i forhold til den direkte målte værdi [3].
Sampson-ligningen, som blev udledt af 8.656 patienter ved NIH mellem 1976 og 1999, præsterede væsentligt bedre end Friedewalds ligning i eksterne valideringer [4]. Over for β-kvantificering havde Sampson en RMSE på 15,2 mg/dL og R² på 0,965 mod Friedewalds RMSE på 32 mg/dL og R² på 0,881. Ved hypertriglyceridæmi var den gennemsnitlige absolutte afvigelse 24,9 mg/dL for Sampson mod 56,4 mg/dL for Friedewald. Sampson-ligningen er desuden valideret for triglycerider op til 800 mg/dL og gav 35 % færre fejlklassifikationer end Friedewald i dette interval [4].
Begrænsninger
Det faste 5:1-forhold mellem triglycerider og VLDL-kolesterol er ligningens kernesvaghed. Forholdet varierer i virkeligheden med triglyceridniveauet, LDL-niveauet og den metaboliske profil. Ved høje triglycerider bliver VLDL-partiklerne mere triglyceridrige per kolesterolenhed, hvorfor forholdet overstiger 5:1, og ligningen dermed undervurderer VLDL-kolesterolet og overvurderer LDL-kolesterolet. Ved meget lave LDL-niveauer bliver den absolutte fejl lille, men den relative fejl stor, hvilket får konsekvenser for klassifikationen omkring behandlingstærsklerne.
Ligningen gælder ikke for ikke-fastende prøver med måltidsudløste triglyceridstigninger, og den gælder slet ikke ved triglycerider ≥400 mg/dL (≥4,5 mmol/L). Ved type III-hyperlipoproteinæmi (dysbetalipoproteinæmi) er VLDL-sammensætningen abnorm, og forholdet er helt brudt, hvorfor ligningen giver forkerte værdier uanset triglyceridniveauet.
Den hyppigste fejl i klinisk praksis er blindt at stole på en Friedewald-estimeret LDL-værdi under 70 mg/dL hos en højrisikopatient med moderat forhøjede triglycerider og dermed undlade en intensiveret behandling, som faktisk er indiceret. En anden almindelig fejl er at anvende ligningen ved triglycerider over 400 mg/dL, når laboratoriet ikke automatisk blokerer for udsvaret.
Kilder
- Friedewald WT, Levy RI, Fredrickson DS. Estimation of the concentration of low-density lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge. Clin Chem. 1972;18(6):499–502. PMID: 4337382
- Martin SS, Blaha MJ, Elshazly MB m.fl. Friedewald-estimated versus directly measured low-density lipoprotein cholesterol and treatment implications. J Am Coll Cardiol. 2013;62(8):732–739. PMID: 23524048
- Sajja A, Park J, Sathiyakumar V m.fl. Comparison of methods to estimate low-density lipoprotein cholesterol in patients with high triglyceride levels. JAMA Netw Open. 2021;4(10):e2128817. PMID: 34709388
- Sampson M, Ling C, Sun Q m.fl. A new equation for calculation of low-density lipoprotein cholesterol in patients with normolipidemia and/or hypertriglyceridemia. JAMA Cardiol. 2020;5(5):540–548. PMID: 32101259
