Martins ligning for LDL-kolesterol (LDL-C)

Klinisk baggrund

LDL-kolesterol er det primære behandlingsmål i både europæiske og amerikanske retningslinjer for kardiovaskulær forebyggelse. I klinisk rutine beregnes LDL-C oftest indirekte ud fra en standardiseret lipidprofil, fordi direkte måling med ultracentrifugering er ressourcekrævende og ikke alment tilgængelig. Friedewalds ligning, udledt i 1972 på 448 patienter, har længe været førstevalg. Den bygger på antagelsen om, at forholdet mellem triglycerider og VLDL-kolesterol (TG:VLDL-C) er konstant 5:1. Denne antagelse bryder sammen i to klinisk vigtige situationer: når triglyceriderne er forhøjede, og når LDL-C er lavt, særligt under 70 mg/dL (1,8 mmol/L). I begge tilfælde har Friedewalds ligning tendens til at undervurdere LDL-C, hvilket kan føre til underbehandling af højrisikopatienter, som ligger på eller under de aktuelle behandlingsmål.

Martins ligning blev netop udviklet for at håndtere disse svagheder. Ved at erstatte den faste divisor 5 med en justerbar, stratumspecifik faktor, som varierer med triglycerid- og non-HDL-C-niveauet, indfanger ligningen den faktiske varians i TG:VLDL-C-forholdet og giver et mere præcist estimat, særligt i det lave interval, hvor de moderne behandlingsmål ligger.

Beregning af Martins ligning

Martins ligning beregner LDL-C som:

$$\text{LDL-C} = \text{Non-HDL-C} - \frac{\text{TG}}{\text{justerbar faktor}}$$

hvor non-HDL-C = totalkolesterol − HDL-kolesterol, og den justerbare faktor er det stratumspecifikke median-TG:VLDL-C-forhold hentet fra en tabel med 180 celler. Tabellen er inddelt efter triglyceridniveau (30 strata) og non-HDL-C-niveau (6 strata). I praksis slår beregneren patientens kombination af triglycerider og non-HDL-C op i tabellen og bruger det tilhørende medianforhold som divisor i stedet for Friedewalds faste 5.

Udledningskohorten bestod af 1.350.908 konsekutive lipidprofiler fra Very Large Database of Lipids (VLDbL), indsamlet fra 2009 til 2011 hos Atherotech Diagnostics Laboratory i USA [1]. Prøverne kom fra børn, unge og voksne, og lipidfordelingen svarede til de befolkningsbaserede NHANES-data. Kolesterolkoncentrationerne blev målt direkte med vertikal densitetsgradientultracentrifugering (Vertical Auto Profile), og triglyceriderne blev målt direkte med Abbott ARCHITECT C-8000. Kohorten blev tilfældigt opdelt 2:1 i et udledningsdatasæt (n = 900.605) og et valideringsdatasæt (n = 450.303).

I udledningsdatasættet var median-TG:VLDL-C-forholdet 5,2 (IQR 4,5 til 6,0), altså højere end Friedewalds antagne 5,0. Triglycerider og non-HDL-C forklarede 65 % af variansen i forholdet. At tilføje alder og køn forbedrede ikke modellen nævneværdigt (<0,01 forbedring), og disse variable indgår derfor ikke. Tabellen med 180 celler blev valgt, fordi større tabeller ikke gav mere end 0,1 % højere overensstemmelse.

Fortolkning i praksis

Martins ligning giver et estimat af LDL-C i samme enhed og på samme skala som Friedewalds. Det skal fortolkes over for de gældende behandlingsmål efter aktuel retningslinje og ikke over for en separat fortolkningsskala. Pointen med ligningen er ikke, at den sætter nye grænseværdier, men at den mindsker risikoen for, at en patient fejlagtigt klassificeres som på mål, når LDL-C i virkeligheden ligger over tærsklen.

Den kliniske gevinst er størst i to situationer:

Ved triglycerider under 150 mg/dL og LDL-C over 100 mg/dL er forskellen mellem Martins og Friedewalds ligning lille og sjældent klinisk afgørende.

Validering og performance

I det interne valideringsdatasæt (n = 450.303, TG <400 mg/dL) var den samlede overensstemmelse med direkte målt LDL-C i retningslinjeklassifikationen 91,7 % (95 % KI 91,6 til 91,8) for Martins ligning mod 85,4 % (95 % KI 85,3 til 85,5) for Friedewalds [1]. Forbedringen var mest udtalt ved LDL-C under 70 mg/dL. Blandt patienter med estimeret LDL-C under 70 mg/dL og triglycerider 200 til 399 mg/dL lå det direkte målte LDL-C også under 70 mg/dL hos 84,0 % med Martins ligning mod 40,3 % med Friedewalds.

En ekstern validering blev gennemført i FOURIER-studiet, hvor 12.742 patienter med etableret aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom blev behandlet med evolocumab ud over statin [2]. Referencemetoden var præparativ ultracentrifugering. Medianafvigelsen fra referencen var −2 mg/dL (IQR −4 til 1) for Martins ligning mod −4 mg/dL (IQR −8 til −1) for Friedewalds. Andelen af værdier, som afveg mere end 5 mg/dL fra referencen, var henholdsvis 22,9 % og 40,1 %, og mere end 10 mg/dL: henholdsvis 2,6 % og 13,3 %. Friedewalds ligning undervurderede altså systematisk, hvilket er klinisk relevant, fordi konsekvensen bliver underbehandling. Korrelationen med referencemetoden var ρ = 0,918 (95 % KI 0,916 til 0,919) for Martins ligning mod ρ = 0,867 (95 % KI 0,865 til 0,869) for Friedewalds.

I en canadisk kohorte af 4.150 højrisikopatienter (diabetes eller etableret kardiovaskulær sygdom) gav Martins ligning i gennemsnit 7,3 % højere LDL-C-værdier end Friedewalds [3]. Overensstemmelsen med alternative mål som non-HDL-C og ApoB var højere for Martins ligning end for Friedewalds, når triglyceriderne var forhøjede, men ingen af ligningerne præsterede tilfredsstillende ved høje triglyceridniveauer.

En udvidet version af Martins ligning er afprøvet for triglycerider 400 til 799 mg/dL hos 111.939 patienter fra VLDbL-databasen [4]. Den samlede klassifikationsnøjagtighed var 62,1 % for Martins ligning mod 19,3 % for Friedewalds og 40,4 % for Sampson-ligningen. For LDL-C under 70 mg/dL var de tilsvarende tal 67,3 %, 5,1 % og 26,4 %. Selv om Martins ligning var klart bedst, var der fortsat betydelige fejl, og forfatterne anbefaler forsigtighed uanset metode i dette triglyceridinterval.

Begrænsninger

Martins ligning er ikke valideret for triglycerider over 800 til 1000 mg/dL. Ved så høje niveauer er VLDL-C-estimatet for usikkert, og direkte LDL-C-måling bør anvendes. Ved type III-dysbetalipoproteinæmi (ophobning af remnanter) er TG:VLDL-C-forholdet systematisk forhøjet, og ingen estimeringsligning er pålidelig; her kræves direkte måling eller beregning af remnantkolesterol.

Ligningen bygger på en amerikansk kohorte med lipidfordelinger, der svarer til NHANES. Populationer med afvigende lipidstofskifte, for eksempel ved svær familiær hyperkolesterolæmi eller kombineret hyperlipidæmi, kan have andre TG:VLDL-C-forhold end dem, tabellen bygger på. Et studie af patienter med familiær kombineret hyperlipidæmi fandt, at Martins ligning ganske vist præsterede bedre end Friedewalds, men med fortsat betydelige fejlmarginer i denne specifikke population.

Tabellen med 180 celler kræver opslag, hvilket gør manuel beregning upraktisk. I klinisk rutine skal ligningen implementeres i laboratoriesystemet eller i en beregner. Det er ikke et metodologisk problem, men en praktisk forudsætning for anvendelsen.

Ligningen estimerer LDL-C og siger intet om antallet af LDL-partikler eller deres størrelse. Ved aterogen dyslipidæmi (lavt HDL-C, forhøjede triglycerider, små tætte LDL-partikler) kan LDL-C undervurdere den aterogene belastning, uanset hvilken estimeringsligning der anvendes. I disse tilfælde er ApoB et mere præcist mål.

Anvendelse i klinisk praksis

Laboratorierne anvender i varierende omfang Friedewalds ligning, Martins ligning eller direkte LDL-C-måling. European Atherosclerosis Society (EAS) og European Society of Cardiology (ESC) anbefaler i deres retningslinjer, at Martins ligning foretrækkes frem for Friedewalds, når LDL-C estimeres, særligt ved lave LDL-C-niveauer og forhøjede triglycerider. EAS-konsensusdokumentet fra 2019 fremhæver også, at Martins ligning er pålidelig i ikke-fastende tilstand, til forskel fra hvad der tidligere har været gældende for Friedewalds ligning. Klinikere, som fortsat anvender Friedewalds ligning ved lave behandlingsmål, bør være opmærksomme på risikoen for systematisk undervurdering.

Kilder

1. Martin SS, Blaha MJ, Elshazly MB, m.fl. Comparison of a novel method vs the Friedewald equation for estimating low-density lipoprotein cholesterol levels from the standard lipid profile. JAMA 2013;310(19):2061-8. PMID: 24240933
2. Martin SS, Giugliano RP, Murphy SA, m.fl. Comparison of low-density lipoprotein cholesterol assessment by Martin/Hopkins estimation, Friedewald estimation, and preparative ultracentrifugation: insights from the FOURIER trial. JAMA Cardiol 2018;3(7):749-53. PMID: 29898218
3. Cartier LJ, St-Coeur S, Robin A, m.fl. Impact of the Martin/Hopkins modified equation for estimating LDL-C on lipid target attainment in a high risk patient population. Clin Biochem 2020;76:35-7. PMID: 31843663
4. Sajja A, Park J, Sathiyakumar V, m.fl. Comparison of methods to estimate low-density lipoprotein cholesterol in patients with high triglyceride levels. JAMA Netw Open 2021;4(10):e2128817. PMID: 34709388