LDL-kolesterol, Sampsons ligning

Klinisk baggrund

LDL-kolesterol er det primære mål for lipidsænkende behandling i stort set alle aktuelle retningslinjer, og tærskelværdierne er faldet gradvist. Ved meget lave LDL-niveauer, særligt i kombination med forhøjede triglycerider, bliver den klassiske Friedewald-ligning stadig mere usikker. Den bygger på et fast forhold mellem triglycerider og VLDL-kolesterol (5:1), hvilket ikke gælder ved hypertriglyceridæmi, og laboratorierne falder ofte tilbage på direkte kemiske LDL-assays, når triglyceriderne overstiger 400 mg/dL. Disse assays er dog dårligt standardiserede og kan give systematisk afvigende resultater. Sampsons ligning blev udviklet for at udfylde dette hul: et beregnet LDL-estimat, som fortsat er anvendeligt op til triglyceridniveauer på 800 mg/dL, og som desuden præsterer bedre end Friedewald ved lave LDL-niveauer, uden at kræve andre analyser end standardlipidpanelet [1].

Beregning af LDL-kolesterol, Sampsons ligning

Ligningen estimerer LDL-kolesterol ud fra tre variable, som indgår i en standardlipidprofil: totalkolesterol (TC), HDL-kolesterol og triglycerider (TG). Alle værdier angives i mg/dL. Ligningen anvender desuden non-HDL-kolesterol, som beregnes som TC minus HDL-kolesterol. Den fuldstændige formel er:

$$\text{LDL-C} = \frac{\text{TC}}{0{,}948} - \frac{\text{HDL-C}}{0{,}971} - \left(\frac{\text{TG}}{8{,}56} + \frac{\text{TG} \times \text{non-HDL-C}}{2140} - \frac{\text{TG}^2}{16100}\right) - 9{,}44$$

hvor $\text{non-HDL-C} = \text{TC} - \text{HDL-C}$.

Til forskel fra Friedewald, som bruger et fast TG:VLDL-forhold, estimerer Sampsons ligning VLDL-kolesterolet med en multipel regressionsmodel, hvor både et lineært TG-led, et interaktionsled mellem TG og non-HDL-kolesterol og et kvadratisk TG-led indgår. Det gør, at ligningen indfanger den ikke-lineære relation mellem triglycerider og VLDL-kolesterol ved høje TG-niveauer.

Udledningskohorten bestod af 8.656 patienter undersøgt på National Institutes of Health Clinical Center mellem 1976 og 1999 med i alt 18.715 LDL-C-målinger foretaget med β-kvantificering som referencemetode [1]. Data blev tilfældigt opdelt i lige store trænings- og valideringssæt. Kohorten havde en overrepræsentation af patienter med dyslipidæmi, herunder mange med meget høje LDL-C- og TG-niveauer, hvilket var et bevidst designvalg for at sikre, at ligningen netop ville fungere i de vanskelige tilfælde. Ekstern validering blev foretaget mod både β-kvantificering (n = 28.891) og direkte LDL-C-assays (n = 252.888) fra flere uafhængige datakilder [1].

Fortolkning i praksis

Sampsons ligning er ikke et risikovurderingsinstrument, men en beregningsmetode, der kan erstatte eller supplere Friedewald-ligningen i laboratoriet. Den estimerede LDL-C-værdi skal fortolkes over for de samme behandlingstærskler, som gælder for direkte målt LDL-C, det vil sige i overensstemmelse med gældende retningslinjer for kardiovaskulær forebyggelse.

Den kliniske nytte opstår i to specifikke situationer:

Når triglyceriderne overstiger 800 mg/dL, skal ligningen ikke anvendes. I den situation bør direkte måling overvejes, alternativt at man behandler ud fra non-HDL-kolesterol i stedet.

Validering og performance

I udledningsstudiet blev der rapporteret en hældning på 0,964 over for β-kvantificering, RMSE 15,2 mg/dL og R² 0,9648, hvilket var bedre end Friedewald (hældning 1,056, RMSE 32 mg/dL, R² 0,8808) og Martin (hældning 0,945, RMSE 25,7 mg/dL, R² 0,9022) [1]. For patienter med hypertriglyceridæmi var den gennemsnitlige absolutte forskel (MAD) 24,9 mg/dL for Sampson mod 56,4 mg/dL for Friedewald og 44,8 mg/dL for Martin. Antallet af fejlklassifikationer ved behandlingstærsklerne 70, 100 og 190 mg/dL faldt med 35 % for patienter med TG 400 til 800 mg/dL sammenlignet med Friedewald [1].

I den store eksterne validering i Very Large Database of Lipids (VLDbL) med 5.051.467 patienter og ultracentrifugering (VAP) som reference klassificerede Sampsons ligning LDL-C i den rigtige behandlingskategori i 86,3 % af tilfældene mod 89,6 % for Martin/Hopkins og 83,2 % for Friedewald [2]. Medianfejlen var 1,7 mg/dL for Sampson, 0,3 mg/dL for Martin/Hopkins og højere for Friedewald. For patienter med TG 150 til 399 mg/dL var Sampsons nøjagtighed 79,3 % mod Martin/Hopkins 83,5 % og Friedewald 67,8 % [2].

Ved højere triglyceridniveauer (TG 400 til 799 mg/dL) har flere studier vist, at Sampsons ligning præsterer dårligere end forventet. I et sammenlignende studie af 111.939 patienter med TG i dette interval var Sampsons nøjagtighed 40,4 % mod 62,1 % for extended Martin/Hopkins og 19,3 % for Friedewald [3]. For patienter med LDL-C under 70 mg/dL var Sampsons nøjagtighed 26,4 % og for LDL-C under 40 mg/dL kun 14,4 %. Andelen af patienter med en fejl på 30 mg/dL eller derover ved LDL-C under 40 mg/dL var 38,7 % for Sampson mod 2,7 % for extended Martin/Hopkins og 92,5 % for Friedewald [3]. Forfatterne konkluderer, at man uanset valgt metode bør være forsigtig med estimeret LDL-C i dette triglyceridinterval.

Et studie af 88.943 tyrkiske voksne, hvor direkte LDL-C-assays (Roche, Beckman, Siemens) blev anvendt som reference, fandt, at extended Martin/Hopkins generelt stemte bedst overens, men at Sampsons ligning for patienter med TG ≥400 mg/dL præsterede bedst eller delt bedst afhængigt af assay [4]. Samtidig undervurderede Sampsons ligning LDL-C i takt med stigende triglycerider for Roche- og Beckman-assayene [4].

Et retrospektivt studie af 146.106 patienter med etableret aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom og TG under 400 mg/dL fandt en diskordans på 9 % mellem Friedewald og Sampson ved tærsklen 70 mg/dL og 7 % mellem Sampson og Martin/Hopkins [5]. Blandt patienter med TG ≥150 mg/dL havde 27 % en forskel på mere end 10 mg/dL mellem Friedewald og Sampson og 23 % mellem Sampson og Martin/Hopkins. Martin/Hopkins estimerede konsekvent højere LDL-C end både Friedewald og Sampson, hvilket tyder på, at Sampson ligesom Friedewald kan indebære risiko for undervurdering og underbehandling hos højrisikopatienter [5].

Begrænsninger

Sampsons ligning er ikke valideret for triglycerider over 800 mg/dL og skal ikke anvendes i dette område. Selv inden for det validerede interval (TG 400 til 800 mg/dL) er usikkerheden betydelig, særligt ved lave LDL-C-niveauer, og flere uafhængige studier har vist, at extended Martin/Hopkins præsterer bedre i dette interval [2, 3].

Udledningskohorten fra NIH Clinical Center (1976 til 1999) var selekteret med en overrepræsentation af patienter med svær dyslipidæmi. Det styrkede ligningens performance netop for disse patienter i udledningen, men kan have overdrevet fordelen i forhold til Friedewald i en mere normalfordelt population. I den store VLDbL-kohorte, som er befolkningsrepræsentativ for USA, var Sampsons ligning ganske vist bedre end Friedewald samlet set, men dårligere end Martin/Hopkins [2].

Ligningen forudsætter, at alle indgående værdier (TC, HDL-C, TG) er korrekt målt. Ved ikke-fastende prøvetagning kan triglyceriderne være forhøjede uden at afspejle patientens basale stofskifte, hvilket påvirker estimatet. Ligningen korrigerer ikke for Lp(a)-kolesterol, som bidrager til det målte LDL-C, men ikke er modtageligt for statinbehandling.

En vigtig faldgrube er, at Sampsons ligning ligesom Friedewald har tendens til at undervurdere LDL-C ved lave niveauer og forhøjede triglycerider, om end undervurderingen er mindre udtalt end ved Friedewald. Hos patienter, hvor en præcis LDL-C-værdi er afgørende for behandlingsbeslutningen, særligt ved etableret kardiovaskulær sygdom og LDL-C tæt på en behandlingstærskel, bør direkte måling eller Martin/Hopkins-ligningen overvejes i første række [2, 5].

Kilder

1. Sampson M, Ling C, Sun Q m.fl. A new equation for calculation of low-density lipoprotein cholesterol in patients with normolipidemia and/or hypertriglyceridemia. JAMA Cardiol. 2020;5(5):540–8. PMID: 32101259
2. Samuel C, Park J, Sajja A m.fl. Accuracy of 23 equations for estimating LDL cholesterol in a clinical laboratory database of 5,051,467 patients. Glob Heart. 2023;18(1):36. PMID: 37361322
3. Sajja A, Park J, Sathiyakumar V m.fl. Comparison of methods to estimate low-density lipoprotein cholesterol in patients with high triglyceride levels. JAMA Netw Open. 2021;4(10):e2128817. PMID: 34709388
4. Ertürk Zararsız G, Bolat S, Cephe A m.fl. Validation of Friedewald, Martin-Hopkins and Sampson low-density lipoprotein cholesterol equations. PLoS One. 2022;17(5):e0263860. PMID: 35559957
5. Sajja A, Li HF, Spinelli KJ m.fl. Discordance between standard equations for determination of LDL cholesterol in patients with atherosclerosis. J Am Coll Cardiol. 2022;79(6):530–541. PMID: 35144744