GRACE-beregner for risiko og mortalitet ved akut koronarsygdom

Klinisk baggrund

GRACE-beregneren dækker et konkret beslutningsbehov ved akut koronart syndrom (AKS): ved ankomsten at estimere risikoen for død under indlæggelsen og dermed vejlede både triage og tidspunktet for en invasiv strategi. Til forskel fra TIMI, som blev udledt i selekterede studiepopulationer, bygger GRACE på et multinationalt register, som afspejler den virkelige kliniske praksis på tværs af hele AKS-spektret (STEMI, NSTEMI og ustabil angina) [1]. Det gør den bredt anvendelig, men medfører, at behandlingslandskabet har ændret sig siden udledningen, hvilket påvirker kalibreringen i nutidige populationer.

Beregning af GRACE

Scoren er en vægtet sum af otte variable indsamlet ved ankomsten:

$$\text{GRACE} = \sum_{i=1}^{8} w_i \cdot x_i$$

hvor variablerne er alder, hjertefrekvens, systolisk blodtryk og kreatinin (hver især via trinvise intervaller), Killip-klasse, hjertestop ved ankomsten, ST-segmentafvigelse på EKG samt forhøjede initiale hjertebiomarkører. Hver variabel bidrager med en score, som bestemmes af en pointtabel henholdsvis en intervalinddeling. Killip-klassen tildeles point direkte: I (intet hjertesvigt) = 0, II (rallelyde/S3) = 20, III (lungeødem) = 39, IV (kardiogent shock) = 59. Hjertestop ved ankomsten giver 39 point, ST-segmentafvigelse 28 point og forhøjede initiale hjertebiomarkører 14 point.

Udledningskohorten bestod af 11.389 patienter med AKS med og uden ST-elevation, inkluderet i Global Registry of Acute Coronary Events mellem april 1999 og marts 2001, hvoraf 509 døde under indlæggelsen [1]. De otte variable forklarede 89,9 % af den prognostiske information om mortaliteten under indlæggelsen. Modellens styrke ligger i, at samtlige variable er klinisk tilgængelige inden for minutter efter ankomsten.

Senere versioner af GRACE (1.0 og 2.0) anvender de samme otte variable, men med anden vægtning, og de vedrører andre effektmål, blandt andet mortalitet efter 6 måneder samt det kombinerede effektmål død eller myokardieinfarkt. De genereres via særskilte nomogrammer og webberegnere [2, 5].

Fortolkning i praksis

Beregneren placerer patienten i tre risikointervaller for mortalitet under indlæggelsen:

Tærsklen >140 er den, retningslinjerne udtrykkeligt anvender til at markere høj iskæmisk risiko og til at begrunde koronarangiografi inden for 24 timer. Det er vigtigt at bemærke, at forskellige GRACE-versioner (original, 1.0, 2.0) kan placere den samme patient i forskellige risikointervaller, fordi vægtningen af variablerne er forskellig [5].

Validering og performance

I udledningsstudiet blev der opnået en c-statistik på 0,83 for mortalitet under indlæggelsen [1]. I en bekræftelseskohorte på 3.972 efterfølgende GRACE-patienter var c-statistikken 0,84 og i den eksterne GUSTO-IIb-kohorte (12.142 patienter) 0,79 [1].

For 6-månedersmodellen, som blev udledt i 43.810 patienter fra 94 hospitaler i 14 lande, var den prospektivt validerede c-statistik 0,81 for død og 0,73 for det kombinerede effektmål død eller myokardieinfarkt fra ankomsten til 6 måneder efter udskrivelsen [2].

I en moderne ekstern validering med 9.803 patienter i tre uafhængige kohorter (Heidelberg, Newcastle og SPUM-ACS, inkluderet 2009-2017) præsterede den oprindelige GRACE dårligere end i udledningen med en AUC på 0,741 for mortalitet under indlæggelsen i udledningskohorten og 0,780 i den samlede population [3]. Da den binære biomarkørvariabel blev erstattet med kontinuerlig højsensitiv troponin T, blev diskriminationen markant bedre: AUC steg til 0,835 i udledningskohorten og 0,878 i den samlede population for mortalitet under indlæggelsen med en net reclassification improvement (NRI) på 0,097 [3].

En storskala kønsspecifik evaluering af GRACE 2.0 hos 420.781 patienter med NSTE-AKS fra Storbritannien og Schweiz viste, at diskriminationen var lavere for kvinder (AUC 0,82) end for mænd (AUC 0,86, p<0,0001) [4]. Scoren undervurderede mortaliteten under indlæggelsen hos kvinder, hvilket førte til, at de i højere grad fejlagtigt blev stratificeret til lav eller middelhøj risiko, hvor en tidlig invasiv strategi ikke anbefales. En omarbejdet model (GRACE 3.0), som tager højde for kønsforskelle, forbedrede AUC til 0,91 for mænd og 0,87 for kvinder i den eksterne validering [4].

Begrænsninger

Binær biomarkørvariabel. At forhøjede initiale hjertebiomarkører håndteres som ja/nej, er en svaghed i en tid, hvor højsensitiv troponin måles kontinuerligt. Den binære inddeling mister prognostisk information, og en erstatning med kontinuerlig troponin forbedrer diskriminationen mærkbart [3].

Kønsbias. GRACE blev udledt i en overvejende mandlig population og undervurderer risikoen hos kvinder med NSTE-AKS, hvilket kan føre til underbehandling med hensyn til tidlig invasiv strategi [4].

Flere indbyrdes uforenelige versioner. Retningslinjerne angiver GRACE >140 som tærskel for en tidlig invasiv strategi uden at specificere, hvilken version der skal anvendes. I et sammenlignende studie af 8.618 patienter blev op til 63,8 % af patienterne reklassificeret til en anden risikokategori afhængigt af, hvilken GRACE-version der blev brugt, hvilket har direkte klinisk betydning for, hvor stor en andel af patienterne der sendes til tidlig angiografi [5].

Udledt i en anden behandlingsæra. Kohorten blev indsamlet i 1999-2001, før rutinemæssig brug af tidlig invasiv strategi, moderne P2Y12-hæmmere og højsensitiv troponin. Mortaliteten ved AKS er faldet siden, hvilket betyder, at scoren i dag snarere overvurderer den absolutte risiko, samtidig med at den relative rangordning stort set bevares.

Killip-klassen. I klinisk praksis approksimeres Killip-klassen undertiden ud fra NYHA-klasse og blodtryk, hvilket introducerer subjektivitet og variabilitet i scoren [5].

Kilder

1. Granger CB m.fl. Predictors of hospital mortality in the global registry of acute coronary events. Arch Intern Med 2003. PMID: 14581255
2. Fox KAA m.fl. Prediction of risk of death and myocardial infarction in the six months after presentation with acute coronary syndrome: prospective multinational observational study (GRACE). BMJ 2006. PMID: 17032691
3. Georgiopoulos G m.fl. Modification of the GRACE Risk Score for Risk Prediction in Patients With Acute Coronary Syndromes. JAMA Cardiol 2023. PMID: 37647046
4. Wenzl FA m.fl. Sex-specific evaluation and redevelopment of the GRACE score in non-ST-segment elevation acute coronary syndromes in populations from the UK and Switzerland: a multinational analysis with external cohort validation. Lancet 2022. PMID: 36049493
5. Jobs A m.fl. GRACE scores or high-sensitivity troponin for timing of coronary angiography in non-ST-elevation acute coronary syndromes. Clin Res Cardiol 2024. PMID: 37421436