Arvelige arytmisyndromer og pludselig hjertedød hos unge: udredning og familiescreening

Sammenfatning

Pludselig hjertedød hos personer under 36 år er sjælden, med en incidens på mellem 1,3 og 2,8 pr. 100 000 personår i australske og danske registerstudier [3,4,5]. Årsagerne adskiller sig fra dem hos midaldrende: koronarsygdom står stadig for 24 til 36 procent af tilfældene i studierne, men blandt de yngste dominerer tilfælde uden forklaring ved obduktion, efterfulgt af arvelige kardiomyopatier [4,5]. I den australske prospektive undersøgelse var 40 procent af tilfældene uforklarede efter obduktion med histologi og toksikologi [5]. Disse obduktionsnegative dødsfald kaldes pludselig uforklaret død (SADS, sudden arrhythmic death syndrome), og en del af dem skyldes en arvelig ionkanalsygdom [2,5].

Den, der overlever et uforklaret hjertestop, eller har en slægtning, der er død pludseligt som ung, bør udredes systematisk på et center med erfaring i arvelige hjertesygdomme. Rutineprøver er sjældent tilstrækkelige. De undersøgelser, der oftest giver diagnose, er hjerte-MR (CMR), arbejds-EKG og provokation med natriumkanalblokkere, mens Holter, adrenalinprøve og slægtsudredning hver for sig giver færre diagnoser [14]. Med en sådan struktureret udredning findes en årsag hos 43 procent i en samlet analyse og hos 56 procent i CASPER-registret [13,14]. Genetisk testning skal forudgås af genetisk vejledning og giver et fund hos 13 til 27 procent af de obduktionsnegative tilfælde i de større studier, med højere udbytte når den kombineres med klinisk undersøgelse af slægtninge [5,7,8].

Behandlingen følger diagnosen. Ved katekolaminerg polymorf ventrikeltakykardi (CPVT) gives betablokker (nadolol eller propranolol), ofte med flecainid som tillæg, og ved utilstrækkelig effekt overvejes venstresidig sympatisk denervering og ICD [26,28,29,30]. Ved Brugadas syndrom er det livsstilsråd, behandling af feber, undgåelse af visse lægemidler og ICD til dem med hjertestop eller sandsynlig arytmisk synkope, der gælder [20,21,24]. Ved kort QT-syndrom er ICD den vigtigste foranstaltning efter hjertestop [31].

Primærsektorens opgave er at spørge efter pludselig død, uforklarede besvimelser og drukneulykker i slægten, at tage et EKG ved uklar synkope hos unge, at henvise slægtninge efter et uforklaret dødsfald og ikke at ordinere natriumkanalblokkere eller andre risikolægemidler til en patient med kendt eller mistænkt Brugadas syndrom. Efter et pludseligt dødsfald har de efterladte også brug for psykosocial støtte, da psykosociale behov er det hyppigst uopfyldte behov hos forældre [36].

Baggrund og epidemiologi

Hvor hyppigt og hvorfor

I en dansk registerundersøgelse af alle dødsfald i alderen 1 til 35 år i perioden 2000 til 2006 blev der identificeret 625 tilfælde af pludselig uventet død, svarende til 10 procent af alle dødsfald i aldersgruppen. En fjerdedel af tilfældene blev ikke obduceret. Af de obducerede tilfælde blev 67 procent regnet som pludselig hjertedød, og 29 procent af de obducerede pludselige uventede dødsfald var uforklarede. Incidensen var højst, 2,8 pr. 100 000 personår, når ikke-obducerede tilfælde blev medregnet, og 1,9 når de blev udelukket. Af tilfældene med pludselig hjertedød blev 45 procent overværet, 34 procent indtraf under søvn og 89 procent uden for hospital [3].

Samme forskergruppe analyserede derefter alle dødsfald i alderen 1 til 49 år i 2007 til 2009. Af 7 849 dødsfald var 893 (11 procent) pludselig hjertedød. Incidensen steg fra 2,3 pr. 100 000 pr. år blandt 1 til 35-årige til 21,7 blandt 36 til 49-årige, altså ca. ti gange. Koronarsygdom var den hyppigste obduktionsårsag (36 procent af de obducerede tilfælde) efterfulgt af uforklaret død (31 procent) [4].

I den prospektive australsk-newzealandske undersøgelse blev der identificeret 490 tilfælde af pludselig hjertedød i alderen 1 til 35 år i 2010 til 2012. Den årlige incidens var 1,3 pr. 100 000, 72 procent var drenge eller unge mænd, og incidensen var højst i alderen 31 til 35 år (3,2 pr. 100 000). Blandt de forklarede tilfælde var koronarsygdom (24 procent af alle tilfælde) og arvelige kardiomyopatier (16 procent) hyppigst. Uforklaret pludselig hjertedød (40 procent) var den dominerende kategori i alle aldersgrupper undtagen 31 til 35 år, og lavere alder og død om natten var uafhængigt forbundet med, at tilfældet forblev uforklaret. Den højeste incidens af uforklarede dødsfald sås i alderen 16 til 20 år (0,8 pr. 100 000 pr. år) [5].

Hvad der menes med SADS

Konsensusdokumentet fra de fire store arytmiselskaber definerer pludselig uforklaret død som et uventet dødsfald hos en person ældre end et år, hvor den patologiske og toksikologiske udredning er negativ [2]. Kategorien er derfor afhængig af obduktionens kvalitet. Association for European Cardiovascular Pathology beskriver minimumsstandarden: en struktureret protokol for undersøgelse af hjertet, udvælgelse af histologiske blokke, toksikologi og opbevaring af materiale til molekylær analyse [6]. Et hjerte, der er normalt ved makroskopisk og mikroskopisk undersøgelse, udelukker ikke en arytmisk sygdom, og en tidlig kardiomyopati eller en fokal myokarditis kan være overset.

Hvad ligger bag

En del af de obduktionsnegative tilfælde forklares af arvelige ionkanalsygdomme. Det sædvanlige mønster i studier med genpanel er, at langt QT-syndrom (LQTS) og katekolaminerg polymorf ventrikeltakykardi (CPVT) tilsammen står for størstedelen af de positive fund. I det britiske materiale var CPVT (6 procent) og LQTS (4 procent) de dominerende diagnoser blandt 302 SADS-tilfælde, og i øvrigt var udbyttet fra andre gener lille [8]. Hertil kommer kort QT-syndrom, Brugadas syndrom, idiopatisk ventrikelflimmer og sygdomme, som obduktionen kan overse, for eksempel tidlig kardiomyopati eller koronarspasme.

Klinisk billede og advarselstegn

Syndromerne debuterer ofte med synkope eller hjertestop, og det første symptom er for mange også det sidste. Følgende advarselstegn skal føre til EKG og grundig slægtsanamnese:

• synkope under fysisk anstrengelse, ved svømning eller ved stærk følelsesmæssig påvirkning
• synkope eller kramper, der er fortolket som epilepsi, især med udløsere som anstrengelse eller stærke følelser
• natlige hændelser med unormal vejrtrækning eller kramper
• pludselig uventet død i ung alder, drukning eller trafikulykke uden forklaring i slægten
• hjertestop eller dokumenteret hurtig arytmi hos en ung person uden strukturel hjertesygdom

Listen bygger på de kliniske oplysninger, der indgår i retningslinjer og pointsystemer [1,20]. Blandt obduktionsnegative dødsfald i en amerikansk serie var udbyttet af positiv genetik højest blandt de yngste, der døde under anstrengelse: 8 af 12 (67 procent) hos 1 til 10-årige sammenlignet med 4 af 27 (15 procent) hos 11 til 20-årige. Blandt dem, der døde i søvn, var mønstret omvendt: 36 procent hos 11 til 20-årige og 4 procent hos 1 til 10-årige [7]. I CASPER-registret var tidligere synkope (OR 4,0) og pludselig død i slægten (OR 3,2) uafhængigt forbundet med en patogen variant blandt overlevere af uforklaret hjertestop [17].

Syndromerne i korte træk

Tabellen sammenfatter de vigtigste arvelige arytmisyndromer. Uddybning findes i separate artikler om Brugadas syndrom, langt QT-syndrom og arytmogen højre ventrikulær kardiomyopati.

Brugadas syndrom

Diagnosen stilles på et type 1-mønster (kuppelformet ST-elevation på 2 mm eller mere efterfulgt af negativ T-bølge) i V1 og/eller V2 i andet til fjerde interkostalrum, spontant eller efter provokation med natriumkanalblokkere, hos en person uden anden forklaring [1,20]. Shanghai-scoren (Antzelevitch 2016) vægter spontant type 1-mønster (3,5 point), feberudløst mønster (3 point) og mønster, der først opstår ved lægemiddelprovokation (2 point), sammen med hjertestop eller dokumenteret polymorf ventrikeltakykardi/ventrikelflimmer (3 point), sandsynlig arytmisk synkope (2 point) og slægtshistorie; over 3,5 point angiver sandsynlig eller sikker Brugada og 2 til 3 point mulig [20].

Natriumkanalblokkere gives intravenøst under overvågning på en enhed, der kan håndtere maligne arytmier. Doserne i konsensusrapporten er ajmalin 1 mg/kg, flecainid 2 mg/kg og prokainamid 10 mg/kg, og prøven er positiv, når et type 1-mønster opstår [20]. Infusionstid og afbrydelseskriterier følger lokal protokol. Prøven tilfører diagnostisk værdi både for patienten og for slægtninge og indgår i den systematiske udredning af uforklaret hjertestop (se nedenfor) [14].

Genetik

Mere end 20 gener er blevet rapporteret som knyttet til Brugadas syndrom, men i en systematisk gennemgang med vurdering af evidensen blev kun SCN5A bedømt som et gen med definitiv evidens, mens de øvrige 20 blev nedgraderet til omstridte [23]. SCN5A-fund findes hos ca. 11 til 28 procent af probanderne [20]. Konsensusdokumentet anbefaler sekventering af SCN5A hos indekspatienter med type 1-EKG [2], men en SCN5A-variant forudsagde ikke arytmiske hændelser i FINGER-registret [21]. En negativ test udelukker ikke sygdommen.

Risiko og behandling

Risikoen afhænger kraftigt af præsentationen. I FINGER-registret (1 029 patienter fra elleve centre) var den årlige hyppighed af arytmiske hændelser 7,7 procent hos dem, der præsenterede sig med overlevet hjertestop, 1,9 procent ved uforklaret synkope og 0,5 procent hos asymptomatiske. Symptomer og spontant type 1-mønster forudsagde hændelser, mens mandligt køn, slægtshistorie, elektrofysiologisk inducerbarhed og SCN5A-variant ikke gjorde det i den undersøgelse [21]. I en belgisk kohorte med 400 patienter og 81 måneders gennemsnitlig opfølgning var hændelseshyppigheden 1,4 procent pr. år. En scoremodel med EKG-mønster, tidlig pludselig død hos førstegradsslægtning, inducerbarhed, synkope eller hjertestop og sinusknudedysfunktion havde god prædiktionsevne (0,82), og en score over 2 gav 9,2 procent femårsrisiko [22].

Tiltag i praksis:

• Udløsere: behandl feber aktivt og undgå de lægemidler, der har vist sig at udløse Brugada-mønster. I en systematisk gennemgang af 506 rapporter inddelte et internationalt ekspertpanel lægemidlerne i dem, der skal undgås (18 stk.), og dem, der helst bør undgås (23 stk.). Evidensen var næsten gennemgående ekspertkonsensus, men en løbende opdateret onlineoversigt (Brugada Drugs) er oprettet for at holde listen aktuel [24].
• ICD: anbefales efter overlevet hjertestop, og risikoen for nyt ventrikelflimmer efter hjertestop er betydelig (ca. 35 procent efter fire år) [20]. Ved arytmisk synkope og spontant type 1-mønster er ICD sædvanligvis aktuel [1,21]. Se artiklen om ICD, indikationer og programmering.
• Kinidin: er et alternativ ved gentagne arytmier eller elektrisk storm og når ICD ikke kan anvendes [1,20]. I det randomiserede QUIDAM-studie (50 patienter med ICD) opstod der ingen arytmier under hydrokinidin, men bivirkninger (først og fremmest fra mave-tarm-kanalen) var hyppige (68 procent), og 26 procent afbrød behandlingen. Forfatternes konklusion er, at hydrokinidin ikke kan erstatte ICD [25].
• Asymptomatiske: den lave årsrisiko (0,5 procent i FINGER) gør, at vurderingen bør være individuel og bygge på kombinationen af EKG, slægtshistorie og elektrofysiologi snarere end på en enkelt faktor [21,22].

En EKG-orienteret beskrivelse af Brugada-mønstret findes i Brugada syndrom: årsag, EKG og klinisk håndtering.

Katekolaminerg polymorf ventrikeltakykardi (CPVT)

CPVT rammer ca. 1 ud af 10 000 og giver arytmier ved fysisk eller følelsesmæssig stress i et strukturelt rask hjerte med normalt hvile-EKG [26]. Mutationer i RYR2 står for 55 til 65 procent, CASQ2 for ca. 5 procent, og yderligere gener (CALM1 til CALM3, TRDN, TECRL) er blevet rapporteret. Gennemsnitsalderen ved debut er 7 til 9 år, men sygdommen kan debutere i voksenalderen. Det karakteristiske fund ved arbejds-EKG er ventrikulære ekstraslag, der tiltager med belastningen og går over i par af slag og tovejs- eller polymorf ventrikeltakykardi, oftest ved 100 til 130 slag/min [26].

Uden behandling er prognosen dårlig. I en multicenterkohorte på 101 patienter var den estimerede hændelseshyppighed efter otte år 32 procent, 27 procent med og 58 procent uden betablokker (HR for manglende betablokker 5,48) [27]. Rapporteret mortalitet har været så høj som 30 til 50 procent før 35-årsalderen [26].

Behandling

Flecainid blev afprøvet i et randomiseret, placebokontrolleret crossoverstudie (14 randomiserede, 13 gennemførte), hvor medianscoren for ventrikulære arytmier ved arbejds-EKG var 0 under flecainid sammenlignet med 2,5 under placebo, og arytmierne forsvandt helt hos 11 af 13 (85 procent) [28]. I en registerundersøgelse af 247 patienter, hvor flecainid blev lagt til betablokker, faldt antallet af arytmiske hændelser (incidensratio 0,55; årlig hændelseshyppighed 5,6 procent før og 4,0 procent under flecainid), og effekten var størst hos dem, der havde haft hændelser trods betablokker (incidensratio 0,25) [29]. I serien med 63 patienter, der blev opereret med LCSD, faldt andelen med større hændelser fra 100 til 32 procent hos de 38, der havde haft hændelser trods optimal medicinsk behandling, og hos 29 patienter med ICD faldt antallet af stød med 93 procent (3,6 til 0,6 pr. person og år). Resultatet var dårligere, når denerveringen var ufuldstændig (71 sammenlignet med 17 procent hændelser) [30].

Patienter med CPVT bør undgå konkurrenceidræt og intensiv fysisk anstrengelse. Aktivitet med lav til moderat intensitet kan accepteres hos asymptomatiske patienter, når belastningsprøve under behandling viser fravær af ektopi [26]. Dehydrering, elektrolytforstyrrelser og hypertermi bør også undgås [26]. Se også idrætskardiologi og tilbagevenden til idræt.

Kort QT-syndrom

Kort QT-syndrom er meget sjældent, men har høj risiko. I en italiensk serie med 73 patienter (84 procent mænd, gennemsnitligt QTc 329 ms) var hjertestop det hyppigste debutsymptom (40 procent af probanderne), og sandsynligheden for at have haft et hjertestop ved 40-årsalderen var 41 procent. Hændelserne sås især i hvile. Det genetiske udbytte var kun 14 procent, selv om 44 procent af slægterne havde familiær sygdom, og tidligere hjertestop var den eneste prædiktor for recidiv [31]. Forfatterne anbefaler stærkt ICD hos overlevere [31].

Diagnostisk anvendes QTc 320 ms eller kortere, eller op til 360 ms sammen med en sygdomsfremkaldende variant, kort QT-syndrom eller pludselig død før 40-årsalderen i slægten, eller overlevet ventrikulær arytmi uden hjertesygdom [1]. Gollobs pointsystem bygger på 61 beskrevne tilfælde og vejer EKG-kendetegn, klinisk billede, slægtshistorie og genetik [32]. QT-forkortelse er også almindelig ved hyperkalcæmi, hyperkaliæmi, acidose og digoxin og må udelukkes. Kinidin forlænger QT-tiden og kan overvejes i udvalgte tilfælde, for eksempel når ICD ikke kan anvendes [1].

Tidlig repolarisation og idiopatisk ventrikelflimmer

Tidlig repolarisation er et hyppigt EKG-fund, som længe blev anset for godartet. Haïssaguerre og medarbejdere viste i 2008, at mønstret var hyppigere hos 206 overlevere af idiopatisk ventrikelflimmer end hos 412 kontroller uden hjertesygdom (31 sammenlignet med 5 procent), og at recidiv af ventrikelflimmer var hyppigere ved mønstret (HR 2,1) [18]. Konsensusdefinitionen kræver, at toppen af et QRS-hak eller begyndelsen af en QRS-slurring (Jp) ligger mindst 0,1 mV over baselinjen; ST-elevation er ikke nødvendig [19]. Højere risiko forbindes med J-punkt på 0,2 mV eller mere i inferiore afledninger og horisontal eller nedadgående ST-strækning [20]. Hos en symptomfri person med mønstret alene anbefales ingen genetisk testning [2]; ICD er aktuel efter overlevet ventrikelflimmer, og kinidin kan afprøves ved gentagne arytmier [20]. Mere findes i artiklen om tidlig repolarisation.

Idiopatisk ventrikelflimmer er en eksklusionsdiagnose. I det hollandske register (423 patienter, medianalder 40 år ved hændelsen) fik 9 procent senere en alternativ diagnose, og risikoen for dette var lavere, når testene med højt udbytte var gennemført konsekvent ved første udredning (HR 0,44). Patienter, der fik omdiagnosticeret, havde dårligere prognose [15]. En ny kandidatdiagnose er calciumfrisætningssvigtsyndrom (CRDS), hvor et EKG efter kort takykardi og efterfølgende pause viste en særlig repolarisationsrespons i et lille case-kontrolstudie. Metoden er ikke etableret i rutinesundhedsvæsenet [34].

Differentialdiagnoser: sygdomme der skal udelukkes først

Før en arvelig ionkanalsygdom eller idiopatisk ventrikelflimmer antages, skal strukturelle og erhvervede årsager være udelukket. Ved unges pludselige død er koronarsygdom og arvelige kardiomyopatier de hyppigste forklarede årsager [5], og i CASPER-materialet skjulte arytmogen højre ventrikulær kardiomyopati, koronarspasme og myokarditis sig bag et tilsyneladende normalt hjerte [13].

Udredning af overlevere efter uklart hjertestop

Udgangspunktet er en fuldstændig basisudredning. Trinene nedenfor bygger på en systematisk oversigt over testenes udbytte [14] og på CASPER-registret [13,16,17]. Først skal en reversibel eller strukturel årsag udelukkes: elektrolytter, forgiftning, iskæmi og anden strukturel hjertesygdom. Derefter følger et struktureret program.

flowchart TD
A["Overlevet hjertestop eller<br>malign arytmi hos ung<br>uden åbenbar årsag"] --> B["Basisudredning: anamnese inklusive<br>slægt, EKG, ekkokardiografi, prøver, toksikologi,<br>koronarundersøgelse"]
B --> C["Strukturel, iskæmisk eller<br>anden forklaring fundet?"]
C -->|Ja| D["Behandl årsagen,<br>kardiomyopatiudredning<br>og familiescreening"]
C -->|Nej| E["Tests med højt udbytte: CMR,<br>arbejds-EKG, natriumkanalblokkere,<br>evt. provokation af koronarspasme"]
E --> F["Diagnose<br>stillet?"]
F -->|Ja| G["Syndromspecifik behandling,<br>ICD-vurdering, genetisk<br>vejledning, kaskadescreening"]
F -->|Nej| H["Genetisk vejledning og<br>genpanel, evt. adrenalinprøve<br>og elektrofysiologisk undersøgelse"]
H --> I["Patogen variant<br>fundet?"]
I -->|Ja| G
I -->|Nej| J["Idiopatisk ventrikelflimmer:<br>ICD, gentagen vurdering,<br>EKG og ekko hos slægtninge"]

Figur 1. Forslag til udredningsforløb efter uforklaret hjertestop hos ung person, sammenstillet ud fra systematisk oversigt over testudbytte [14] og CASPER-registret [13,16,17]. Skematisk.

Hvad giver udbytte

I en systematisk oversigt over 21 studier var det samlede udbytte af omfattende diagnostik ved uforklaret hjertestop 43 procent (95 procent konfidensinterval 39 til 48), og 32 procent når kun sikre diagnoser blev talt med. CMR, arbejds-EKG på løbebånd og provokation med natriumkanalblokkere havde højt udbytte (5 procent eller mere). Adrenalinprøve, Holter og slægtsscreening havde lavt udbytte (under 5 procent). Provokation af koronarspasme, elektrofysiologisk undersøgelse og systematisk genetisk testning var abnorme hos en stor andel (over 10 procent) [14].

CASPER-registret illustrerer, hvad en sådan udredning kan finde. Hos 63 patienter (gennemsnitsalder 43 år) med hjertestop, normalt ekko, normale koronarkar og normalt EKG gav CMR, arbejds-EKG, lægemiddelprovokation og selektiv elektrofysiologisk undersøgelse diagnose hos 35 (56 procent): LQTS hos 8, CPVT hos 8, arytmogen højre ventrikulær kardiomyopati hos 6, tidlig repolarisation hos 5, koronarspasme hos 4, Brugada hos 3 og myokarditis hos 1. Hos 28 (44 procent) forblev diagnosen idiopatisk ventrikelflimmer. Screening af 64 slægtninge identificerede 15 syge personer (24 procent), som kunne behandles [13].

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "description": "Slutdiagnoser hos 63 overlevere af uforklaret hjertestop i CASPER-registret (Krahn 2009).",
  "width": "container",
  "height": 280,
  "config": {"view": {"stroke": null}},
  "data": {
    "values": [
      {"diagnos": "Idiopatisk ventrikelflimmer", "antal": 28, "grupp": "Ingen diagnose"},
      {"diagnos": "Langt QT-syndrom", "antal": 8, "grupp": "Diagnose stillet"},
      {"diagnos": "CPVT", "antal": 8, "grupp": "Diagnose stillet"},
      {"diagnos": "Arytmogen højre ventrikulær kardiomyopati", "antal": 6, "grupp": "Diagnose stillet"},
      {"diagnos": "Tidlig repolarisation", "antal": 5, "grupp": "Diagnose stillet"},
      {"diagnos": "Koronarspasme", "antal": 4, "grupp": "Diagnose stillet"},
      {"diagnos": "Brugadas syndrom", "antal": 3, "grupp": "Diagnose stillet"},
      {"diagnos": "Myokarditis", "antal": 1, "grupp": "Diagnose stillet"}
    ]
  },
  "encoding": {
    "y": {"field": "diagnos", "type": "nominal", "sort": null, "title": null, "axis": {"labelFontSize": 13, "labelLimit": 240}},
    "x": {"field": "antal", "type": "quantitative", "scale": {"domain": [0, 32]}, "title": "Antal patienter", "axis": {"labelFontSize": 12, "titleFontSize": 13, "tickCount": 8, "grid": false}}
  },
  "layer": [
    {
      "mark": {"type": "bar", "cornerRadiusEnd": 3},
      "encoding": {
        "color": {
          "field": "grupp",
          "type": "nominal",
          "scale": {"domain": ["Diagnose stillet", "Ingen diagnose"], "range": ["#149e61", "#b0442c"]},
          "legend": {"title": null, "orient": "top", "labelFontSize": 13}
        },
        "tooltip": [
          {"field": "diagnos", "type": "nominal", "title": "Diagnose"},
          {"field": "antal", "type": "quantitative", "title": "Antal"}
        ]
      }
    },
    {
      "mark": {"type": "text", "align": "left", "baseline": "middle", "dx": 5, "fontSize": 12},
      "encoding": {"text": {"field": "antal", "type": "quantitative"}}
    }
  ]
}

Figur 2. Slutdiagnoser efter systematisk udredning hos 63 overlevere af hjertestop uden åbenbar hjertesygdom (normalt ekko, koronarkar og EKG), CASPER-registret. Diagnose blev stillet hos 35 (56 procent) [13].

Udredningens dele

• EKG: første EKG efter genvundet cirkulation og gentagne registreringer derefter, med nøjagtig måling af QTc, se QT-tid og QTc.
• Ekkokardiografi og CMR: strukturel sygdom, arytmogen kardiomyopati, fibrose/ar efter myokarditis. CMR har højt diagnostisk udbytte ved uforklaret hjertestop [14].
• Arbejds-EKG: afslører CPVT-mønstret og kan vise unormal QT-respons, se LQTS. Arbejds-EKG hører til testene med højt udbytte [14].
• Natriumkanalblokkere: til Brugada (ajmalin 1 mg/kg, flecainid 2 mg/kg eller prokainamid 10 mg/kg intravenøst) [20].
• Adrenalinprøve: adrenalininfusion i trinene 0,05, 0,10 og 0,20 µg/kg/min. Prøven blev anset for positiv for LQTS, hvis absolut QT blev forlænget med mindst 30 ms ved 0,10 µg/kg/min, og for CPVT, hvis mindst tre slag polymorf eller tovejs ventrikeltakykardi blev fremkaldt. I CASPER var prøven positiv for LQTS hos 31 af 170 (18 procent) og for CPVT hos 7 procent, men målrettet genetisk testning bekræftede kun 17 henholdsvis 13 procent af de afvigende [16]. Den har derfor lavt udbytte som enkeltstående test og bør tolkes sammen med arbejds-EKG og genetik [14,16].
• Koronarundersøgelse: koronarangiografi eller koronar-CT for at udelukke iskæmi og anomalier, og ved mistanke provokation af spasme; spasme var slutdiagnose hos 4 af 63 i CASPER [13].
• Genetik: i CASPER-materialet (375 overlevere, 174 testede) fandtes en patogen variant hos 29 (17 procent), og hos 18 procent en variant af usikker betydning. Bred test gav højere udbytte hos patienter uden fænotype (21 sammenlignet med 8 procent), men også flere varianter af usikker betydning (55 sammenlignet med 5 procent) [17].

En grundig første udredning hænger sammen med færre senere omdiagnosticeringer, og sen omdiagnosticering hang sammen med dårligere prognose [15]. Den akutte håndtering beskrives i artiklerne om hjertestop og behandling efter hjertestop.

Obduktion og molekylær obduktion

Ved uventet død hos en ung person bør obduktionen følge en hjertespecifik protokol med histologi og toksikologi, og materiale til molekylær analyse (blod eller væv) skal gemmes [6,10]. At gemme materiale er afgørende. I den svenske nationale undersøgelse af pludselig død hos 15 til 35-årige 1992 til 1999 blev blodprøver fra slægtninge til 25 obduktionsnegative tilfælde analyseret 15 år senere. Tre familier viste sig at have LQTS (bekræftet hos to af de afdøde), og kliniske oplysninger pegede på kort QT-syndrom i én og hypertrofisk kardiomyopati i én familie, så diagnose kunne stilles i 5 af 25 familier (20 procent). Forfatterne påpeger, at DNA fra formalinfikseret og paraffinindstøbt materiale er upålideligt [10].

Konsensusdokumentet anbefaler genetisk analyse af den afdøde (molekylær obduktion), rettet mod ionkanalgener, når pludselig død forbliver uforklaret efter obduktion og toksikologi, og panelet kan ved død før 50-årsalderen udvides med kardiomyopatigener. Metoden er især nyttig, når slægtsvarianten er ukendt, og ingen andre ramte slægtninge lever [2]. Udbyttet varierer med panel og klassifikationskriterier:

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "description": "Andel obduktionsnegative pludselige dødsfald med genetisk forklaring i fire studier.",
  "width": "container",
  "height": 200,
  "config": {"view": {"stroke": null}},
  "data": {
    "values": [
      {"studie": "Stattin 2016, Sverige (6 gener)", "procent": 40, "etikett": "6 af 15 (40 %)"},
      {"studie": "Bagnall 2016, Australien/New Zealand (mindst 59 gener)", "procent": 27, "etikett": "31 af 113 (27 %)"},
      {"studie": "Tester 2012, USA (LQTS-gener og RYR2)", "procent": 26, "etikett": "45 af 173 (26 %)"},
      {"studie": "Lahrouchi 2017, Storbritannien et al. (77 gener)", "procent": 13, "etikett": "40 af 302 (13 %)"}
    ]
  },
  "encoding": {
    "y": {"field": "studie", "type": "nominal", "sort": null, "title": null, "axis": {"labelFontSize": 12, "labelLimit": 300}},
    "x": {"field": "procent", "type": "quantitative", "scale": {"domain": [0, 60]}, "title": "Andel med genetisk forklaring (%)", "axis": {"labelFontSize": 12, "titleFontSize": 13, "tickCount": 6, "grid": false}}
  },
  "layer": [
    {
      "mark": {"type": "bar", "cornerRadiusEnd": 3, "color": "#149e61"},
      "encoding": {
        "tooltip": [
          {"field": "studie", "type": "nominal", "title": "Studie"},
          {"field": "etikett", "type": "nominal", "title": "Udbytte"}
        ]
      }
    },
    {
      "mark": {"type": "text", "align": "left", "baseline": "middle", "dx": 5, "fontSize": 12},
      "encoding": {"text": {"field": "etikett"}}
    }
  ]
}

Figur 3. Genetisk udbytte ved molekylær obduktion af obduktionsnegative pludselige dødsfald hos unge. Forskellene afspejler blandt andet genpanelets størrelse, udvælgelsen af tilfælde og klassifikationskriterier. Den laveste værdi angiver patogene eller sandsynligt patogene varianter ifølge ACMG [5,7,8,9].

I den svenske serie fra Umeå havde seks af 15 tilfælde en patogen variant (fire LQTS, to CPVT), og ti førstegradsslægtninge viste sig at være bærere og kunne tilbydes forebyggende foranstaltninger [9]. I det britiske materiale var CPVT (17 af 302, 6 procent) og LQTS (11, 4 procent) de dominerende diagnoser; RYR2 var anriget i tilfældegruppen sammenlignet med kontroller. Ved at kombinere molekylær obduktion med klinisk undersøgelse af efterladte slægtninge steg udbyttet fra 26 til 39 procent blandt de 82 familier, der kunne evalueres [8].

Familiescreening og kaskadescreening

Undersøgelse af slægtninge er ofte den mest håndgribelige gevinst ved udredningen. I en britisk serie om 57 familier med SADS gennemgik 70 procent af førstegradsslægtningene (184 af 262) EKG, arbejds-EKG, ekkokardiografi og i udvalg desuden ajmalinprøve, CMR og mutationsanalyse. I alt 30 familier (53 procent) fik en diagnose på arvelig hjertesygdom: 13 sikre LQTS, tre mulige eller sandsynlige LQTS, fem Brugada, fem arytmogen højre ventrikulær kardiomyopati og fire andre kardiomyopatier. I 17 familier (30 procent) fandtes tidligere uforklaret pludselig død [11]. I det australske materiale fik 13 procent af familierne efter opfølgning en klinisk diagnose på arvelig kardiovaskulær sygdom [5].

flowchart TD
A["Pludselig uforklaret død<br>hos ung person"] --> B["Obduktion efter hjerteprotokol,<br>histologi, toksikologi"]
B --> C["Blod eller væv<br>gemt til DNA"]
C --> D["Førstegradsslægtninge:<br>EKG, ekkokardiografi, arbejds-EKG,<br>om nødvendigt CMR og natriumkanalblokkere"]
C --> E["Genetisk vejledning og<br>molekylær obduktion med<br>valideret genpanel"]
D --> F["Diagnose hos slægtning?"]
E --> G["Patogen variant<br>hos den afdøde?"]
F -->|Ja| H["Behandling og<br>opfølgning"]
G -->|Ja| I["Kaskadetest af slægtninge<br>på den specifikke variant"]
G -->|Nej| J["Klinisk opfølgning af slægtninge<br>efter fund, fornyet vurdering<br>ved nye symptomer"]
F -->|Nej| J
I --> H

Figur 4. Familiescreening efter pludselig uforklaret hjertedød hos ung person. Skematisk, sammenstillet ud fra [2,6,8,11].

Principper for kaskadescreening

• Genetisk vejledning før test. Konsensusdokumentet kræver det ved genetisk testning af arvelige hjertesygdomme. Familien skal have at vide, at arvegangen oftest er autosomalt dominant med 50 procents risiko for at videregive varianten, og at en variant ikke betyder, at sygdom udvikles (varierende penetrans) [2].
• Variantspecifik testning af slægtninge, når en sygdomsfremkaldende variant er fundet. Prædiktiv test af slægtninge, der er børn, anbefales i alle aldre. Slægtninge uden varianten kan ved de fleste tilstande frikendes fra yderligere overvågning [2].
• Klinisk undersøgelse af førstegradsslægtninge også uden variant, da kun en del af tilfældene har et genetisk fund (13 til 27 procent) [5,8].
• Kun gener med stærk evidens skal ligge til grund for beslutninger. Af 21 gener, der er rapporteret for Brugada, blev ét klassificeret som definitivt [23], og blandt 17 gener for LQTS var tre (KCNQ1, KCNH2, SCN5A) definitive, mens ni havde begrænset eller omstridt evidens [33]. Brede paneler giver mange varianter af usikker betydning (55 procent hos patienter uden fænotype i CASPER), som ikke skal ligge til grund for kliniske beslutninger [17,33].
• Kardiomyopatier kræver samme arbejdsmåde, se kardiomyopatier: klassifikation, udredning og familiescreening og ESC's retningslinje [12].

Behandling og råd i hverdagen

Behandlingen er syndromspecifik (se de respektive afsnit). Fælles principper:

• Lægemidler: Brugada- og LQTS-patienter får en personlig liste over lægemidler, der skal undgås. Natriumkanalblokkere som flecainid hører til de lægemidler, der skal undgås ved Brugadas syndrom [24]. Ved LQTS undgås QT-forlængende lægemidler, se LQTS og antiarytmika.
• Feber og elektrolytter: feber kan fremkalde Brugada-mønster [20] og behandles aktivt [1]. Dehydrering og elektrolytforstyrrelser undgås ved CPVT [26], og elektrolytter holdes normale ved LQTS.
• Idræt: individuel vurdering på specialistklinik. CPVT indebærer restriktion fra konkurrenceidræt og intensiv anstrengelse [26]. For øvrige syndromer, se idrætskardiologi.
• ICD: når der er indikation, se ICD-artiklen. Hos CPVT-patienter kan stød udløse gentagne arytmier [30].

Psykosocial støtte

En pludselig død hos en ung person er en dyb krise for forældre og søskende. I en australsk behovsundersøgelse af 38 forældre, der havde mistet et barn (45 år eller yngre), var psykosociale behov det mest uopfyldte område (54 procent af forældrene). De mest efterspurgte behov var at kunne vælge, om genetisk testning skal udføres, og at forstå, hvad der var sket [36]. Oversigten af Grubic og medarbejdere konstaterer, at evidensen er begrænset, og at kliniske retningslinjer mangler, men at tværfaglig støtte, der kombinerer kardiologisk og psykologisk kompetence, er nødvendig, både for efterladte og for personer, der selv er syge [35]. Det taler for, at indkaldelsen til familiescreening bør forklare formålet, at resultater gives af personale, der kan håndtere sorg og bekymring, og at kontakten med sundhedspersonalet ikke afsluttes, når udredningen er færdig.

Hvornår henvises

• Alle, der har overlevet hjertestop uden forklaring, til center med arytmi- og genetikkompetence.
• Førstegradsslægtninge til alle med pludselig uventet død i ung alder og til patienter med påvist arytmisyndrom.
• Unge med anstrengelsesudløst eller uforklaret synkope, især med pludselig død i slægten.
• Patienter med type 1-mønster i V1 og V2, forlænget eller forkortet QTc eller uforklarede ventrikulære arytmier ved arbejds-EKG.
• Alle, der har brug for genetisk vejledning før eller efter genetisk test.

Ofte stillede spørgsmål

Hvilke slægtninge skal undersøges efter pludselig hjertedød hos en ung person?

Førstegradsslægtninge (forældre, søskende og børn). Undersøgelsen omfatter slægtsanamnese, EKG, ekkokardiografi og arbejds-EKG og om nødvendigt CMR, natriumkanalblokkere og genetik. Hvis den afdødes genetik analyseres, og en variant findes, foretages variantspecifik testning af slægtningene [2,11].

Er et normalt hvile-EKG betryggende?

Nej. Ved CPVT er hvile-EKG normalt, og arbejds-EKG er afgørende [26]. Brugada-mønstret er ofte ikke spontant (19,5 procent havde spontant type 1-mønster i en belgisk kohorte på 400 patienter), og diagnosen stilles undertiden først efter provokation med natriumkanalblokkere [22].

Skal børn testes genetisk?

Konsensusdokumentet anbefaler prædiktiv genetisk testning af slægtninge, der er børn, i alle aldre, når en sygdomsfremkaldende variant er kendt i familien, og kræver, at testningen sker med genetisk vejledning [2].

Hvor ofte finder man et gen ved uforklaret hjertestop eller pludselig død?

Hos overlevere af hjertestop var udbyttet af patogen variant 17 procent i CASPER (blandt 174 testede) [17]. Efter obduktionsnegativ pludselig død var udbyttet ved molekylær obduktion 13 til 27 procent i de større studier (6 af 15 i en lille svensk serie) og højere, hvis undersøgelse af slægtninge lægges til [5,7,8,9].

Behøver en asymptomatisk person med Brugada-mønster ICD?

Ikke som regel. Årsrisikoen hos asymptomatiske var 0,5 procent i FINGER. I den belgiske model øgede spontant type 1-mønster, tidlig pludselig død i slægten, inducerbarhed og sinusknudedysfunktion risikoen, men studierne er ikke enige om, hvilke faktorer der vejer tungest [21,22]. Beslutningen træffes individuelt på specialistcenter.

Hvordan stilles diagnosen idiopatisk ventrikelflimmer?

Først efter systematisk udredning med CMR, arbejds-EKG, natriumkanalblokkere, genetik og undersøgelse af slægtninge. Da får 43 procent (samlet analyse) til 56 procent (CASPER) en diagnose, og i det hollandske register fik yderligere 9 procent en anden diagnose under opfølgningen [13,14,15].

Kilder

1. Zeppenfeld K et al. 2022 ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death. Eur Heart J 2022. PMID: 36017572
2. Wilde AAM et al. European Heart Rhythm Association (EHRA)/Heart Rhythm Society (HRS)/Asia Pacific Heart Rhythm Society (APHRS)/Latin American Heart Rhythm Society (LAHRS) Expert Consensus Statement on the state of genetic testing for cardiac diseases. Europace 2022. PMID: 35373836
3. Winkel BG et al. Nationwide study of sudden cardiac death in persons aged 1-35 years. Eur Heart J 2011. PMID: 21131293
4. Risgaard B et al. Burden of sudden cardiac death in persons aged 1 to 49 years: nationwide study in Denmark. Circ Arrhythm Electrophysiol 2014. PMID: 24604905
5. Bagnall RD et al. A prospective study of sudden cardiac death among children and young adults. N Engl J Med 2016. PMID: 27332903
6. Basso C et al. Guidelines for autopsy investigation of sudden cardiac death: 2017 update from the Association for European Cardiovascular Pathology. Virchows Arch 2017. PMID: 28889247
7. Tester DJ et al. Cardiac channel molecular autopsy: insights from 173 consecutive cases of autopsy-negative sudden unexplained death referred for postmortem genetic testing. Mayo Clin Proc 2012. PMID: 22677073
8. Lahrouchi N et al. Utility of post-mortem genetic testing in cases of sudden arrhythmic death syndrome. J Am Coll Cardiol 2017. PMID: 28449774
9. Stattin EL et al. Genetic screening in sudden cardiac death in the young can save future lives. Int J Legal Med 2016. PMID: 26228265
10. Wisten A et al. Mutation analysis of cases of sudden unexplained death, 15 years after death: prompt genetic evaluation after resuscitation can save future lives. Resuscitation 2012. PMID: 22659597
11. Behr ER et al. Sudden arrhythmic death syndrome: familial evaluation identifies inheritable heart disease in the majority of families. Eur Heart J 2008. PMID: 18508782
12. Arbelo E et al. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiomyopathies. Eur Heart J 2023. PMID: 37622657
13. Krahn AD et al. Systematic assessment of patients with unexplained cardiac arrest: Cardiac Arrest Survivors With Preserved Ejection Fraction Registry (CASPER). Circulation 2009. PMID: 19597050
14. Alqarawi W et al. Defining idiopathic ventricular fibrillation: a systematic review of diagnostic testing yield in apparently unexplained cardiac arrest. Heart Rhythm 2021. PMID: 33781978
15. Groeneveld SA et al. Importance of systematic diagnostic testing in idiopathic ventricular fibrillation: results from the Dutch iVF Registry. JACC Clin Electrophysiol 2023. PMID: 36752476
16. Krahn AD et al. Epinephrine infusion in the evaluation of unexplained cardiac arrest and familial sudden death: from the Cardiac Arrest Survivors With Preserved Ejection Fraction Registry. Circ Arrhythm Electrophysiol 2012. PMID: 22944906
17. Mellor G et al. Genetic testing in the evaluation of unexplained cardiac arrest: from the CASPER (Cardiac Arrest Survivors With Preserved Ejection Fraction Registry). Circ Cardiovasc Genet 2017. PMID: 28600387
18. Haïssaguerre M et al. Sudden cardiac arrest associated with early repolarization. N Engl J Med 2008. PMID: 18463377
19. Macfarlane PW et al. The early repolarization pattern: a consensus paper. J Am Coll Cardiol 2015. PMID: 26205599
20. Antzelevitch C et al. J-wave syndromes expert consensus conference report: emerging concepts and gaps in knowledge. Heart Rhythm 2016. PMID: 27423412
21. Probst V et al. Long-term prognosis of patients diagnosed with Brugada syndrome: results from the FINGER Brugada Syndrome Registry. Circulation 2010. PMID: 20100972
22. Sieira J et al. A score model to predict risk of events in patients with Brugada syndrome. Eur Heart J 2017. PMID: 28379344
23. Hosseini SM et al. Reappraisal of reported genes for sudden arrhythmic death: evidence-based evaluation of gene validity for Brugada syndrome. Circulation 2018. PMID: 29959160
24. Postema PG et al. Drugs and Brugada syndrome patients: review of the literature, recommendations, and an up-to-date website. Heart Rhythm 2009. PMID: 19716089
25. Andorin A et al. The QUIDAM study: hydroquinidine therapy for the management of Brugada syndrome patients at high arrhythmic risk. Heart Rhythm 2017. PMID: 28411139
26. Abbas M, Miles C, Behr E. Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Arrhythm Electrophysiol Rev 2022. PMID: 36644199
27. Hayashi M et al. Incidence and risk factors of arrhythmic events in catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Circulation 2009. PMID: 19398665
28. Kannankeril PJ et al. Efficacy of flecainide in the treatment of catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia: a randomized clinical trial. JAMA Cardiol 2017. PMID: 28492868
29. Bergeman AT et al. Flecainide is associated with a lower incidence of arrhythmic events in a large cohort of patients with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Circulation 2023. PMID: 37886885
30. De Ferrari GM et al. Clinical management of catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia: the role of left cardiac sympathetic denervation. Circulation 2015. PMID: 26019152
31. Mazzanti A et al. Novel insight into the natural history of short QT syndrome. J Am Coll Cardiol 2014. PMID: 24291113
32. Gollob MH, Redpath CJ, Roberts JD. The short QT syndrome: proposed diagnostic criteria. J Am Coll Cardiol 2011. PMID: 21310316
33. Adler A et al. An international, multicentered, evidence-based reappraisal of genes reported to cause congenital long QT syndrome. Circulation 2020. PMID: 31983240
34. Ni M et al. A clinical diagnostic test for calcium release deficiency syndrome. JAMA 2024. PMID: 38900490
35. Grubic N et al. Shock to the heart: psychosocial implications and applications of sudden cardiac death in the young. Curr Cardiol Rep 2020. PMID: 33040200
36. McDonald K et al. Needs analysis of parents following sudden cardiac death in the young. Open Heart 2020. PMID: 32709698