VKA før elektive indgreb og ved lav INR: pause og bridging

Sammenfatning

Perioperativ håndtering af vitamin K-antagonister, VKA, bygger på tre spørgsmål: Kan indgrebet udføres under fortsat VKA-behandling? Hvis VKA skal seponeres, hvor høj er patientens tromboemboliske risiko? Findes der situationer, hvor gevinsten ved heparin-bridging sandsynligvis overstiger blødningsrisikoen? Ved mindre tandindgreb, begrænset hudkirurgi, kataraktkirurgi, diagnostisk endoskopi med eller uden simpel biopsi samt implantation af pacemaker eller implanterbar defibrillator, ICD, kan VKA som regel fortsættes, forudsat at INR ligger inden for målområdet, og at lokal hæmostase er mulig [1-5].

Når indgrebet kræver normaliseret koagulation, seponeres warfarin som regel 5 dage før indgrebet. INR kontrolleres før indgrebet, når sikker hæmostase er vigtig, med et sædvanligt mål under 1,5. Warfarin genoptages som regel om aftenen efter indgrebet eller inden for 24 timer, når den kirurgiske hæmostase er sikker [1,6]. Bridging med lavmolekylært heparin, LMH, bør ikke anvendes rutinemæssigt. Ved atrieflimren medfører bridging mere blødning uden påvist reduktion af arteriel tromboembolisme og anbefales derfor ikke [1,7]. De fleste patienter med tidligere venøs tromboembolisme, VTE, har heller ikke behov for bridging [8-10].

Bridging kan overvejes individuelt ved meget høj tromboembolisk risiko, først og fremmest nylig venøs tromboembolisme, mekanisk mitralklap eller ældre mekanisk klaptype med yderligere risikofaktorer, nylig apopleksi eller systemisk emboli, antifosfolipidsyndrom med tidligere trombose eller dokumenteret trombose under en tidligere VKA-pause. Evidensen er svag også i disse grupper, og planlagt kirurgi bør så vidt muligt udsættes, indtil den mest risikofyldte periode er overstået [11-13].

En enkeltstående lav INR hos en tidligere stabil patient er ikke i sig selv indikation for LMH. Årsagen skal identificeres, warfarindosis korrigeres efter behov, og INR følges tættere. Observationelle data viser lav absolut tromboembolisk risiko efter en isoleret subterapeutisk værdi, mens bridging øger omkostningerne og kan øge blødningen [14-16].

Baggrund

Afgrænsning

Artiklen omhandler patienter i VKA-behandling, i svensk praksis hovedsageligt warfarin, forud for elektive kirurgiske, endoskopiske og andre invasive indgreb. Den behandler også håndtering af lav INR under igangværende VKA-behandling.

Direkte virkende orale antikoagulantia er ikke omfattet. Akut kirurgi, igangværende alvorlig blødning og fuldstændig akut reversering af VKA behandles kun overordnet. Perioperativ håndtering af trombocythæmmere skal vurderes separat, da samtidig behandling med eksempelvis acetylsalicylsyre eller P2Y12-hæmmere påvirker blødningsrisikoen væsentligt.

Hvorfor håndteringen er vanskelig

Warfarin har lang og varierende virkningsvarighed. Efter seponering tager det flere dage, før vitamin K-afhængige koagulationsfaktorer er nydannet, og INR falder. Efter genoptagelse går der som regel yderligere flere dage, før terapeutisk effekt er genetableret. Dette skaber en periode med lav eller ingen VKA-effekt.

Bridging indebærer, at denne periode delvist dækkes med et korttidsvirkende parenteralt antikoagulans, som regel LMH. Den teoretiske fordel er kortere tid uden effektiv antikoagulation. Ulempen er, at terapeutisk heparinbehandling gives tæt på et indgreb og dermed øger risikoen for sårblødning, reoperation, hæmatom og forsinket genoptagelse af den vanlige antikoagulation.

Cirka 15 procent af patienter i langvarig antikoagulationsbehandling skal hvert år holde en midlertidig behandlingspause. Alligevel er evidensen for flere højrisikogrupper begrænset, og håndteringen varierer mellem afdelinger og specialer [17]. En sikker plan kræver derfor koordinering mellem operatør, anæstesiolog, den antikoagulationsansvarlige og patienten.

Farmakologiske principper

Warfarin hæmmer regenereringen af reduceret vitamin K og nedsætter dermed syntesen af funktionelle faktorer II, VII, IX og X samt protein C og S. Warfarins halveringstid er cirka 35–45 timer, men forløbet af INR påvirkes også af udgangsværdien, leverfunktion, ernæring, lægemiddelinteraktioner og omsætningen af de enkelte koagulationsfaktorer [6].

INR afspejler primært aktiviteten i den vitamin K-afhængige koagulation og anvendes til at styre VKA, ikke heparin. En normaliseret INR udelukker ikke resterende LMH-effekt. Hvis terapeutisk LMH er givet for tæt på indgrebet, kan der være klinisk relevant anti-FXa-aktivitet trods acceptabel INR.

Klinisk risikovurdering

Trin 1: Fastlæg indikationen og målområdet

Følgende skal dokumenteres:

• indikation for VKA
• ordineret målområde for INR
• seneste INR og stabiliteten i de foregående måneder
• tidligere trombose eller emboli, især under behandlingspauser
• type og position af mekanisk klap
• dato for seneste venøse tromboembolisme, apopleksi eller systemiske emboli
• nyre- og leverfunktion
• trombocyttal og hæmoglobin ved relevant blødningsrisiko
• samtidig behandling med trombocythæmmere, NSAID eller andre lægemidler, der påvirker hæmostasen
• planlagt anæstesiform, især neuraksial anæstesi
• indgrebets blødningsrisiko og konsekvensen af en blødning.

Trin 2: Vurder indgrebets blødningsrisiko

Klassifikationen skal omfatte både sandsynligheden for blødning og konsekvensen, hvis blødning opstår. Et lille hæmatom efter hudkirurgi kan som regel komprimeres, mens en lille blødning i spinalkanalen eller intrakranielt kan give varigt funktionstab.

Ved endoskopi betragtes diagnostisk endoskopi og simpel slimhindebiopsi som lavrisikoindgreb. Polypektomi, endoskopisk mukosaresektion, endoskopisk submukosal dissektion, sfinkterotomi og flere andre terapeutiske indgreb har højere blødningsrisiko. Ved højrisikoendoskopi anbefales som regel 5 dages warfarinpause og INR under 1,5 [2].

Trin 3: Vurder den tromboemboliske risiko under pausen

Risikoen under en kort pause er ikke det samme som patientens årlige risiko uden antikoagulation. Den perioperative absolutte risiko er betydeligt lavere, fordi eksponeringstiden er kort. I en prospektiv kohorte med 1 293 warfarinpauser forekom tromboembolisme inden for 30 dage i 0,7 procent. Mere end 80 procent af pauserne varede højst 5 dage [16].

Grænserne er vejledende og følger i hovedsagen den risikoinddeling, der anvendes i internationale retningslinjer og oversigter [1,18]. Indgrebets trombogene potentiale, immobilisering, aktiv malignitet, tidligere komplikationer og samtidige risikofaktorer skal indgå i vurderingen.

Håndteringsalgoritme

flowchart TD
A["Elektivt indgreb hos patient<br>i warfarinbehandling"] --> B["Fastlæg indgrebets<br>blødningsrisiko og krav<br>til INR"]
B --> C["Kan indgrebet udføres<br>under fortsat VKA?"]
C -->|Ja| D["Kontrollér at INR<br>ligger i målområdet"]
D --> E["Fortsæt warfarin og<br>planlæg lokal hæmostase"]
C -->|Nej| F["Sidste warfarindosis dag -6,<br>pause dag -5 til dag -1"]
F --> G["Høj eller meget høj<br>tromboembolisk risiko?"]
G -->|Nej| H["Ingen bridging"]
G -->|Ja| I["Udsæt indgrebet eller<br>planlæg bridging med<br>specialistvurdering"]
H --> J["Kontrollér INR dag -1<br>eller dag 0, når sikker<br>normalisering kræves"]
I --> J
J --> K["Gennemfør indgrebet, når<br>kravet til hæmostase er opfyldt"]
K --> L["Genoptag warfarin aftenen<br>dag 0 eller dag +1, når<br>hæmostasen er sikker"]
L --> M["Ved bridging: genstart af<br>LMH efter blødningsrisikoen"]
M --> N["Følg INR, indtil<br>målområdet igen er nået"]

Håndteringsrækkefølge før et elektivt indgreb hos en patient i warfarinbehandling. De fleste indgreb med minimal eller lav blødningsrisiko gennemføres under fortsat VKA, mens en pause normalt omfatter dag -5 til dag -1, og bridging forbeholdes de mest risikoudsatte patienter efter specialistvurdering [1,2].

VKA før elektive indgreb

Indgreb, hvor warfarin som regel kan fortsættes

Warfarin bør ikke seponeres rutinemæssigt. Fortsat behandling er ofte sikrere, når blødning kan opdages og kontrolleres lokalt.

Tandbehandling

Simpel tandekstraktion og mindre oral kirurgi kan som regel udføres under fortsat VKA, hvis INR ligger inden for det ordinerede målområde. Lokal kompression, sutur, gelatine- eller kollagensvamp og efter behov lokal tranexamsyre kan anvendes. En Cochrane-oversigt fandt, at lokal tranexamsyre reducerede blødning sammenlignet med placebo hos VKA-behandlede patienter, men datagrundlaget var lille og viste ikke sikker overlegenhed sammenlignet med anden aktiv lokal hæmostase [4].

Kontrollér en aktuel INR, især ved ustabil behandling, samtidig antibiotikabehandling, nytilkommen sygdom eller tidligere høje værdier. Ved omfattende kæbekirurgi eller indgreb, hvor lokal hæmostase er vanskelig, skal planen lægges sammen med kæbekirurg og den antikoagulationsansvarlige.

Kataraktkirurgi

Warfarin kan som regel fortsættes ved ukompliceret kataraktkirurgi. En metaanalyse viste flere mindre blødninger ved fortsat warfarin, men næsten alle var selvbegrænsende, eksempelvis subkonjunktival blødning eller lille hyphæma, uden påvirkning af synet [3]. Retrobulbær blokade og andre teknikker med vanskeligt komprimerbart blødningssted kræver særlig anæstesiologisk og oftalmologisk vurdering.

Hudkirurgi

Mindre excisioner og overfladisk dermatologisk kirurgi kan som regel udføres under fortsat VKA. Omhyggelig diatermi, kompression, suturering og skriftlige råd om postoperativ blødning er vigtigere end en rutinemæssig behandlingspause.

Endoskopi

Ved diagnostisk gastrointestinal endoskopi, også med begrænset slimhindebiopsi, kan warfarin som regel fortsættes. INR må ikke overstige patientens terapeutiske område i ugen før undersøgelsen. Ligger værdien over området, men under 5, reduceres døgndosis, indtil INR igen er terapeutisk; ved INR over 5 udsættes undersøgelsen, og den antikoagulationsansvarlige kontaktes [2].

Hvis der er rimelig sandsynlighed for polypektomi eller anden højrisikointervention, bør endoskopør og henvisende læge på forhånd beslutte, om undersøgelsen skal være rent diagnostisk eller gennemføres efter VKA-pause.

Pacemaker og ICD

Ved implantation eller generatorskift af pacemaker eller ICD anbefales fortsat warfarin frem for seponering med heparin-bridging. I BRUISE CONTROL forekom klinisk betydende lommehæmatom hos 3,5 procent ved fortsat warfarin og hos 16,0 procent ved heparin-bridging [5]. CHEST-retningslinjen fra 2022 giver en stærk anbefaling af fortsat VKA ved disse indgreb [1].

En senere Cochrane-oversigt vurderede den samlede evidens for afbrudt sammenlignet med fortsat antikoagulation som lav eller meget lav for flere udfald, men den ændrer ikke den klinisk vigtige konklusion, at heparin-bridging ikke bør være standard ved pacemaker- og ICD-kirurgi [19].

Kateterablation af atrieflimren

Kateterablation er et særtilfælde og skal følge den elektrofysiologiske protokol. I COMPARE-studiet gav fortsat terapeutisk warfarin betydeligt færre perioperative tilfælde af apopleksi og transitorisk cerebral iskæmi, TCI, end seponering med LMH-bridging, 0,25 procent sammenlignet med i alt 4,9 procent [20]. VKA skal derfor ikke seponeres uden udtrykkelig instruks fra det ablaterende center.

Indgreb, der kræver VKA-pause

Ved indgreb, hvor normal eller næsten normal koagulation er påkrævet, anvendes som regel følgende skema:

• dag 0 er indgrebsdagen
• sidste vanlige warfarindosis tages normalt om aftenen dag -6
• warfarin udelades fra dag -5 til og med dag -1
• INR kontrolleres dag -1 eller dag 0, hvis indgrebet kræver sikker normalisering
• sædvanligt mål er INR under 1,5, men operatørens og anæstesiologens specifikke krav gælder
• warfarin genoptages som regel om aftenen dag 0 eller dag +1, når hæmostasen er sikker.

Pauser kortere end 3 dage er forbundet med større risiko for vedvarende antikoagulation og blødning [21]. Trods 5 dages pause havde cirka 7 procent af patienterne i en kohorte INR på mindst 1,6 eller behov for vitamin K dagen før indgrebet. En højere udgangsværdi var den tydeligste prædiktor, men kunne ikke pålideligt identificere alle patienter med langsom normalisering [6].

Hvis INR fortsat er for høj

Ved INR over indgrebets grænse dagen før operationen:

1. Kontrollér, at warfarin faktisk er udeladt.
2. Vurder, om indgrebet kan udsættes.
3. Drøft med den antikoagulationsansvarlige, operatøren og anæstesiologen.
4. En lav peroral dosis vitamin K, ofte 1–2 mg, kan overvejes, hvis indgrebet skal gennemføres, og INR ikke forventes at nå at falde spontant.
5. Kontrollér ny INR før indgrebet.

Højere doser vitamin K kan give flere dages warfarinresistens og bør ikke gives rutinemæssigt før elektiv kirurgi. Protrombinkomplekskoncentrat er ikke indiceret til almindelig elektiv normalisering, men er beregnet til akut reversering ved alvorlig blødning eller hasteindgreb.

Tabellen opsummerer tiltagene, når INR ligger over indgrebets grænse dagen før et elektivt indgreb.

Bridging med heparin

Hvad bridging indebærer

Bridging er terapeutisk antikoagulation med LMH eller intravenøst ufraktioneret heparin, UFH, i dele af warfarinpausen. Postoperativ farmakologisk tromboseprofylakse i standarddosis efter eksempelvis større ortopædkirurgi eller abdominalkirurgi er ikke det samme som bridging og kan være indiceret uafhængigt af patientens langvarige VKA-behandling.

Hvornår bridging ikke bør anvendes

Atrieflimren

Ved atrieflimren uden mekanisk klap anbefales ingen rutinemæssig bridging. I BRIDGE blev 1 884 patienter randomiseret til dalteparin 100 IE/kg to gange dagligt eller placebo. Arteriel tromboembolisme forekom hos henholdsvis 0,3 og 0,4 procent, mens større blødning forekom hos henholdsvis 3,2 og 1,3 procent [7]. Patienter med mekanisk klap, apopleksi eller systemisk emboli inden for 12 uger samt flere typer højrisikokirurgi var ekskluderet.

CHA2DS2-VASc skal anvendes til langsigtet vurdering af apopleksirisiko, men en høj score er ikke alene tilstrækkelig grund til bridging. Patienter med meget nylig apopleksi eller systemisk emboli er derimod ikke tilstrækkeligt undersøgt og kræver individuel specialistvurdering.

Tidligere venøs tromboembolisme

De fleste patienter med VTE mere end 3 måneder tidligere har ikke behov for bridging. I en kohorte med 1 812 warfarinpauser hos patienter med VTE var klinisk relevant blødning 2,7 procent med bridging og 0,2 procent uden bridging, uden signifikant forskel i recidiverende VTE [8].

Et senere registerstudie viste, at bridging fortsat blev anvendt hos næsten halvdelen af patienterne, ofte trods lav recidivrisiko. Kliniske hændelser var sjældne, og studiet kunne ikke påvise nogen sikker gevinst ved bridging [9]. Praktisk vejledning anbefaler derfor, at terapeutisk INR genetableres uden bridging hos hovedparten af patienter med VTE [10].

Almindelig arvelig trombofili

Heterozygot faktor V Leiden eller protrombinmutationen G20210A uden nylig eller recidiverende trombose er normalt ikke indikation for bridging. Risikoen afgøres i højere grad af aktuel eller tidligere trombose, tid siden hændelsen og komorbiditet end af laboratoriefundet alene [2,17]. Mangel på antitrombin, protein C eller protein S indebærer en højere tromboserisiko, men også disse patienter har i de fleste tilfælde ikke behov for bridging. Trombofilisyndromer skal vurderes sammen med en koagulationsspecialist [2].

Hvornår bridging kan overvejes

Bridging kan være rimelig efter multidisciplinær vurdering ved:

• VTE inden for de seneste 3 måneder, især inden for den seneste måned
• mekanisk mitralklap med yderligere embolirisiko
• ældre mekanisk klaptype, eksempelvis kugleventil eller klap med enkelt vippeskive (tilting disc)
• mekanisk klap og nylig apopleksi, TCI, systemisk emboli eller klaptrombose
• flere mekaniske klapper
• dokumenteret trombose under en tidligere VKA-pause
• antifosfolipidsyndrom med tidligere arteriel eller recidiverende venøs trombose
• anden meget udtalt trombofili efter hæmatologisk vurdering.

Ved planlagt kirurgi inden for 3 måneder efter akut VTE er udsættelse som regel bedre end at forsøge at kompensere for risikoen med bridging [2]. Antifosfolipidsyndrom er en særlig højrisikosituation, men de tilgængelige studier er små og understøtter ikke en ensartet protokol for alle patienter [13].

Mekaniske klapper og modstridende anbefalinger

Evidensen er særligt usikker ved mekaniske klapper. Europæiske retningslinjer for hjerteklapsygdom har traditionelt anbefalet bridging, når VKA skal seponeres før større kirurgi, mens nordamerikanske retningslinjer accepterer pause uden bridging hos visse patienter med moderne mekanisk tofløjet aortaklap uden yderligere risikofaktorer [11].

PERIOP2 inkluderede 305 patienter med mekanisk klap, men ekskluderede blandt andet flere mekaniske klapper, ældre Starr-Edwards-klap og mekanisk klap med tidligere apopleksi eller TCI. Alle fik præoperativ dalteparin og blev kun randomiseret med hensyn til postoperativ bridging. Postoperativ dalteparin reducerede ikke større tromboembolisme, men antallet af klappatienter og hændelser var lille [12]. Resultaterne taler imod rutinemæssig postoperativ bridging, men kan ikke uden videre overføres til de allermest risikoudsatte klappatienter.

I svensk praksis bør beslutninger vedrørende mekaniske klapper forankres hos den ansvarlige kardiolog eller koagulationsspecialist. Klaptype, klapposition, venstre ventrikels funktion, atrieflimren og tidligere emboli skal fremgå af planen.

Praktisk bridgingskema

Hvis der er besluttet bridging:

• warfarin seponeres 5 dage før indgrebet
• terapeutisk LMH startes, når INR er faldet under terapeutisk område, ofte cirka dag -3
• sidste terapeutiske LMH-dosis gives mindst 24 timer før indgrebet
• intravenøs UFH afsluttes som regel 4–6 timer før indgrebet, og aktiveret partiel tromboplastintid, APTT, skal være normaliseret
• warfarin genoptages, når den kirurgiske hæmostase er sikker
• terapeutisk LMH genstartes tidligst efter 24 timer ved lav blødningsrisiko og som regel efter 48–72 timer ved høj blødningsrisiko
• LMH fortsættes, indtil INR igen er terapeutisk i henhold til den individuelle plan; ved mekanisk klapprotese afsluttes den parenterale behandling som regel først, når INR overstiger 2,0 i aortaposition og 2,5 i mitralposition [11].

Bridging skal ikke genstartes på et fast tidspunkt, men efter en aktiv vurdering af sår, dræn, hæmoglobin, reoperationsrisiko og planlagte nye interventioner. I BRIDGE forekom større blødninger efter en median på 7 dage. Bridging, nyresygdom, højrisikoindgreb, samtidig acetylsalicylsyre og postoperativ INR over 3 var uafhængige risikofaktorer [22].

Doser ved bridging

Doserne nedenfor er terapeutiske bridgingdoser og må ikke forveksles med postoperativ tromboseprofylakse. Lokal lægemiddelinformation og regional instruks skal følges. Dosisreduktion eller skift til UFH kan være nødvendigt ved nedsat nyrefunktion, høj alder, lav kropsvægt eller stor blødningsrisiko.

Terapeutisk LMH to gange dagligt giver en mere jævn antikoagulation, men indebærer også betydelig perioperativ blødningsrisiko. Måling af anti-FXa er ikke nødvendig rutinemæssigt, men kan blive relevant ved svært nyresvigt, ekstrem kropsvægt eller mistænkt akkumulation.

Neuraksial anæstesi og dybe blokader

Neuraksial blødning er sjælden, men kan forårsage permanent neurologisk skade. Warfarin skal være seponeret og INR normaliseret i henhold til anæstesiologisk instruks. Et almindeligt krav er INR under 1,5 både ved neuraksial punktur og ved fjernelse af epiduralkateter [23,24].

Ved terapeutisk LMH skal der være gået mindst 24 timer før neuraksial punktur eller kateterhåndtering. Terapeutisk LMH må ikke gives med epiduralkateter in situ. Efter fjernelse af kateteret skal genstarten tilpasses både tidspunktet for kateterfjernelsen og det kirurgiske indgrebs blødningsrisiko [24].

Intravenøs UFH afsluttes som regel 4–6 timer før neuraksial punktur, og APTT skal være normal. Håndteringen skal altid bekræftes af den ansvarlige anæstesiolog, da lokale retningslinjer kan være mere restriktive.

Nytilkomne rygsmerter, motorisk eller sensorisk svækkelse, urinretention eller tilbagevenden af neurologisk udfald efter neuraksial anæstesi skal give mistanke om spinalt hæmatom og føre til øjeblikkelig MR-scanning samt kontakt til neurokirurg [23].

Genoptagelse efter indgrebet

Warfarin

Warfarin genoptages som regel med vanlig vedligeholdelsesdosis om aftenen efter indgrebet eller den følgende dag, forudsat at hæmostasen er sikker. Fuld effekt opnås ikke umiddelbart.

Et lille randomiseret studie viste, at dobbelt vanlig døgndosis de første to dage gav INR på mindst 2,0 på dag 5 hos 50 procent, sammenlignet med 13 procent efter genstart med vedligeholdelsesdosis alene [25]. Datagrundlaget er for lille til at anbefale rutinemæssig mætningsdosis, især efter større kirurgi eller hos patienter med høj blødningsrisiko. Standard er derfor vanlig vedligeholdelsesdosis, medmindre den antikoagulationsansvarlige ordinerer andet.

Kontrol af INR

Tidspunktet for kontrol individualiseres. Efter ukompliceret genstart kan kontrol ofte foretages inden for cirka en uge. Tidligere kontrol er nødvendig ved:

• ændret warfarindosis
• mætningsdosis
• antibiotika eller anden ny interagerende behandling
• forværring af lever- eller nyrefunktion
• nedsat fødeindtag
• diarré eller opkastning
• blødning
• mekanisk klap eller anden høj tromboembolisk risiko
• fortsat LMH, da bridging først skal afsluttes i henhold til den fastlagte INR-grænse.

Forsinket blødning

Blødningsrisikoen ophører ikke, når patienten forlader operationsafsnittet. Efter endoskopisk behandling kan blødning optræde op til 1–2 uger senere, ofte efter at antikoagulationen er genoptaget [2]. Patienten skal have skriftlig information om, hvor vedkommende skal henvende sig ved tiltagende hæmatom, langvarig sårblødning, melæna, hæmatokesi, hæmaturi, svær hovedpine, neurologiske symptomer eller besvimelse.

Lav INR under igangværende VKA-behandling

Bekræft, at værdien faktisk er subterapeutisk

Tag udgangspunkt i patientens individuelle målområde. En INR på 2,2 er terapeutisk ved mål 2,0–3,0, men lav ved et højere klapspecifikt mål. Ved mekanisk klap ligger målværdien som regel mellem 2,5 og 4,0 og fastsættes ud fra protesens trombogenicitet sammen med patientrelaterede risikofaktorer som tidligere tromboembolisme, atrieflimren, samtidig mitralstenose og venstre ventrikels uddrivningsfraktion under 35 procent [11].

Kontrollér også:

• prøvetagningsfejl eller afvigende patientnært apparat
• glemte eller forkert indtagne warfarindoser
• nylig ændret ugedosis
• øget indtag af vitamin K-rig kost eller kosttilskud
• alkoholvaner
• opkastning, diarré eller ændret ernæring
• nye lægemidler eller seponerede interagerende lægemidler
• sondeernæring
• nyligt givet vitamin K
• forbedret leverfunktion eller nedsat sygdomsaktivitet
• om den lave værdi indgår i en længere tendens.

Isoleret let nedsat INR

Hos en tidligere stabil patient med en enkeltstående værdi højst 0,3 INR-enheder under målområdet kan uændret ugedosis og ny kontrol inden for 7–14 dage være rimeligt. Gentagne midlertidige ekstradoser kan føre til overkorrektion og ustabil behandling [10].

Eksempel: Ved mål 2,0–3,0 og en isoleret INR på 1,8–1,9 hos en stabil patient uden ny tromboserisiko er der normalt hverken behov for LMH eller en aggressiv justering af warfarin.

Mere udtalt eller vedvarende subterapeutisk INR

Ved mere udtalt afvigelse:

1. Afklar årsagen.
2. Korrigér misforståelse eller interaktion.
3. Justér den samlede ugedosis efter en etableret doseringsalgoritme.
4. Planlæg tidligere ny kontrol, tilpasset afvigelsens grad og patientens risiko.
5. Vurder, om patienten for nylig har haft trombose eller befinder sig i en initial behandlingsfase.

Ved vedvarende afvigelse justeres ugedosis ofte procentvis frem for ved gentagne store engangsdoser. En praktisk vejledning angiver som regel ændringer på cirka 5–20 procent afhængigt af afvigelsens størrelse, men doseringen skal følge den lokale VKA-instruks og patientens tidligere dosisrespons [10].

Skal lav INR behandles med bridging?

Som regel ikke. I Low INR Study blev 1 080 tidligere stabile patienter fulgt, hvis INR var faldet mindst 0,5 enheder under målområdet. Tromboembolisme inden for 90 dage forekom hos 0,4 procent, sammenlignet med 0,1 procent hos matchede patienter med fortsat terapeutisk værdi. Forskellen var ikke statistisk signifikant [14].

I et andet klinikstudie var komplikationer sjældne uanset strategi. Bridging gav hurtigere tilbagevenden til terapeutisk INR, men var forbundet med flere blå mærker og betydeligt højere omkostninger. Studiet kunne ikke påvise, at bridging reducerede trombose [15].

Bridging kan drøftes, hvis den lave værdi indebærer en forlænget periode uden effektiv antikoagulation hos en patient med meget høj risiko, eksempelvis:

• mekanisk mitralklap med yderligere risikofaktorer
• nylig klaptrombose eller systemisk emboli
• VTE i den første behandlingsmåned
• antifosfolipidsyndrom med recidiverende trombose
• flere glemte doser og forventet flere dage, før INR er terapeutisk.

Det er da ikke den enkelte laboratorieværdi, der begrunder bridging, men kombinationen af meget høj grundrisiko og forventet varighed af perioden med utilstrækkelig antikoagulation.

Lav INR tidligt efter akut VTE

Under den initiale behandling af akut VTE gælder andre principper end ved en isoleret lav værdi under stabil langtidsbehandling. Hvis warfarin anvendes initialt, skal det overlappe med terapeutisk heparin eller fondaparinux i mindst den etablerede initiale behandlingsperiode, og indtil terapeutisk INR er opnået i henhold til lokal instruks. En lav INR i denne fase kan derfor kræve fortsat eller genoptaget parenteral behandling.

Mistanke om ny trombose

Symptomer på apopleksi, TCI, perifer emboli, lungeemboli, dyb venetrombose eller klapdysfunktion skal udredes akut. En lav INR må ikke håndteres alene ved dosisøgning, hvis patienten samtidig har kliniske tegn på trombose.

Dokumentation og ansvar

Patienten skal have en skriftlig plan, der angiver:

• sidste warfarindosis
• dage uden warfarin
• dato og tidspunkt for INR-prøve
• hvilken INR der kræves til indgrebet
• om LMH skal gives, nøjagtig dosis og klokkeslæt
• sidste LMH-dosis før indgrebet
• hvem der træffer beslutning om postoperativ genstart
• første warfarindosis efter indgrebet
• eventuel LMH-dosis efter indgrebet
• dato for næste INR
• kontaktvej ved blødning eller trombosesymptomer.

Modstridende instrukser fra forskellige behandlere er en hyppig sikkerhedsrisiko. En udpeget afdeling eller læge skal eje den endelige antikoagulationsplan. Standardiserede protokoller og antikoagulationsklinikker forbedrer efterlevelsen af retningslinjer og reducerer unødvendig bridging [17].

Opfølgning og prognose

Efter en kort, korrekt planlagt VKA-pause er den absolutte tromboemboliske risiko lav for de fleste patienter. Risikoen øges ved nylig trombose, højrisikoklap, tidligere emboli og langvarig pause. Bridging reducerer ikke med sikkerhed denne risiko i almindelige patientgrupper, men øger konsekvent den perioperative blødning [7,8,21].

Systematisk opfølgning bør omfatte:

• postoperativ blødning, hæmatom og behov for reintervention
• trombosesymptomer i mindst de første 30 dage
• tid til genetableret terapeutisk INR
• årsager til forsinket genoptagelse
• lægemiddelændringer og ernæringsproblemer
• erfaringer til brug ved fremtidige indgreb.

En metaanalyse, der lå til grund for CHEST-retningslinjen, fandt ingen evidens af høj kvalitet, der understøtter heparin-bridging ved elektive indgreb. Bridging var derimod forbundet med øget risiko for større blødning [21]. Det vigtigste prognostiske tiltag er derfor sjældent at tilføje heparin, men at undgå unødvendige VKA-pauser, holde afbrydelsen så kort som muligt og genoptage behandlingen kontrolleret, når hæmostasen tillader det.

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "width": "container",
  "height": 250,
  "data": {"values": [
    {"utfall":"Arteriel tromboembolisme ved atrieflimren","strategi":"Bridging","ordning":1,"andel":0.3},
    {"utfall":"Arteriel tromboembolisme ved atrieflimren","strategi":"Uden bridging","ordning":2,"andel":0.4},
    {"utfall":"Større blødning ved atrieflimren","strategi":"Bridging","ordning":1,"andel":3.2},
    {"utfall":"Større blødning ved atrieflimren","strategi":"Uden bridging","ordning":2,"andel":1.3},
    {"utfall":"Lommehæmatom ved pacemaker eller ICD","strategi":"Bridging","ordning":1,"andel":16.0},
    {"utfall":"Lommehæmatom ved pacemaker eller ICD","strategi":"Uden bridging","ordning":2,"andel":3.5},
    {"utfall":"Klinisk relevant blødning ved tidligere VTE","strategi":"Bridging","ordning":1,"andel":2.7},
    {"utfall":"Klinisk relevant blødning ved tidligere VTE","strategi":"Uden bridging","ordning":2,"andel":0.2}
  ]},
  "transform": [{"calculate":"replace(format(datum.andel, '.1f'), '.', ',') + ' %'","as":"etikett"}],
  "encoding": {
    "y": {"field":"utfall","type":"nominal","title":null,"sort":["Arteriel tromboembolisme ved atrieflimren","Større blødning ved atrieflimren","Lommehæmatom ved pacemaker eller ICD","Klinisk relevant blødning ved tidligere VTE"],"axis":{"labelFontSize":12,"labelLimit":260,"labelPadding":8,"ticks":false,"domain":false},"scale":{"paddingInner":0.35,"paddingOuter":0.2}},
    "yOffset": {"field":"strategi","sort":{"field":"ordning"},"scale":{"paddingInner":0.2}},
    "x": {"field":"andel","type":"quantitative","title":"Andel patienter (%)","scale":{"domain":[0,19]},"axis":{"values":[0,5,10,15],"titleFontSize":12,"labelFontSize":12,"grid":true,"gridOpacity":0.4}}
  },
  "layer": [
    {"mark":{"type":"bar","cornerRadiusEnd":3},"encoding":{"color":{"field":"strategi","type":"nominal","sort":{"field":"ordning"},"scale":{"domain":["Bridging","Uden bridging"],"range":["#b0442c","#0e7490"]},"legend":{"title":null,"orient":"top","direction":"horizontal","labelFontSize":12,"symbolType":"square"}}}},
    {"mark":{"type":"text","align":"left","dx":5,"fontSize":12,"fontWeight":600,"baseline":"middle"},"encoding":{"text":{"field":"etikett"}}}
  ],
  "config": {"view":{"stroke":null}}
}

Andelen patienter med tromboembolisme henholdsvis blødning med og uden heparin-bridging. I BRIDGE blev warfarinbehandlede patienter med atrieflimren randomiseret til dalteparin eller placebo under pausen: arteriel tromboembolisme var lige sjælden i begge grupper, mens større blødning var mere end dobbelt så hyppig med bridging [7]. I BRUISE CONTROL blev fortsat warfarin sammenlignet med heparin-bridging ved pacemaker- eller ICD-kirurgi med klinisk betydende lommehæmatom som udfald [5]. Den nederste række vedrører en kohorte med tidligere VTE, hvor bridging gav mere klinisk relevant blødning uden forskel i recidiverende VTE [8].

Kilder

1. Douketis JD et al. Perioperative Management of Antithrombotic Therapy: An American College of Chest Physicians Clinical Practice Guideline. Chest 2022. PMID: 35964704
2. Veitch AM et al. Endoscopy in patients on antiplatelet or anticoagulant therapy: British Society of Gastroenterology and European Society of Gastrointestinal Endoscopy guideline update. Gut 2021. PMID: 34362780
3. Jamula E et al. Safety of continuing warfarin therapy during cataract surgery: a systematic review and meta-analysis. Thrombosis Research 2009. PMID: 19233450
4. Engelen ET et al. Antifibrinolytic therapy for preventing oral bleeding in people on anticoagulants undergoing minor oral surgery or dental extractions. Cochrane Database of Systematic Reviews 2018. PMID: 29963686
5. Birnie DH et al. Pacemaker or defibrillator surgery without interruption of anticoagulation. New England Journal of Medicine 2013. PMID: 23659733
6. Schulman S et al. Clinical factors influencing normalization of prothrombin time after stopping warfarin: a retrospective cohort study. Thrombosis Journal 2008. PMID: 18925967
7. Douketis JD et al. Perioperative Bridging Anticoagulation in Patients with Atrial Fibrillation. New England Journal of Medicine 2015. PMID: 26095867
8. Clark NP et al. Bleeding, Recurrent Venous Thromboembolism, and Mortality Risks During Warfarin Interruption for Invasive Procedures. JAMA Internal Medicine 2015. PMID: 26010033
9. Barnes GD et al. Periprocedural Bridging Anticoagulation in Patients with Venous Thromboembolism: A Registry-based Cohort Study. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2020. PMID: 32428998
10. Witt DM et al. Guidance for the practical management of warfarin therapy in the treatment of venous thromboembolism. Journal of Thrombosis and Thrombolysis 2016. PMID: 26780746
11. Jalali Y et al. Perioperative Management of Valvular Heart Disease in Patients Undergoing Non-Cardiac Surgery. Journal of Clinical Medicine 2024. PMID: 38892948
12. Kovacs MJ et al. Postoperative low molecular weight heparin bridging treatment for patients at high risk of arterial thromboembolism: PERIOP2. BMJ 2021. PMID: 34108229
13. Raso S et al. Bridging therapy in antiphospholipid syndrome and antiphospholipid antibodies carriers: case series and review of the literature. Autoimmunity Reviews 2015. PMID: 25242343
14. Clark NP et al. Thromboembolic consequences of subtherapeutic anticoagulation in patients stabilized on warfarin therapy: the low INR study. Pharmacotherapy 2008. PMID: 18657012
15. Hwang JM et al. Bridging for an isolated subtherapeutic INR: an evaluation of clinical practice patterns, outcomes, and costs from an anticoagulation clinic. Journal of Thrombosis and Thrombolysis 2012. PMID: 21960323
16. Garcia DA et al. Risk of thromboembolism with short-term interruption of warfarin therapy. Archives of Internal Medicine 2008. PMID: 18195197
17. Tafur AJ et al. Anticoagulation Stewardship to Bridge the Implementation Gap in Perioperative Anticoagulation Management. TH Open 2024. PMID: 38476982
18. Spyropoulos AC et al. Periprocedural management of patients receiving a vitamin K antagonist or a direct oral anticoagulant requiring an elective procedure or surgery. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2016. PMID: 26988871
19. Chen B et al. Interrupted versus uninterrupted anticoagulation for cardiac rhythm management device insertion. Cochrane Database of Systematic Reviews 2025. PMID: 39873294
20. Di Biase L et al. Periprocedural stroke and bleeding complications in patients undergoing catheter ablation of atrial fibrillation with different anticoagulation management: results from the COMPARE randomized trial. Circulation 2014. PMID: 24744272
21. Shah S et al. Perioperative Management of Vitamin K Antagonists and Direct Oral Anticoagulants: A Systematic Review and Meta-analysis. Chest 2023. PMID: 36462533
22. Clark NP et al. Predictors of perioperative major bleeding in patients who interrupt warfarin for an elective surgery or procedure: Analysis of the BRIDGE trial. American Heart Journal 2018. PMID: 29224638
23. Fonseca NM et al. SBA 2020: Regional anesthesia guideline for using anticoagulants update. Brazilian Journal of Anesthesiology 2020. PMID: 32660771
24. Laäs DJ et al. Perioperative antithrombotic medication: An approach for the primary care clinician. African Journal of Primary Health Care and Family Medicine 2024. PMID: 39221731
25. Schulman S et al. Loading dose vs. maintenance dose of warfarin for reinitiation after invasive procedures: a randomized trial. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2014. PMID: 24837794