DAPT-score (Dual Antiplatelet Therapy)

Klinisk baggrund

Beslutningen om at forlænge dobbelt trombocythæmmende behandling (DAPT) ud over 12 måneder efter PCI med stent er en afvejning mellem to risici, som delvis drives af de samme patientfaktorer. Længere behandling reducerer stenttrombose og myokardieinfarkt, men øger blødningsrisikoen, og patienter med høj iskæmisk risiko har ofte også høj blødningsrisiko. DAPT-scoren blev netop udviklet for at løse dette: at identificere de patienter, hvor den iskæmiske gevinst ved at fortsætte thienopyridin overstiger den blødningsrelaterede skade, og omvendt.

Scoren er altså ikke en ren risikostratificering for iskæmi eller blødning hver for sig, men en integreret gevinst-skade-beregning. Den besvarer spørgsmålet: kan det for netop denne patient betale sig at fortsætte?

Beregning af DAPT-scoren

Scoren beregnes efter følgende formel:

$$\text{DAPT-score} = \text{alder}$${\text{point}} + \text{rygning} + \text{diabetes} + \text{MI}{\text{præsentation}} + \text{tidligere PCI/MI} + \text{stent}{<3\text{mm}} + \text{paclitaxelstent} + 2 \times (\text{hjertesvigt/EF}{<30%}) + 2 \times (\text{PCI i venegraft})

hvor alderspointene er:

$$\text{alder}_{\text{point}} = \begin{cases} -2 & \text{hvis alder} \geq 75 \ -1 & \text{hvis } 65 \leq \text{alder} < 75 \ 0 & \text{hvis alder} < 65 \end{cases}$$

De øvrige variable tildeles 1 point hver undtagen hjertesvigt/EF <30 % og PCI i venegraft, som giver 2 point hver. Intervallet er -2 til 10.

Udledningskohorten bestod af 11.648 randomiserede patienter fra DAPT-studiet, rekrutteret i 11 lande mellem august 2009 og maj 2014 [1]. Gennemsnitsalderen var 61,3 år, og 25,2 % var kvinder. Alle havde gennemgået PCI med lægemiddelafgivende stent (DES) eller bare metalstent (BMS) og var behandlet med åben thienopyridin plus acetylsalicylsyre i 12 måneder. Efter 12 måneder blev de, som var hændelsesfrie og adhærente, randomiseret til fortsat thienopyridin eller placebo i 18 måneder. De primære effektmål var stenttrombose eller myokardieinfarkt (iskæmi) samt moderat/svær blødning efter GUSTO, målt mellem måned 12 og 30.

Modellerne for henholdsvis iskæmi og blødning havde en c-statistik på 0,70 og 0,68 i udledningskohorten [1]. Scoren blev konstrueret ved for hver patient at beregne den forudsagte absolutte risikoreduktion for iskæmi og den forudsagte absolutte risikoøgning for blødning ved fortsat thienopyridin og derefter regressere forskellen mod de variable, som indgik i begge modeller. De variable, som forklarede mere end 1 % af variationen i denne gevinst-skade-forskel, blev bevaret i den forenklede score.

Fortolkning i praksis

Beregnerens tærskel er 2 point. I udledningskohorten blev patienterne inddelt i høj score (≥2) og lav score (<2), og behandlingseffekten af fortsat thienopyridin var forskellig i de to grupper (interaktion p < 0,001 for iskæmi, p = 0,02 for blødning) [1].

Mortaliteten adskilte sig ikke mellem grupperne ved høj score (2,1 % vs. 2,1 %), men ved lav score sås en numerisk højere dødelighed ved fortsat thienopyridin (1,7 % vs. 0,9 %, p = 0,02), dog uden signifikant interaktion (p = 0,14) [1].

Det er vigtigt at bemærke, at scoren kun er meningsfuld hos patienter, som allerede har tålt 12 måneders DAPT uden en iskæmisk eller blødningsmæssig hændelse. Den skal ikke anvendes på tidspunktet for PCI til at fastlægge den initiale behandlingslængde.

Validering og performance

Den eksterne validering skete i PROTECT-studiet (8.709 patienter, 36 lande) med en c-statistik på 0,64 for både iskæmi- og blødningsmodellen mod henholdsvis 0,70 og 0,68 i udledningskohorten [1]. I PROTECT-kohorten havde patienter med høj score ganske vist øget iskæmisk risiko, men blødningsrisikoen adskilte sig ikke mellem pointgrupperne, hvilket indikerer, at scorens evne til at adskille iskæmi- og blødningsrisiko er svagere uden for den oprindelige studiepopulation.

En svensk registerbaseret validering (Ueda m.fl., 41.101 patienter fra SWEDEHEART/SCAAR, 2006 til 2014) viste endnu dårligere diskrimination: en c-statistik på 0,58 for myokardieinfarkt eller stenttrombose og 0,49 for dødelig eller alvorlig blødning [2]. Blødningsfrekvensen i den svenske population var cirka halvdelen af den i DAPT-studiets placebogruppe, og sammenhængen mellem score og iskæmisk risiko fulgte ikke den foreslåede beslutningsregel. Forfatterne konkluderede, at scoren og dens tærskelværdi ikke kan generaliseres til en virkelig klinisk population.

En metaanalyse af syv eksterne valideringsstudier (77.274 patienter) fandt derimod, at en høj score (≥2) var forbundet med øget iskæmisk risiko (OR 1,54) og lavere blødningsrisiko (OR 0,84) [3]. Ved forlænget DAPT (12 til 24 måneder) faldt den iskæmiske risiko signifikant i højscoregruppen (OR 0,67) uden øget blødning, mens lavscoregruppen ikke havde nogen iskæmisk gevinst, men signifikant mere blødning (OR 1,58). Metaanalysen understøtter altså scorens anvendelighed som beslutningsværktøj, men bemærker, at diskriminationen er beskeden, og at resultaterne varierer mellem kohorter.

Begrænsninger

Flere forhold begrænser scorens anvendelighed:

Paclitaxelafgivende stents udgør en selvstændig variabel i scoren, men denne stenttype er stort set udgået af klinisk praksis. Variablen bliver dermed overflødig for patienter, der er stentet med moderne everolimus- eller zotarolimusafgivende stents, og scoren er ikke blevet rekalibreret for at håndtere dette.

Udledningspopulationen ekskluderede patienter med planlagte indgreb, som krævede mere end 14 dages behandlingspause, patienter med en forventet levetid under 3 år og patienter i langvarig antikoagulationsbehandling. Scoren gælder ikke for disse grupper.

Diskriminationen er beskeden allerede i udledningskohorten (c-statistik 0,70 for iskæmi, 0,68 for blødning) og falder i eksterne kohorter, særligt i de svenske registerdata [2]. Scoren indfanger ikke al variation i iskæmisk risiko og blødningsrisiko, og en klinisk vurdering af de individuelle forhold (for eksempel nedsat nyrefunktion, anæmi, tidligere blødningsanamnese) skal indgå ud over scoren.

Behandlingslandskabet har flyttet sig siden DAPT-studiet. Moderne P2Y12-hæmmere (ticagrelor, prasugrel) og de-eskaleringsstrategier efter akut koronart syndrom håndteres ikke af scoren, som blev udledt i en tid, hvor clopidogrel dominerede. ESC's retningslinjer fra 2017 og frem lægger vægt på en struktureret vurdering af iskæmisk risiko og blødningsrisiko (for eksempel med PRECISE-DAPT og ARC-HBR) frem for på en enkelt score [4].

Kalibrering af blødningsrisikoen: I den svenske validering var blødningsfrekvensen betydeligt lavere end i DAPT-studiet, hvilket betyder, at tærsklen på 2 point kan føre til, at DAPT afsluttes for tidligt i populationer med lav underliggende blødningsrisiko [2].

Ekstern validering i en national kohorte

Registerundersøgelsen af Ueda m.fl. er særligt relevant, fordi den byggede på SWEDEHEART-data og dermed på et komplet, uselekteret nationalt materiale fra rutinepraksis [2]. Resultaterne viste, at DAPT-scoren ikke diskriminerede tilstrækkeligt hverken for iskæmi eller blødning i en virkelig klinisk population, og at blødningsrisikoen var lavere end i det oprindelige DAPT-studie. Det betyder, at scorens tærskelværdi på 2 point, hvis den anvendes mekanisk, kan føre til forkerte beslutninger. ESC's nuværende retningslinjer anbefaler en individuel afvejning med separate vurderinger af blødningsrisiko og iskæmisk risiko frem for DAPT-scoren som eneste beslutningsstøtte [4].

Kilder

1. Yeh RW, Secemsky EA, Kereiakes DJ m.fl. Development and Validation of a Prediction Rule for Benefit and Harm of Dual Antiplatelet Therapy Beyond 1 Year After Percutaneous Coronary Intervention. JAMA 2016;315(16):1735-1749. PMID: 27022822
2. Ueda P, Jernberg T, James S m.fl. External Validation of the DAPT Score in a Nationwide Population. J Am Coll Cardiol 2018;72(10):1069-1078. PMID: 30158058
3. Witberg G, Zusman O, Yahav D m.fl. Meta-analysis of studies examining the external validity of the dual antiplatelet therapy score. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother 2020;6(5):285-291. PMID: 31794022
4. Hudzik B, Błachut A, Lesiak M m.fl. Summary of the European Society of Cardiology guidelines on dual antiplatelet therapy in patients after percutaneous coronary interventions. Kardiol Pol 2022;80(10):974-989. PMID: 36036339