Marfans syndrom og arvelige aortasygdomme: diagnostik, opfølgning og behandling

Sammendrag

Marfans syndrom er en autosomalt dominant bindevævssygdom forårsaget af patogene varianter i genet FBN1. Sygdommen rammer øjne, skelet samt hjerte og kar, og aortarod-dilatation med type A-dissektion er den førende årsag til sygelighed og død [1,4]. Diagnosen stilles med de reviderede Ghent-kriterier, hvor aortarod-dilatation og ektopia lentis (linseluksation) er de to kardinaltegn, og hvor en genetisk analyse og en scoring af systemiske træk supplerer billedet [3]. Et genpanel for arvelig torakal aortasygdom (HTAD, heritable thoracic aortic disease) er nødvendigt for at skelne Marfans syndrom fra Loeys-Dietz syndrom, vaskulært Ehlers-Danlos syndrom og ikke-syndromal familiær aortasygdom, da disse har forskellige risikoniveauer og forskellige grænser for indgreb [1,4].

Opfølgningen hviler på ekkokardiografi af aortaroden ved diagnosen, efter 6 måneder og derefter årligt ved stabile mål, suppleret med CT eller MR af hele den torakale aorta [1]. Lægemiddelbehandling med betablokkere eller angiotensinreceptorblokkere (ARB) i højeste tolererede dosis anbefales ved Marfans syndrom for at nedsætte væksten af aortaroden, og kombination er rimelig; ingen af klasserne har i randomiserede studier vist, at dissektion eller død nedsættes [1,10,12,15,16]. Profylaktisk udskiftning af aortaroden og aorta ascendens anbefales fra 5,0 cm og er rimelig fra 4,5 cm ved yderligere risikofaktorer, og operationen har lav risiko på et erfarent team [1,9].

Graviditet er mulig, men kræver planlægning før undfangelsen. Dissektionsrisikoen er lav ved en aortarod under 4,0 cm og betydeligt højere over 4,5 cm, og type B-dissektion kan opstå selv uden dilatation. Betablokkere fortsættes gennem graviditeten, mens ARB er kontraindiceret [1]. Cirka hver fjerde person med Marfans syndrom har en nyopstået variant og ingen familieanamnese, og mere end hver tiende får først diagnosen efter sin første aortahændelse [4,6].

I almen praksis gælder det først og fremmest at tænke på sygdommen ved lang, slank kropsbygning med ledhypermobilitet, tragtbryst eller kølbryst, skoliose, kraftig nærsynethed eller linseluksation, spontan pneumothorax eller pludselig død eller aortadissektion i familien, og at henvise til ekkokardiografi og genetisk vurdering. Hos en patient med kendt arvelig aortasygdom er pludselig kraftig smerte i bryst, ryg eller mave aortadissektion, indtil det modsatte er bevist (se aortadissektion: diagnostik og akut håndtering).

Baggrund og epidemiologi

Marfans syndrom forekommer hos cirka 1 af 5 000 ifølge ACC/AHA [1]. Registerbaserede skøn med ældre diagnosekriterier har ligget mellem 1,5 og 6,8 pr. 100 000, men de er usikre, fordi kriterierne har ændret sig over tid, og fordi genetisk bekræftelse manglede [4]. Cirka en ud af fire, der opfylder kriterierne, har ingen berørt forælder, og sygdomsbilledet er da ofte sværere end hos arvelige tilfælde [4]. Sygdommen findes i alle etniske grupper, men skelettrækkene er dårligere beskrevet hos ikke-europæere, hvilket øger risikoen for overset diagnose [4].

Overlevelsen er forbedret markant. I et amerikansk studie var medianoverlevelsen 48 år i data fra 1972 og 72 år i data fra 1993, hvilket forfatterne satte i forbindelse med kirurgi, bedre diagnostik og behandling, men også med, at flere lette tilfælde opdages [8]. Også i nyere tid er mortaliteten forhøjet: i det danske register var dødsrisikoen 3,6 gange højere end hos matchede kontroller (hazard ratio, 95 % konfidensinterval 2,8 til 4,7), med aortasygdom som vigtigste årsag [7]. Godt en tredjedel (36 procent af 412 patienter) havde haft en aortahændelse, enten profylaktisk kirurgi eller dissektion, og 13 procent fik først deres diagnose efter den første aortahændelse, oftest en dissektion [6]. Mænd havde aortahændelser tidligere end kvinder [6].

Marfans syndrom er kun en af flere arvelige årsager til torakal aortasygdom. Cirka 20 procent af alle torakale aortaaneurismer har en genetisk eller arvelig baggrund, og op til 20 procent af personer med aortaaneurisme eller dissektion har mindst en berørt førstegradsslægtning [1]. Hos 13 til 20 procent af patienter med torakal aortasygdom og uden træk af Marfans syndrom eller Loeys-Dietz syndrom findes berørte førstegradsslægtninge [1].

Marfans syndrom

Årsag

FBN1 koder for fibrillin-1, en komponent i de mikrofibriller, der fæstner glatte muskelceller til de elastiske lameller i aortavæggen. Varianterne er spredt over hele genet og oftest unikke for familien. Missensevarianter, der påvirker calciumbindende EGF-lignende domæner, er hyppigst, og haploinsufficiens (for lidt fibrillin-1) forårsager sygdommen hos en betydelig andel; skønnene varierer mellem 10 og 15 procent [4] og 30 og 40 procent [9]. Cirka 25 procent af varianterne er opstået nyt [4,9]. Hypotesen om, at overaktiv TGF-β-signalering alene driver aortasygdommen, er blevet draget i tvivl, bl.a. fordi tabsvarianter i flere gener i den kanoniske TGF-β-signalvej også giver aortasygdom; sammenhængen forklarer alligevel, hvorfor ARB er blevet afprøvet [4].

Klinisk billede

Aorta. Aortarod-dilatation i sinus Valsalva er kendetegnet og findes hos 85 til 90 procent [4]. Den er oftest symmetrisk, giver ingen symptomer og kan findes allerede ved den første ekkokardiografi i spæd alder [4]. Væksten af aortaroden hos voksne er i gennemsnit 0,3 til 0,7 mm pr. år, hurtigere hos mænd og ved større rod, sammenlignet med 0,1 mm pr. år hos raske [4]. I studier af betablokkere og ARB voksede roden 1 til 1,5 mm på 3 år og 4 til 5 mm på 5 år, hurtigere ved større aneurisme [1]. Dilatation af den tubulære aorta ascendens ses næsten altid sammen med roddilatation og indebærer højere risiko end roddilatation alene [4]. Type A-dissektion forårsager de fleste pludselige dødsfald, ofte via hjertetamponade [4]. Type B-dissektion er den første aortahændelse hos cirka 10 procent, kan opstå uden stor aortadiameter eller efter tidligere rodudskiftning, og risikofaktorer er tidligere rodkirurgi, nedadgående aorta over 27 mm og øget aortatortuositet [1,4]. Primære aneurismer i buen, i den nedadgående aorta og i maven er sjældnere [1].

Hjerte. Mitralprolaps findes hos 40 til 68 procent af voksne [4]. Marfan-patienter har højere risiko for mitralrelaterede hændelser (endokarditis, kirurgi, hjertesvigt) end personer med idiopatisk prolaps, og disjunktion af mitralannulus (MAD, mitral annular disjunction) er almindelig og markerer sværere sygdom, med aortahændelser i yngre alder og mitralklapsygdom, der kræver kirurgi [4]. Aortaregurgitation opstår, når roden udvides, og er en vigtig faktor, når tidspunktet for klapbevarende kirurgi overvejes [4]. Hjertesvigt er dødsårsag hos 5 til 30 procent, og livstruende ventrikelarytmier er rapporteret hos 7 til 9 procent, hvor NT-proBNP var den stærkeste prædiktor [4]. Se mitralprolaps for håndtering af klapdelen.

Øje. Nærsynethed udvikles ofte før ti-årsalderen. Cirka 60 procent får linseluksation i løbet af livet, almindeligvis diagnosticeret i teenageårene, og tidlig grå stær, glaukom og nethindeløsning kan give synsnedsættelse [4]. Børn med udtalt nærsynethed og marfanoide træk skal derfor henvises til øjenlæge.

Skelet og øvrige forhold. Overvækst af lange rørknogler giver høj legemshøjde med lange arme og ben, arachnodaktyli, tragtbryst eller kølbryst, ledhypermobilitet og skoliose; protrusio acetabuli og durektasi er hyppige fund [4]. Spontan pneumothorax indgår i pointsystemet. Søvnapnø, tidlig ledslid og psykosocial belastning er hyppige hos ældre [4].

Diagnose efter reviderede Ghent-kriterier

Den reviderede Ghent-nosologi fra 2010 lægger størst vægt på aortarod-dilatation og ektopia lentis, som sammen er tilstrækkelige til diagnosen, når familieanamnese mangler [3]. FBN1-analyse er ikke obligatorisk, men har større vægt end tidligere, og et nyt pointsystem for systemiske træk (maks. 20 point) afløser de ældre hoved- og bikriterier [3,5]. Z-scoren for aortaroden angiver antallet af standardafvigelser fra forventet diameter for alder, køn og kropsoverflade. Skelettrækkene kan være ufuldstændigt udviklede, indtil væksten er afsluttet, og i familiekriteriet (7) kræves Z-score på mindst 3 før 20-årsalderen [4,5].

Figur 1. Reviderede Ghent-kriterier (2010) for diagnose af Marfans syndrom. Kriterium 1, 3, 6 og 7 gælder, hvis særegne træk for Shprintzen-Goldbergs syndrom, Loeys-Dietz syndrom eller vaskulært Ehlers-Danlos syndrom mangler. Z-scoren er justeret for kropsoverflade [3,5].

Systemscoren fastsættes af lægen ud fra legemsundersøgelse og enkel billeddiagnostik. Pointsummen er højst 20, og 7 point eller mere regnes som betydende systempåvirkning [3,4].

Figur 2. Systemscore i reviderede Ghent-kriterier [3,5].

Andre tilstande, der delvis ligner Marfans syndrom i Ghent-sammenhæng, er ektopia lentis-syndrom (isoleret linseluksation, uden FBN1-variant eller med en variant, der ikke er knyttet til aortadilatation), MASS-fænotype (mitralprolaps, stabil let aortadilatation ved øvre normalgrænse, hudstriae og mindst et skelettræk, uden ektopia lentis) og marfanoid habitus (systemscore ≥7 uden andre træk) [5]. Disse personer behøver ikke opfylde kriterierne for Marfans syndrom, men bør vurderes af en specialist.

flowchart TD
A["Mistænkt arvelig aortasygdom:<br>aortarod-dilatation, ektopia lentis,<br>marfanoid habitus, dissektion eller<br>aneurisme hos yngre, familieanamnese"] --> B["Ekkokardiografi med Z-score for aortaroden,<br>øjenundersøgelse, systemscore,<br>stamtræ over mindst tre generationer"]
B --> C["Opfylder Ghent-kriterier<br>for Marfans syndrom?"]
C -->|Ja| D["Genpanel (FBN1 og øvrige HTAD-gener)<br>for at bekræfte og udelukke anden årsag"]
C -->|Nej eller uklart| E["Genpanel for arvelig<br>torakal aortasygdom"]
D --> F["Patogen eller sandsynligvis patogen variant?"]
E --> F
F -->|Ja| G["Diagnose efter gen: Marfan, Loeys-Dietz,<br>vaskulært Ehlers-Danlos eller ikke-syndromal HTAD.<br>Genetisk vejledning og kaskadetestning"]
F -->|Nej eller VUS| H["Billeddiagnostisk screening af<br>førstegradsslægtninge ud fra fænotype"]
G --> I["Baseline: TTE og CT eller MR af hele aorta<br>(hoved til bækken ved Loeys-Dietz og vEDS)"]
H --> I
I --> J["Lægemidler, aktivitetsråd,<br>opfølgning og kirurgi efter syndrom"]

Figur 3. Udredningsforløb ved mistænkt Marfans syndrom eller anden arvelig torakal aortasygdom. VUS: variant af uklar betydning. Skematisk, efter ACC/AHA 2022 og Milewicz et al. [1,4].

Andre arvelige aortasygdomme

Genpanelet ved arvelig torakal aortasygdom omfatter ifølge ACC/AHA elleve gener med højgradig risiko: FBN1, LOX, COL3A1, TGFBR1, TGFBR2, SMAD3, TGFB2, ACTA2, MYH11, MYLK og PRKG1 [1]. ClinGen har klassificeret ni gener som definitive og to som stærke, tilsammen de elleve "HTAAD-gener", som berettiger rutinemæssig aortaopfølgning og familiescreening [18]. Genpanel med samtlige gener er ifølge ACC/AHA den mest omkostningseffektive og klinisk anvendelige måde at teste på, og kun patogene eller sandsynligvis patogene varianter skal bruges til kaskadetestning; varianter af uklar betydning (VUS) skal ikke styre familiescreening eller behandling [1].

Figur 4. Oversigt over arvelige og syndromrelaterede årsager til torakal aortasygdom [1,4,17,19,21,22].

Loeys-Dietz syndrom

Loeys-Dietz syndrom er karakteriseret ved triaden arterietortuositet med aneurismer, hypertelorisme samt kløvet uvula eller ganespalte, og blev oprindeligt beskrevet som forårsaget af varianter i TGFBR1 og TGFBR2 [17]. Fem gener er nu kendt: TGFBR1, TGFBR2, SMAD3, TGFB2 og TGFB3 [1]. De fleste oplysninger findes for TGFBR1 og TGFBR2. Aortadissektion kan opstå ved mindre diameter end ved Marfans syndrom, og risikoen er højere hos kvinder med TGFBR2-variant og visse ekstraaortale træk [1]. Svær kraniofacial fænotype førte tidligere til anbefaling om kirurgi ved rod-diameter over 4,0 cm, og ACC/AHA 2010 angav 4,2 til 4,6 cm afhængigt af metode [1]. Af 90 patienter med TGFBR1/2 havde 78 procent aneurisme i aorta ascendens, 10 procent i buen, 10 procent i den nedadgående aorta, 17 procent i abdominalaorta og dens grene, og 10 procent i halskar [1]. SMAD3-relateret sygdom giver tidlig artrose og senere debut af aortasygdom. TGFB2 og TGFB3 ser ud til at give en mindre aggressiv aortafænotype, men grundlaget er begrænset [1]. Bikuspid aortaklap er hyppigere end i befolkningen [1].

Loeys-Dietz syndrom kan ligne både Marfans syndrom og vEDS: i originalstudiet fra 2006 havde 12 af 40 patienter med klinisk billede af vaskulært Ehlers-Danlos, men uden typiske kollagenafvigelser, varianter i TGFBR1 eller TGFBR2 [17]. Derfor anser ACC/AHA genetisk analyse for rimelig også hos den, der opfylder Ghent-kriterier uden ektopia lentis [1].

Vaskulært Ehlers-Danlos syndrom

Vaskulært Ehlers-Danlos syndrom (vEDS) skyldes varianter i COL3A1 og rammer 1 af 50 000 til 100 000 [1]. I en klassisk kohorte på 220 indekspatienter havde en fjerdedel en første komplikation før 20-årsalderen og over 80 procent mindst en komplikation før 40, og mediantiden til død var 48 år; de fleste døde af arteriel ruptur, mens tarmruptur (ofte sigmoideum) udgjorde cirka en fjerdedel af komplikationerne, men sjældent medførte død [21]. En senere serie med 1 231 personer viste medianoverlevelse på 51 år, lavere hos mænd og afhængig af variantens type [22]. Aorta og grenkar kan briste eller dissekere uden stor dilatation [1]. I den største sammenligning af arteriehændelser (Montalcino Aortic Consortium, 1 780 personer) forekom arteriehændelser uden for aorta hos 20,8 procent med COL3A1-variant mod 1,5 procent med FBN1-variant, og COL3A1-patienterne fik hændelserne tidligst [20].

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "description": "Andel med arteriehændelse uden for aorta efter gen (Calderon-Martinez 2025).",
  "width": "container",
  "height": 240,
  "config": {"view": {"stroke": null}},
  "data": {
    "values": [
      {"gen": "COL3A1", "n": 125, "procent": 20.8},
      {"gen": "TGFBR2", "n": 168, "procent": 7.7},
      {"gen": "TGFBR1", "n": 137, "procent": 7.3},
      {"gen": "TGFB2", "n": 126, "procent": 6.4},
      {"gen": "SMAD3", "n": 196, "procent": 5.6},
      {"gen": "FBN1", "n": 1028, "procent": 1.5}
    ]
  },
  "transform": [
    {"calculate": "format(datum.procent, '.1f') + ' % (n=' + datum.n + ')'", "as": "etikett"}
  ],
  "encoding": {
    "y": {"field": "gen", "type": "nominal", "sort": ["COL3A1", "TGFBR2", "TGFBR1", "TGFB2", "SMAD3", "FBN1"], "title": null, "axis": {"labelFontSize": 13}},
    "x": {"field": "procent", "type": "quantitative", "scale": {"domain": [0, 30]}, "title": "Arteriehændelse uden for aorta (%)", "axis": {"labelFontSize": 12, "titleFontSize": 13, "tickCount": 6, "grid": false}}
  },
  "layer": [
    {
      "mark": {"type": "bar", "cornerRadiusEnd": 3, "color": "#b0442c"},
      "encoding": {
        "tooltip": [
          {"field": "gen", "type": "nominal", "title": "Gen"},
          {"field": "n", "type": "quantitative", "title": "Antal"},
          {"field": "procent", "type": "quantitative", "title": "Andel (%)"}
        ]
      }
    },
    {
      "mark": {"type": "text", "align": "left", "baseline": "middle", "dx": 5, "fontSize": 12, "color": "#101114"},
      "encoding": {"text": {"field": "etikett"}}
    }
  ]
}

Figur 5. Andel med dissektion, ruptur eller aneurisme i arterie uden for aorta, som har krævet åbent eller endovaskulært indgreb, efter gen, i en retrospektiv kohorte på 1 780 personer med patogen variant. Kilde: Calderon-Martinez 2025 [20].

Behandling er i første række en opgave for specialistcentre. Celiprolol, en betablokker med β2-agonistisk virkning, blev afprøvet i det åbne randomiserede studie BBEST (Beta-Blockers in Ehlers-Danlos Syndrome Treatment) på 53 patienter, hvoraf 33 havde bekræftet COL3A1-variant; studiet blev afbrudt for tidligt. Arterielle hændelser (ruptur eller dissektion) indtraf hos 20 procent i celiprolol-gruppen og 50 procent i kontrolgruppen (hazard ratio 0,36; 95 % konfidensinterval 0,15 til 0,88) efter i gennemsnit 47 måneders opfølgning [23]. Dosis blev optrappet i trin på 100 mg hver sjette måned til højst 400 mg pr. dag [23]. I en svensk kohorte fra Uppsala, nationalt referencecenter, fik 40 patienter celiprolol; cirka to ud af tre nåede 400 mg pr. dag, og den årlige risiko for større karhændelse var 4,7 procent, sammenlignet med 5 procent henholdsvis 12 procent i behandlings- og kontrolarmen i BBEST [24]. Et randomiseret placebokontrolleret studie på 57 patienter i stabil celiprololbehandling viste, at tillæg af irbesartan (150 mg pr. dag, optrappet til 300 mg) nedsatte andelen med primær hændelse (arteriel hændelse eller ny eller forværret karskade ved CT-angiografi) fra 53,6 til 27,6 procent (hazard ratio 0,42; 95 % konfidensinterval 0,17 til 0,99), med hypotension som bivirkning [25]. Studierne er små, og ACC/AHA vurderede før irbesartan-studiet, at grundlaget for celiprolol var utilstrækkeligt til godkendelse i USA, og at andre betablokkere ofte anvendes [1].

Anbefalingen ved vEDS er at undgå invasive indgreb, når det er muligt, da karvæggen er skrøbelig [1]. Rutinen er baseline-MR eller -CT fra hoved til bækken, derefter årlig billeddiagnostik af dilaterede eller dissekerede segmenter og hvert andet år, hvis den første undersøgelse var normal, men intervallet er usikkert [1]. Der findes ingen diametergrænser for profylaktisk kirurgi; hurtig vækst eller dissektion er indikation, og beslutningen træffes i et multidisciplinært aortateam [1].

Ikke-syndromal familiær aortasygdom

Hos 13 til 20 procent af patienter med torakal aortasygdom uden Marfan- eller Loeys-Dietz-træk findes berørte førstegradsslægtninge, og sygdommen nedarves almindeligvis autosomalt dominant med nedsat penetrans, især hos kvinder [1]. Genet afgør mønstret: TGFBR2-varianter giver aneurisme og dissektion også i andre arterier og i hjernen, mens ACTA2-varianter giver aortasygdom sammen med okklusiv karsygdom, herunder slagtilfælde i ung alder og koronarsygdom [1,19]. Da syndromtræk mangler, kan det første tegn være en akut dissektion, og i en serie med ACTA2-varianter var 20 procent af dissektionerne graviditetsrelaterede [1]. Dissektion ved diameter under 5,0 cm forekommer i flere familier [1]. Hos en patient med aneurisme i aortaroden eller aorta ascendens uden identificeret variant styres tidspunktet for indgreb af aortadiameteren ved dissektion eller kirurgi hos berørte slægtninge; mangler sådanne oplysninger, gælder 5,0 cm, og kirurgi er rimelig fra 4,5 cm ved højrisikotræk eller samtidig hjertekirurgi [1].

Turners syndrom og bikuspid aortaklap

Turners syndrom (cirka 1 af 2 500 piger) har kardiovaskulære misdannelser hos cirka halvdelen, bl.a. bikuspid klap (15 til 30 procent), koarktation (7 til 18 procent) og ascendensdilatation (cirka 33 procent), og dissektion er knyttet til hypertension, bikuspid klap, koarktation og dilatation [1]. Da pigerne er små, anvendes aortastørrelsesindeks (ASI, aortadiameter i cm divideret med kropsoverflade i m²): ASI over 2,0 cm/m² er unormalt, og ASI fra 2,5 cm/m² giver klart øget dissektionsrisiko [1]. Billeddiagnostik med TTE og hjerte-MR skal udføres ved diagnosen, derefter hvert femte år hos børn og hvert tiende år hos voksne uden risikofaktorer, årligt ved ASI over 2,3 cm/m², og altid før planlagt graviditet [1]. Se Turners syndrom: diagnostik og behandling. Bikuspid aortaklap med aortopati håndteres efter egne retningslinjer; se bikuspid aortaklap og aortadilatation.

Genetisk testning og familiescreening

ACC/AHA anbefaler følgende, alle med klasse 1. Evidensniveauerne er angivet i tabellen: B-NR står for ikke-randomiserede studier, C-LD for begrænsede data og C-EO for ekspertmening [1].

Figur 6. Anbefalinger for genetisk testning og familiescreening ved arvelig torakal aortasygdom (ACC/AHA 2022) [1].

Nogle praktiske pointer: cirka hver fjerde person med Marfans syndrom har en nyopstået variant og ingen berørt forælder, men raske forældre kan have gonadal mosaicisme, og børn af en anlægsbærer har 50 procents risiko for at arve varianten [1,4,9]. Principperne for kaskadetestning svarer til dem ved arvelig kardiomyopati; se kardiomyopatier: klassifikation, udredning og familiescreening. Hvis den første screeningsundersøgelse er normal, kan ny billeddiagnostik overvejes efter fem år hos yngre og ti år hos ældre slægtninge [1]. Den specifikke variant styrer behandlingen, og VUS må ikke bruges til at identificere slægtninge i risikozonen [1]. Asymptomatiske børn, der identificeres ved kaskadetestning, tilbydes en samlet vurdering hvert eller hvert andet år [9].

Det europæiske referencenetværk VASCERN har en arbejdsgruppe for arvelig torakal aortasygdom (HTAD), som bl.a. har udarbejdet konsensus for børn med Marfans syndrom [9]. ESC offentliggjorde i 2024 en retningslinje for perifere arteriesygdomme og aortasygdomme, som også behandler genetiske aortasygdomme [2]; anbefalingsstyrkerne i denne artikel er hentet fra ACC/AHA 2022 [1].

Billeddiagnostik og opfølgning

Ekkokardiografi er første metode til aortaroden. Hos voksne måles aortaroden i sinus Valsalva vinkelret på aortas længdeakse i parasternal langaksevisning med "leading edge to leading edge" i slutdiastole; hos børn anvendes inderkant til inderkant i systole [4,9]. Resultatet angives som absolut diameter og som Z-score efter validerede nomogrammer (for eksempel Campens eller Devereux), hvor Z-score på 2 eller mere anses for unormal [4]. Z-scorer kan være misvisende ved fedme eller undervægt; aortarodskvoten (diameter i mm divideret med højde i cm, gange 100) kan da anvendes, hvor 18 eller mere tyder på dilatation, men kvoten er ikke valideret hos små børn [4]. Deformiteter af brystkassen vanskeliggør TTE, og CT eller MR er da nødvendig [1].

CT og MR. Ved diagnosen er supplerende CT eller MR af den torakale aorta rimelig for at verificere målene og vurdere de øvrige segmenter [1]. MR foretrækkes frem for CT ved gentagne undersøgelser for at undgå stråling, især hos børn [4,9]. Hos børn og unge kan det være berettiget med billeddiagnostik fra hals til bækken for at vurdere tortuositet [9].

Figur 7. Opfølgning af aorta ved arvelige aortasygdomme [1,4,9].

Akutte mave-, ryg- eller brystsmerter hos en patient med arvelig aortasygdom håndteres som mistænkt aortadissektion med akut CT-angiografi; se aortadissektion: diagnostik og akut håndtering og akutte aortasyndromer.

Behandling

Lægemidler ved Marfans syndrom

ACC/AHA anbefaler, at personer med Marfans syndrom behandles med enten betablokkere eller ARB i højeste tolererede dosis for at mindske væksthastigheden af aortaroden (klasse 1, evidensniveau A), og at kombination af begge er rimelig (klasse 2a, C-LD) [1]. Ved Loeys-Dietz syndrom er betablokkere, ARB eller begge rimelige (klasse 2a, C-EO), med tilføjelsen, at der ikke findes randomiserede studier [1]. Ved hypertension gælder de almindelige blodtryksmål for torakalt aortaaneurisme, hvor betablokkere er rimelige til at nå målet, og ARB kan lægges til; se torakalt aortaaneurisme.

Evidensen er sammenfattet i tabellen.

Figur 8. Randomiserede studier og metaanalyse af betablokkere og ARB ved Marfans syndrom [10,11,12,13,14,15].

Konklusionen er, at begge lægemiddelklasser bremser væksten af aortaroden med tilsvarende effekt. ARB-effekten var den samme uanset samtidig betablokade, og under antagelse af, at effekterne er additive, ville kombination give større reduktion end nogen klasse alene [15]. Intet randomiseret studie har vist, at dissektion, kirurgi eller død nedsættes, og en systematisk oversigt konstaterede, at begge klasser mangler meningsfulde resultater på kliniske aortamål [16]. Valget mellem klasserne afgøres derfor af tolerance, blodtryk, puls, graviditetsplaner og patientens præference.

Figur 9. Lægemidler i studier af arvelig aortasygdom. Doserne er dem, der blev anvendt i studierne.

Hvad man bør undgå. Calciumantagonister er i konsensus for børn blevet sat i forbindelse med flere akutte aortahændelser og bør ikke anvendes ved Marfans syndrom [9]; ACC/AHA angiver, at de om muligt undgås, ud fra begrænsede data og musemodeller [1]. Fluorquinoloner omtales i afsnittet nedenfor.

Børn. Konsensus fra VASCERN og AEPC foreslår, at behandling startes, når aortarodens Z-score er 2 eller højere (og kan overvejes allerede ved normal størrelse, hvis der er særligt aggressiv fænotype eller familiehistorie med tidlig dissektion) [9]. Kombination er almindelig ved moderat dilatation (rod ≥40 mm eller Z ≥5) eller hurtig vækst (over 5 mm pr. år med Z-score-stigning på 1 pr. år) [9]. Hos teenagepiger er ARB relativt kontraindiceret uden sikker prævention [9].

Fluorquinoloner

I et svensk registerstudie med 360 088 behandlingsepisoder med fluorquinolon (78 procent ciprofloxacin) og matchede episoder med amoxicillin var forekomsten af aortaaneurisme eller aortadissektion (hospitalsindlæggelse, akutbesøg eller død) inden for 60 dage 1,2 henholdsvis 0,7 pr. 1 000 personår (hazard ratio 1,66; 95 % konfidensinterval 1,12 til 2,46), svarende til 82 ekstra tilfælde pr. million behandlingsepisoder [26]. Sammenhængen blev drevet af aneurisme (hazard ratio 1,90) snarere end dissektion (0,93; ikke signifikant) [26]. En metaanalyse af syv observationsstudier gav odds ratio på 2,26 mod ingen behandling og 1,56 mod betalaktamantibiotika, men evidensens sikkerhed var meget lav [27]. Studierne vedrører befolkningen som helhed og redegør ikke for separate data for arvelig aortasygdom. Da disse patienter allerede har forhøjet baselinerisiko, er det en rimelig forsigtighedsforanstaltning at vælge et andet antibiotikum, når der findes alternativer.

Kirurgi

Profylaktisk udskiftning af aortaroden og aorta ascendens forebygger type A-dissektion og forbedrer overlevelsen ved Marfans syndrom [1]. Hele aorta ascendens udskiftes samtidig med roden, da dissektion i den distale ascendens kan opstå efter isoleret rodudskiftning [1]. Operationsrisikoen er lav ved elektiv kirurgi på erfarne centre, ifølge konsensus for børn lavere end 1 procent [9].

Figur 10. Grænser for indgreb på aorta ved arvelig torakal aortasygdom [1]. Højrisikotræk ved Loeys-Dietz syndrom (TGFBR1 og TGFBR2) er bl.a. visse varianter, TGFBR2 hos kvinder med lille kropsstørrelse, udtalte ekstraaortale træk, dissektion i familien og vækst over 0,3 cm pr. år. Grænserne gælder rod og aorta ascendens, medmindre andet er angivet, og for personer med afvigende højde kan diameteren indekseres. Ved Loeys-Dietz syndrom med TGFB2 og TGFB3 samt ved nsHTAD påvirkes grænsen også af familieanamnese, alder og væksthastighed.

Risikofaktorer, der berettiger tidligere operation ved Marfans syndrom, er hurtig vækst (0,3 cm eller mere pr. år), familieanamnese med dissektion, udtalt klapinsufficiens og ønske om graviditet [1]. Cirka 20 procent er opereret ved aortarod under 5,0 cm [1]. Hurtig vækst defineres ved arvelig aortasygdom og bikuspid klap som 0,3 cm eller mere på et år, mens 0,5 cm på et år eller 0,3 cm pr. år to år i træk gælder sporadiske aneurismer [1]. Hos personer, der er meget kortere eller højere end gennemsnittet, kan diameteren indekseres mod kropsoverflade eller højde [1].

Figur 11. Aortarodens diameter ved Marfans syndrom, graviditet og kirurgi. Skematisk sammenstilling af ACC/AHA 2022 [1].

To hovedteknikker anvendes. Ved klapbevarende rodudskiftning (David-operation, reimplantation af den egen aortaklap i en protese) kan patienten undgå livslang antikoagulation, og teknikken foretrækkes, hvis klappen kan bevares; ved Bentall-operation indsættes et kompositgraft med klapprotese, almindeligvis mekanisk [1,9]. Reimplantation foretrækkes frem for remodellering (Yacoub), fordi sidstnævnte giver flere reoperationer for aortainsufficiens [9]. Personaliseret ekstern rodstøtte (PEARS) har lav dødelighed hos voksne, men mangler langtidsdata hos børn [9]. Efter rodudskiftning består risikoen for pseudoaneurisme, graftinfektion, aneurisme i den distale aorta og dissektion distalt for graftet [1], hvilket begrunder den fortsatte billeddiagnostik ovenfor.

Graviditet

Graviditet er en risikofaktor for aortadissektion ved arvelig aortasygdom. Dissektion kan indtræffe under hele graviditeten og op til tolv uger efter fødslen, oftest i tredje trimester eller postpartum [1]. Type A-dissektion hænger sammen med aortadilatation, men type B kan opstå uden dilatation og udgør 20 til 40 procent af graviditetsrelaterede dissektioner ved Marfans syndrom, også efter tidligere rodudskiftning [1]. Ved Marfans syndrom er risikoen cirka 1 procent, hvis aortaroden er under 4,0 cm, og betydeligt højere over 4,5 cm; modificeret WHO-klasse er III ved 4,0 til 4,5 cm og IV over 4,5 cm [1].

Figur 12. Graviditet ved arvelig aortasygdom [1].

Labetalol foreslås som førstevalg blandt betablokkere ved hypertension i graviditet, og ACE-hæmmere og ARB er kontraindiceret på grund af teratogenicitet [1]. Calciumantagonister undgås, når det er muligt, ved Marfans syndrom [1]. Betablokkere kan påvirke fostrets vækst, men i registret ROPAC adskilte fødselsvægtene sig ikke signifikant mellem behandlede og ubehandlede [1]. Behandlingen fortsættes mindst nogle uger efter fødslen, da dissektion kan indtræffe postpartum [1]. Information om dissektionssymptomer bør gives til både patient og sundhedspersonale [1]. Se også hjertesygdom og graviditet.

Fysisk aktivitet og livsstil

ACC/AHA anbefaler, at patienter med betydelig aortasygdom får undervisning og vejledning om at undgå intensiv isometrisk træning (tunge løft eller aktiviteter med Valsalva), pludselig maksimal anstrengelse og kontaktsport (klasse 1, C-EO) [1]. Tunge løft med Valsalva kan give systolisk tryk over 300 mmHg [1]. Ved velkontrolleret blodtryk er det rimeligt at opmuntre til 30 til 60 minutters let til moderat intensiv aerob aktivitet mindst 3 til 4 dage om ugen (klasse 2a, C-LD) [1]. Desuden bør der spørges til angst, depression og posttraumatisk stress (klasse 2a, C-LD) [1]. Efter aortakirurgi anbefales hjerterehabilitering (klasse 1, C-EO) [1].

For børn med Marfans syndrom foreslår konsensus, at konkurrenceidræt ikke anbefales, bortset fra lavintensive færdighedssportsgrene som bowling, curling og golf; børn op til ti år kan deltage i al idræt på rekreativt niveau, mens børn over ti år bør afstå fra styrkesport; ved Z-score under 3 kan færdigheds-, blandede eller udholdenhedssportsgrene overvejes på rekreativt niveau, og ved Z-score på 3 eller mere eller diameter på 40 mm eller mere ved moderat intensitet (kunne føre en samtale under aktiviteten) [9]. Anbefalingerne bygger på ekspertkonsensus snarere end studier. Rygestop og blodtrykskontrol bør fremhæves, da forfatterne til den største sammenligning af arteriehændelser drager den konklusion [20].

Praktisk håndtering i almen praksis

Mistanke. Tænk på arvelig aortasygdom ved kombinationen lang kropsbygning med lange ekstremiteter, tragtbryst eller kølbryst, skoliose, fladfod, kraftig nærsynethed eller linseluksation, spontan pneumothorax og hjertemislyd. Spørg efter slægtninge med aneurisme eller dissektion, hjertekirurgi eller pludselig død i ung alder. Aortarod eller aorta ascendens over 4,0 cm hos en kvinde i fertil alder er usædvanligt og bør give anledning til udredning for genetisk aortopati [1]. Henvis til kardiolog og klinisk genetiker.

Ved kendt diagnose. Kontrollér blodtryk og puls, adhærens til betablokade og ARB, at årlig eller efter skema planlagt billeddiagnostik gennemføres, at kvinder i fertil alder har sikker prævention, hvis de får ARB, og at antibiotika vælges under hensyn til risikoen ved fluorquinoloner. Mind om at undgå tunge løft og kontaktsport. Øjenlægevurdering ved diagnosen er nødvendig for at kortlægge linsestatus og øjenkomplikationer [4].

Akut. Patienter med kendt arvelig aortasygdom og pludseligt indsættende kraftig smerte i bryst, ryg eller mave, neurologiske udfald eller synkope skal udredes straks med CT-angiografi. Det samme gælder gravide og kvinder inden for tolv uger efter fødsel [1].

Hvornår henvise

• Alle med mistænkt eller bekræftet Marfans syndrom, Loeys-Dietz syndrom, vEDS eller familiær torakal aortasygdom: kardiolog med aortaekspertise, klinisk genetik og om nødvendigt øjenlæge.
• Aortarod eller aorta ascendens større end forventet ved ekkokardiografi hos yngre person uden kendt årsag, især over 4,0 cm hos kvinde i fertil alder [1].
• Nærmer sig en diameter på 4,5 cm, hurtig vækst (0,3 cm eller mere på et år), betydelig aortaregurgitation eller ønske om graviditet: henvisning til multidisciplinært aortateam inden beslutning om kirurgi.
• Planlagt graviditet ved arvelig aortasygdom: præ-konceptionel vurdering med TTE, MR, genetisk vejledning og beslutning om kirurgi før graviditet.
• vEDS: specialistcenter til opfølgning, celiprololbehandling og rådgivning; undgå elektive invasive indgreb.

Ofte stillede spørgsmål

Hvordan stilles diagnosen Marfans syndrom?

Med reviderede Ghent-kriterier. Uden familieanamnese er aortarod-dilatation (Z ≥2) sammen med ektopia lentis, patogen FBN1-variant eller systemscore ≥7 tilstrækkelig, eller ektopia lentis sammen med en FBN1-variant, der er kendt for at give aortadilatation. Med familieanamnese er ektopia lentis, systemscore ≥7 eller aortarod-dilatation tilstrækkelig [3]. Genpanel udelukker Loeys-Dietz og andre årsager [1,4].

Skal alle med Marfans syndrom stå på både betablokker og ARB?

ACC/AHA mener, at enten betablokker eller ARB i højeste tolererede dosis anbefales, mens begge sammen er rimeligt [1]. Individdata-metaanalysen taler for, at effekterne er additive [15], men der findes ingen studier, der viser, at kombinationen nedsætter dissektion eller død.

Ved hvilken størrelse opereres aortaroden ved Marfans syndrom?

Fra 5,0 cm anbefales kirurgi, og fra 4,5 cm er det rimeligt ved risikofaktorer såsom hurtig vækst, familieanamnese med dissektion, udtalt klapinsufficiens eller ønske om graviditet [1]. Ved Loeys-Dietz syndrom fastsættes grænsen individuelt og er ofte lavere [1].

Må personer med Marfans syndrom motionere?

Ja, let til moderat aerob aktivitet anbefales, hvis blodtrykket er velkontrolleret. Tunge løft, Valsalva, pludselig maksimal anstrengelse og kontaktsport bør undgås [1].

Kan en kvinde med Marfans syndrom blive gravid?

Ofte ja, men planlægning før undfangelsen er nødvendig. Ved aortarod under 4,0 cm er dissektionsrisikoen lav, ved 4,0 til 4,5 cm kræves fælles beslutning, og over 4,5 cm anbefales kirurgi før graviditet. Betablokkere fortsættes, ARB seponeres før undfangelsen, og type B-dissektion kan opstå selv uden dilatation [1].

Skal slægtninge undersøges?

Ja. Ved kendt patogen variant tilbydes kaskadetestning og ekkokardiografi til anlægsbærere. Hvis ingen variant identificeres, screenes førstegradsslægtninge med billeddiagnostik [1].

Kilder

1. Isselbacher EM et al. 2022 ACC/AHA Guideline for the Diagnosis and Management of Aortic Disease: A Report of the American Heart Association/American College of Cardiology Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation 2022. PMID: 36322642
2. Mazzolai L et al. 2024 ESC Guidelines for the management of peripheral arterial and aortic diseases. Eur Heart J 2024. PMID: 39210722
3. Loeys BL et al. The revised Ghent nosology for the Marfan syndrome. J Med Genet 2010. PMID: 20591885
4. Milewicz DM et al. Marfan syndrome. Nat Rev Dis Primers 2021. PMID: 34475413
5. Pollock L et al. The Musculoskeletal Manifestations of Marfan Syndrome: Diagnosis, Impact, and Management. Curr Rheumatol Rep 2021. PMID: 34825999
6. Groth KA et al. Aortic events in a nationwide Marfan syndrome cohort. Clin Res Cardiol 2017. PMID: 27550511
7. Groth KA et al. Causes of Mortality in the Marfan Syndrome (from a Nationwide Register Study). Am J Cardiol 2018. PMID: 30149886
8. Silverman DI et al. Life expectancy in the Marfan syndrome. Am J Cardiol 1995. PMID: 7810492
9. Muiño-Mosquera L et al. Management of aortic disease in children with FBN1-related Marfan syndrome. Eur Heart J 2024. PMID: 39250726
10. Groenink M et al. Losartan reduces aortic dilatation rate in adults with Marfan syndrome: a randomized controlled trial. Eur Heart J 2013. PMID: 23999449
11. van Andel MM et al. Long-term clinical outcomes of losartan in patients with Marfan syndrome: follow-up of the multicentre randomized controlled COMPARE trial. Eur Heart J 2020. PMID: 32548624
12. Lacro RV et al. Atenolol versus losartan in children and young adults with Marfan's syndrome. N Engl J Med 2014. PMID: 25405392
13. Forteza A et al. Efficacy of losartan vs. atenolol for the prevention of aortic dilation in Marfan syndrome: a randomized clinical trial. Eur Heart J 2016. PMID: 26518245
14. Teixido-Tura G et al. Losartan Versus Atenolol for Prevention of Aortic Dilation in Patients With Marfan Syndrome. J Am Coll Cardiol 2018. PMID: 30261963
15. Pitcher A et al. Angiotensin receptor blockers and β blockers in Marfan syndrome: an individual patient data meta-analysis of randomised trials. Lancet 2022. PMID: 36049495
16. Pavasini R et al. Drug-based cardiovascular prevention in patients with Marfan Syndrome: a systematic review. Minerva Cardiol Angiol 2023. PMID: 36939732
17. Loeys BL et al. Aneurysm syndromes caused by mutations in the TGF-beta receptor. N Engl J Med 2006. PMID: 16928994
18. Renard M et al. Clinical Validity of Genes for Heritable Thoracic Aortic Aneurysm and Dissection. J Am Coll Cardiol 2018. PMID: 30071989
19. Guo DC et al. Mutations in smooth muscle alpha-actin (ACTA2) cause coronary artery disease, stroke, and Moyamoya disease, along with thoracic aortic disease. Am J Hum Genet 2009. PMID: 19409525
20. Calderon-Martinez E et al. Differences in Arterial Events in Vascular Ehlers-Danlos, Loeys-Dietz, and Marfan Syndrome. J Am Coll Cardiol 2025. PMID: 40533124
21. Pepin M et al. Clinical and genetic features of Ehlers-Danlos syndrome type IV, the vascular type. N Engl J Med 2000. PMID: 10706896
22. Pepin MG et al. Survival is affected by mutation type and molecular mechanism in vascular Ehlers-Danlos syndrome (EDS type IV). Genet Med 2014. PMID: 24922459
23. Ong KT et al. Effect of celiprolol on prevention of cardiovascular events in vascular Ehlers-Danlos syndrome: a prospective randomised, open, blinded-endpoints trial. Lancet 2010. PMID: 20825986
24. Baderkhan H et al. Celiprolol Treatment in Patients with Vascular Ehlers-Danlos Syndrome. Eur J Vasc Endovasc Surg 2021. PMID: 33223285
25. Jeunemaitre X et al. Efficacy of Irbesartan in Celiprolol-Treated Patients With Vascular Ehlers-Danlos Syndrome. Circulation 2025. PMID: 39906986
26. Pasternak B et al. Fluoroquinolone use and risk of aortic aneurysm and dissection: nationwide cohort study. BMJ 2018. PMID: 29519881
27. Vouga Ribeiro N et al. Fluoroquinolones Are Associated With Increased Risk of Aortic Aneurysm or Dissection: Systematic Review and Meta-analysis. Semin Thorac Cardiovasc Surg 2021. PMID: 33181305