Refraktært ødem og diuretikaresistens: dekongestion i praksis

Sammenfatning

Refraktært ødem betyder, at patienten fastholder sit vand trods det, der burde være tilstrækkelig diuretisk behandling. Årsagen er oftest hjertesvigt, men det samme problem ses ved nefrotisk syndrom, levercirrose og fremskreden kronisk nyresygdom. Diuretikaresistens, det vil sige utilstrækkelig natriurese og dekongestion trods adækvat dosis, er hyppig ved fremskreden hjertesvigt og forbundet med dårligere overlevelse [1,20,26]. Det første spørgsmål er altid, om resistensen er reel. Højt saltindtag, udeladte doser, NSAID, dårlig tarmabsorption af peroralt furosemid, urinretention og ødem af anden årsag end volumenoverskud forklarer mange tilfælde.

Når resistensen er reel, er princippet at måle responsen tidligt og optrappe i faste trin. Efter første intravenøse loopdiuretikadosis vurderes responsen inden for 2 til 6 timer med natrium i spoturin og urinmængde. Er responsen utilstrækkelig, fordobles dosis. Er det ikke nok, lægges en anden nefronblokade til: acetazolamid intravenøst (ADVOR: fuldstændig dekongestion inden for tre dage hos 42,2 mod 30,5 procent) eller et thiazid (CLOROTIC, 3T) [2,6,7,8,11,12]. SGLT2-hæmmere startes, når patienten er stabiliseret (klasse I i ESC 2026 ved hjertesvigt), og ultrafiltration er et sent alternativ, ikke et førstevalg [4,15,17].

Stigende kreatinin under effektiv dekongestion er sædvanligvis ufarligt og bør ikke automatisk føre til, at diuretikaene seponeres, så længe patienten er hæmodynamisk stabil, og kongestionen aftager [31,32,33]. Faren er de stille forstyrrelser, der følger af kombinationsbehandling: hypokaliæmi, hyponatriæmi, hypomagnesiæmi og overdiurese. Daglig kontrol af natrium, kalium og kreatinin hører med til trinene med thiazid.

For almen praksis gælder: bekræft, at der er volumenoverskud (vægt, halsvenetryk, lunger, ødem, gerne ultralyd), afhjælp udløsende faktorer, skift om nødvendigt furosemid til bumetanid eller torasemid, giv loopdiuretikaet fordelt på to doser og overvej et kortvarigt tillæg af thiazid med tidlig laboratoriekontrol. Vedvarende kongestion trods dette, tegn på lavt flow eller kraftig forringelse af nyrefunktionen er grund til akut kontakt med kardiolog eller nefrolog.

Baggrund: hvad diuretikaresistens indebærer

Ved hjertesvigt aktiveres sympatikus og renin-angiotensin-aldosteron-systemet, og nyren fastholder natrium mere ihærdigt, end kroppens behov tilsiger. Resultatet er positiv natrium- og vandbalance, kongestion og ødem [10]. Loopdiuretika aflaster ved at blokere NKCC2 i den tykke opadstigende del af Henles slynge, som reabsorberer op til omkring 25 procent af det filtrerede natrium [20]. Lægemidlet er stærkt proteinbundet (over 90 procent), filtreres derfor knap nok og må udskilles aktivt af proksimale tubuliceller via organiske anion-transportører. NSAID og uræmiske anioner konkurrerer om den samme transportør, hvilket er en af forklaringerne på, at loopdiuretika virker dårligere ved nyresvigt og NSAID-behandling [20].

Resistens kan derfor opstå på flere niveauer. Lægemidlet kan nå tubuli i for ringe mængde (dårlig absorption, lav nyreperfusion, konkurrence om sekretionen). Det kan også nå frem, men give ringe effekt. I en undersøgelse af 50 patienter med akut hjertesvigt forklarede utilstrækkelig lægemiddelleverance sammen med nyrefunktion 28 procent af variationen i diuretisk respons, mens resistens i selve tubuli forklarede 71 procent [24]. En anden undersøgelse af 128 patienter viste, at højdosis loopdiuretika frigjorde meget natrium fra proksimale tubuli og Henles slynge, men at kun omkring en tredjedel af dette natrium nåede urinen, fordi distale dele af nefronet reabsorberede det igen [23].

De vigtigste mekanismer er:

• Postdiuretisk natriumretention. Efter hver dosis følger et lægemiddelfrit interval med meget lav natriumudskillelse. Er saltindtaget højt, og doseringsintervallet langt, kan dette opveje hele den initiale natriurese [20].
• Bremsefænomen og distal ombygning. Ved langvarig loopbehandling hypertrofierer de distale tubuli, forbindelsestubuli og samlerør og optager mere natrium. Aldosteron, hypokaliæmi og metabolisk alkalose driver processen [20,22,23].
• Ændret dosis-respons-kurve. Loopdiuretika er tærskellægemidler: under en vis koncentration i tubuli bliver effekten ringe, og ved hjertesvigt og nyresvigt er tærsklen forskudt mod højre [20,21].
• Dårligere absorption. Peroralt furosemid har en middelbiotilgængelighed på omkring 50 procent (10 til 90) og langsommere optagelse ved tarmødem, mens bumetanid og torasemid har 80 til 95 procent ifølge FASS [20,44].
• Hypoalbuminæmi og albuminuri. Ved nefrotisk syndrom binder albumin i tubulusvæsken loopdiuretika, hvilket i eksperimentelle undersøgelser har forringet effekten [38].
• Hypokloræmi. Lav serumklorid er forbundet med diuretikaresistens og dårligere udfald ved akut hjertesvigt [25].

Vurder kongestionen, før du eskalerer

Dekongestion er målet, ikke vægttab i sig selv. Målet er euvolæmi: i ADVOR blev vellykket dekongestion defineret som fravær af ødem, pleuravæske og ascites [6], og ENACT-HF anvendte en forudbestemt kongestionsscore, som blev vurderet dagligt [9]. Ingen enkeltstående markør er tilstrækkelig, så kombiner dem. En oversigt over kongestionens fysiologi, diagnostik og behandling findes i [27].

Hæmokoncentration under behandlingen var i ESCAPE-materialet forbundet med forværret nyrefunktion (odds ratio 5,3), men også med lavere 180-dages mortalitet (hazard ratio 0,31) [31]. Mullens og medarbejdere viste, at det er højt centralt venetryk, ikke lavt flow, der stærkest er knyttet til forværret nyrefunktion ved fremskreden hjertesvigt [32]. Det taler for, at kongestion i sig selv er skadelig for nyren.

Udeluk pseudoresistens og afhjælp udløsende faktorer

Før diuretikaene eskaleres, gennemgår man, hvorfor de ikke virker. Tabellen sammenfatter hyppige årsager og tiltag.

Dekongestion ved akut hjertesvigt: trin for trin

Strategien bygger på HFA's positionspapir fra 2019 [1], ESC's retningslinjer fra 2021 med fokusopdatering 2023 og ESC 2026 [2,3,4] samt de undersøgelser, som har afprøvet delene. Den forklares ofte i fire trin: korrekt startdosis, tidlig evaluering af responsen, dosisøgning og til sidst et andet diuretikum. Figur 2 viser forløbet.

flowchart TD
A["Kongestion trods loopdiuretika:<br>kontrollér salt, lægemidler, absorption,<br>urinretention og diagnose"] --> B["Trin 1: loopdiuretika intravenøst<br>1 til 2 gange den perorale dosis<br>(naiv patient: furosemid 20 til 40 mg)"]
B --> C["Trin 2: tøm blæren, vurdér responsen<br>spoturin-natrium efter cirka 2 timer<br>urinmængde efter 6 timer"]
C -->|Natrium over 50 til 70 mmol/L<br>og urin over 100 mL/h| D["Gentag samme dosis,<br>to gange i døgnet,<br>evaluér igen næste morgen"]
C -->|Utilstrækkelig respons| E["Trin 3: fordobl loopdosis<br>og mål igen"]
E -->|Fortsat utilstrækkelig eller<br>loftdosis nået| F["Trin 4: tilføj acetazolamid<br>500 mg intravenøst dagligt<br>eller et thiazid"]
F -->|Fortsat kongestion| G["Trin 5: kontinuerlig infusion,<br>kombinér acetazolamid og thiazid,<br>kontakt kardiolog og nefrolog"]
G --> H["Ultrafiltration eller dialyse<br>ved refraktær overbelastning<br>eller nyresvigt med oliguri"]
D --> I["Når patienten er stabiliseret:<br>start SGLT2-hæmmer,<br>optimér MRA og øvrig prognostisk behandling"]

Figur 2. Trinvis dekongestion ved akut hjertesvigt med volumenoverskud. Sammenstillet ud fra [1,2,4,6,7,8,9,11]. Skematisk.

Trin 1: loopdiuretika intravenøst

ESC 2021 anbefaler intravenøst loopdiuretika ved akut hjertesvigt med kongestion: furosemid 20 til 40 mg hos patienter, som ikke tidligere har brugt loopdiuretika, og mindst svarende til det perorale døgnforbrug hos øvrige (klasse I) [2,9]. HFA og de protokoller, som siden er afprøvet, anvender 1 til 2 gange den perorale dosis intravenøst, med ækvivalensen 40 mg furosemid, 1 mg bumetanid og 20 mg torasemid [9]. I ENACT-HF blev der givet to gange den perorale hjemmedosis som bolus, med et loft på 200 mg furosemid eller tilsvarende i den første dosis [9]. ADVOR anvendte en dosis svarende til to gange den perorale vedligeholdelsesdosis [6].

DOSE (308 patienter) afprøvede bolus hver tolvte time mod kontinuerlig infusion og lav dosis (patientens perorale dosis) mod høj dosis (2,5 gange den perorale dosis). Bolus og infusion gav lige god symptomlindring og lige stor kreatininændring. Høj dosis gav en tendens til bedre symptomlindring (p=0,06), mere diurese og mere forbigående forværring af nyrefunktionen [5]. Derfor er bolusdosering standard. Produktresuméet for en furosemidopløsning til injektion angiver rigtignok, at kontinuerlig infusion generelt er at foretrække frem for gentagne bolusinjektioner [44], men DOSE viste ingen forskel i symptomer eller nyrefunktion. Kontinuerlig infusion overvejes i særlige situationer, for eksempel udtalt resistens eller svært nedsat nyrefunktion [20]. Intravenøst furosemid gives med højst 4 mg pr. minut, blandt andet for at mindske risikoen for høreskade [44].

Trin 2: mål responsen tidligt

Det afgørende er ikke at vente et døgn på at se, om vægten bevæger sig. ESC anbefaler, at den diuretiske respons vurderes inden for timer, enten med natrium i spoturin eller med urinmængde [10]. I HFA-protokollen, som blev afprøvet i ENACT-HF, blev blæren tømt før dosis, en spoturinprøve blev taget så tæt på 2 timer som muligt, og urinmængden blev vurderet efter 6 timer. Natrium over 50 mmol/L og urinmængde over 100 mL/h i de første seks timer blev regnet som god respons, og dosis blev gentaget. Ellers blev loopdosis fordoblet, og ved nået loftdosis blev et thiazid lagt til [9].

To undersøgelser har afprøvet protokollen:

• PUSH-AHF (310 patienter) intensiverede behandlingen, hvis natrium i spoturin var under 70 mmol/L på faste tidspunkter. Natriuresen over 24 timer blev højere (409 mod 345 mmol), men mortalitet eller indlæggelse for hjertesvigt inden for 180 dage adskilte sig ikke (31 procent i begge grupper) [7].
• ENACT-HF (401 patienter, 29 centre) sammenlignede en standardiseret natriuresestyret protokol med lokal rutine. Natriuresen efter et døgn var 282 mod 174 mmol, diuresen efter to døgn 5 776 mod 4 381 mL og indlæggelsestiden 5,8 mod 7,0 dage. Undersøgelsen var ikke-randomiseret med to faser [8].

ESC 2026 angiver, at natriumstyret diuretikabehandling kan overvejes de første dage (klasse IIb) [4]. Målingen kræver intet andet end en urinprøve og et ur, og et ekspertdokument fra European Journal of Heart Failure sammenfatter evidensen [10]. Nogen effekt på død eller genindlæggelse er ikke påvist.

Trin 3: hæv dosis, men ikke i det uendelige

Er responsen utilstrækkelig, fordobles den intravenøse dosis. Da loopdiuretika er tærskellægemidler, giver små dosisøgninger oftest intet, mens en fordobling kan bringe patienten over tærsklen. At hæve dosis over den nominelle loftdosis kan alligevel give mere natriurese, fordi lægemiddelkoncentrationen ligger over tærsklen i længere tid [20]. Loftdoserne varierer mellem kilder. I ENACT-HF var den første intravenøse dosis højst 200 mg furosemid eller tilsvarende [9]. FASS angiver ved nedsat nyrefunktion trinvis infusion af 250 mg over cirka 1 time, derefter 500 mg over 2 timer og 1 000 mg over 4 timer, med en infusionshastighed på højst 4 mg pr. minut [44].

I en analyse af 283 patienter i ROSE-AHF, hvor alle fik højdosis loopdiuretika (median 560 mg furosemidækvivalenter over 72 timer, urinmængde 8,4 liter), sås ingen tegn på tubulær skade, selv om 21,2 procent fik forværret nyrefunktion [33]. Se afsnittet om nyrefunktion nedenfor.

Trin 4: anden diuretikaklasse

Når loopdiuretika ikke slår til, blokeres et andet segment af nefronet (figur 3). ESC 2026 angiver, at tillæg af kortvarigt intravenøst acetazolamid eller peroralt hydrochlorthiazid bør overvejes ved væskeoverbelastning trods loopdiuretika (klasse IIa) [4].

Figur 3. Nefronets segmenter i strømningsrækkefølge med diuretikaklassernes primære virkningssteder. At lægge ét segment til ad gangen og følge respons, elektrolytter og kreatinin dagligt er grundlaget for sekventiel nefronblokade [4,20]. Skematisk, segmenternes størrelse afspejler ikke andelen af reabsorptionen.

Acetazolamid. I ADVOR (519 patienter med volumenoverskud og forhøjet NT-proBNP) blev der givet acetazolamid 500 mg intravenøst én gang dagligt eller placebo, sammen med intravenøst loopdiuretika i dosis to gange den perorale vedligeholdelsesdosis. Fuldstændig dekongestion inden for tre dage blev opnået hos 108 af 256 (42,2 procent) mod 79 af 259 (30,5 procent), risikoratio 1,46 (95 %-konfidensinterval 1,17 til 1,82). Død eller indlæggelse for hjertesvigt inden for tre måneder adskilte sig ikke (29,7 mod 27,8 procent). Forværret nyrefunktion, hypokaliæmi og hypotension var lige hyppige i begge grupper [6]. I en tidligere mindre undersøgelse (34 patienter) blev acetazolamid plus bumetanid sammenlignet med en fordoblet loopdosis. Natriuresen efter 24 timer var ligeværdig, men højere pr. mg bumetanid med acetazolamid, og flere patienter fik kreatininstigning over 0,3 mg/dL [16]. Acetazolamid har i Sverige godkendte indikationer inden for øjensygdomme og epilepsi, og behandling af kongestion ved hjertesvigt er dermed off-label. Præparatet Diamox findes som tablet 250 mg og som pulver til injektionsvæske 500 mg, men tilgængeligheden af den intravenøse form skal kontrolleres [44]. Vær opmærksom på risikoen for metabolisk acidose og hyperkloræmi, især ved nedsat nyrefunktion.

Thiazid. CLOROTIC (230 patienter, middelalder omkring 83 år) lagde hydrochlorthiazid eller placebo til intravenøst furosemid. Vægttabet efter 72 timer blev større (2,3 mod 1,5 kg) og diuresen større, men patienternes oplevede dyspnø adskilte sig ikke. Forværret nyrefunktion var hyppigere (46,5 mod 17,2 procent), mens hypokaliæmi var lige hyppig. Mortalitet og genindlæggelse adskilte sig ikke [11]. I 3T (60 patienter med resistens over for intravenøst furosemid, i gennemsnit 612 mg pr. døgn før inklusion) gav peroralt metolazon, intravenøst chlorthiazid og tolvaptan alle godt vægttab på 48 timer uden forskel mellem grupperne, men tolvaptan gav lavere natrium i urinen [12]. Oversigtsartiklen om kombineret behandling med loop og thiazid beskriver, at diuresen kan mere end fordobles, men at risikoen for svær hypokaliæmi, hyponatriæmi, hypotension og forværring af nyrefunktionen øges, og at der ikke findes nogen stor undersøgelse med kliniske udfald [13]. Nefronets distale dele står for en stor del af resistensen, hvilket er grundlaget for, at thiazid virker [23].

Valget af thiazid styres af, hvad der er tilgængeligt. Hydrochlorthiazid blev brugt i CLOROTIC og PUSH-AHF. Bendroflumethiazid findes som Salures. Metolazon findes i Sverige som Metolazon Abcur 5 mg tabletter, godkendt til ødem ved nyresygdom, når andre behandlinger ikke hjælper, med retningsgivende dosis 2,5 til 10 mg pr. døgn, og brug ved hjertesvigtsødem er dermed off-label. Produktresuméet advarer om, at biotilgængeligheden varierer mellem forskellige metolazonprodukter, og at samtidig behandling med furosemid kan forstærke effekten og give alvorlige elektrolytforstyrrelser [44]. Produktresuméet for hydrochlorthiazid angiver GFR under 30 mL/min som kontraindikation [44], og metolazon bruges i praksis ofte ved kraftigt nedsat nyrefunktion, men store undersøgelser mangler [13,20].

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "description": "Vægttab i to randomiserede undersøgelser af tillæg til loopdiuretika ved resistens: 3T efter 48 timer og DAPA-RESIST efter 96 timer.",
  "width": "container",
  "height": 230,
  "data": {
    "values": [
      {"studie": "3T, 48 timer", "grupp": "Metolazon oralt", "kg": 4.6, "ordning": 1},
      {"studie": "3T, 48 timer", "grupp": "Chlorthiazid intravenøst", "kg": 5.8, "ordning": 2},
      {"studie": "3T, 48 timer", "grupp": "Tolvaptan", "kg": 4.1, "ordning": 3},
      {"studie": "DAPA-RESIST, 96 timer", "grupp": "Metolazon 5 til 10 mg", "kg": 3.6, "ordning": 4},
      {"studie": "DAPA-RESIST, 96 timer", "grupp": "Dapagliflozin 10 mg", "kg": 3.0, "ordning": 5}
    ]
  },
  "transform": [
    {"calculate": "replace(format(datum.kg, '.1f'), '.', ',') + ' kg'", "as": "etikett"}
  ],
  "encoding": {
    "y": {"field": "grupp", "type": "nominal", "title": null, "sort": {"field": "ordning"}, "axis": {"labelFontSize": 13, "labelLimit": 200}},
    "x": {"field": "kg", "type": "quantitative", "title": "Vægttab (kg, middelværdi)", "scale": {"domain": [0, 7]}, "axis": {"values": [0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7], "grid": false}},
    "color": {"field": "studie", "type": "nominal", "scale": {"range": ["#0e7490", "#b45309"]}, "legend": {"title": null, "orient": "bottom"}},
    "tooltip": [
      {"field": "studie", "title": "Undersøgelse"},
      {"field": "grupp", "title": "Gruppe"},
      {"field": "etikett", "title": "Vægttab"}
    ]
  },
  "layer": [
    {"mark": {"type": "bar", "height": 26}},
    {"mark": {"type": "text", "align": "left", "baseline": "middle", "dx": 4, "fontSize": 12}, "encoding": {"text": {"field": "etikett"}, "color": {"value": "#101114"}}}
  ]
}

Figur 4. Gennemsnitligt vægttab med forskellige tillæg til loopdiuretika ved resistens. 3T: 60 patienter, 48 timer, ingen detekterbar forskel mellem grupperne. DAPA-RESIST: 61 patienter, 96 timer, forskel 0,65 kg (95 %-konfidensinterval fra -0,12 til 1,41 kg). Undersøgelserne er ikke direkte sammenlignelige [12,14].

SGLT2-hæmmere. DAPA-RESIST (61 patienter med hjertesvigt og resistens over for intravenøst furosemid) sammenlignede dapagliflozin 10 mg med metolazon 5 til 10 mg over tre dage. Dapagliflozin var ikke mere effektivt: vægttabet var 3,0 mod 3,6 kg efter 96 timer, men natrium og kalium faldt mindre, og urinstof og kreatinin steg mindre. Patienterne med dapagliflozin fik dog en højere kumulativ furosemiddosis (977 mod 704 mg) [14]. EMPULSE (530 patienter, start af empagliflozin 10 mg efter median tre dage på hospital) gav klinisk gavn efter 90 dage (win ratio 1,36) [15]. ESC 2026 anbefaler start af SGLT2-hæmmer under hospitalsindlæggelse efter initial stabilisering (klasse I) [4], og allerede fokusopdateringen 2023 fremhævede SGLT2-hæmmere ved hjertesvigt uanset uddrivningsfraktion [3]. SGLT2-hæmmere er derfor et prognostisk lægemiddel, som også har en beskeden natriuretisk effekt, ikke en erstatning for thiazid ved svær kongestion. Grænser for start ved nedsat nyrefunktion findes i artiklen om nyrebeskyttende behandling.

Mineralokortikoidreceptorantagonist. MRA bruges i første række som prognostisk lægemiddel (se farmakologisk behandling ved hjertesvigt). En randomiseret undersøgelse af 360 patienter med akut hjertesvigt sammenlignede spironolakton 100 mg dagligt over 96 timer med placebo eller 25 mg (sædvanlig behandling) og fandt ingen forbedret dekongestion målt som ændring i NT-proBNP [45].

Trin 5: ultrafiltration og kontinuerlig infusion

Ultrafiltration fjerner væske direkte fra blodet. UNLOAD (200 patienter) viste større vægttab efter 48 timer end med intravenøst loopdiuretika (5,0 mod 3,1 kg) og færre indlæggelser for hjertesvigt efter 90 dage (18 mod 32 procent) [18]. I CARRESS-HF (188 patienter, som allerede havde forværret nyrefunktion og vedvarende kongestion) var ultrafiltration dårligere end en trinvis lægemiddelstrategi med hensyn til kreatinin og vægt efter 96 timer. Kreatininet steg med 0,23 mg/dL sammenlignet med et fald på 0,04 mg/dL, vægttabet var ligeværdigt (5,7 mod 5,5 kg), og alvorlige bivirkninger var hyppigere ved ultrafiltration (72 mod 57 procent) [17]. Ultrafiltration er dermed et alternativ ved reel refraktær overbelastning, ikke et tidligt valg, og beslutningen træffes sammen med kardiolog og nefrolog. Læs mere i hæmodialyse.

Torasemid i stedet for furosemid?

Torasemid har bedre biotilgængelighed og længere halveringstid end furosemid [20]. TRANSFORM-HF (2 859 patienter, som blev udskrevet efter indlæggelse for hjertesvigt) fandt alligevel ingen forskel i mortalitet mellem torasemid og furosemid (26,1 mod 26,2 procent, hazard ratio 1,02) [19]. Skift kan være begrundet af farmakokinetiske årsager ved mistanke om dårlig absorption, men en overlevelsesgevinst er ikke påvist.

Sammenfatning af undersøgelserne

Kronisk hjertesvigt i ambulant regi

Principperne er de samme, men trinene er langsommere, og der er ingen urinprøver at styre efter. Mål dagsvægt derhjemme. Gå ud fra, at saltindtaget og medicinlisten er de hyppigste forklaringer på en gradvist tiltagende ødemtendens.

• Del dosis. Furosemid virker i nogle timer og efterfølges af natriumretention. To doser i døgnet giver bedre dækning end en stor morgendosis [20].
• Skift substans. Ved mistanke om tarmødem og uregelmæssig respons kan bumetanid (1 mg svarer til 40 mg furosemid) eller torasemid (20 mg) give mere forudsigelig effekt [9,20].
• Intermitterende thiazid. Et kortvarigt tillæg af hydrochlorthiazid eller bendroflumethiazid nogle dage ad gangen giver ofte effekt. FASS beskriver intermitterende dosering ved ødem (hver anden eller tredje dag for hydrochlorthiazid) [44]. Kontrollér natrium, kalium og kreatinin efter nogle dage.
• Den prognostiske behandling fortsætter. SGLT2-hæmmere og MRA bidrager både med prognose og en vis natriurese [14,15,20]. Se hjertesvigt: symptomer, udredning, diagnose og behandling.
• Ultralydsstyring. Lungeultralyd viste i LUS-HF, at diuretikajustering efter B-linjer kunne mindske akutte besøg [30].
• Tidlig kontakt. Patienter, som har behov for gentagne kortvarige tillæg, har stigende kreatinin eller gentagne indlæggelser, bør drøftes med hjertesvigtsklinikken. Se også diuretika.

Nefrotisk syndrom

Ved nefrotisk syndrom skyldes ødemet hovedsageligt natriumretention i nyren, og lavt albumin bidrager. En foreslået forklaring på resistens over for loopdiuretika er, at albumin i tubulusvæsken binder lægemidlet (påvist i dyreforsøg [38]), og hypoalbuminæmi kan desuden forringe lægemiddelleverancen til tubuli [35]. Også her er det første trin saltbegrænsning.

KDIGO 2021 giver følgende praktiske råd: loopdiuretika som førstevalg, oftest to gange i døgnet, moderat saltrestriktion med 1,5 til 2 g natrium pr. døgn (60 til 90 mmol), tillæg af thiazidlignende diuretika (hydrochlorthiazid, metolazon eller chlortalidon) ved resistent ødem, og at loopdiuretika ikke gives som hurtig intravenøs injektion, da det øger risikoen for påvirkning af hørelsen [35]. FASS angiver for spironolakton ved nefrotisk syndrom en sædvanlig dosis på 100 til 200 mg pr. døgn [44]. Se nefrotisk syndrom.

Albumininfusion sammen med furosemid er afprøvet i mange små undersøgelser. I en dobbeltblind undersøgelse af ni nefrotiske patienter øgede 60 mg furosemid intravenøst sammen med 200 mL albumin 20 procent natriuresen over otte timer (312 mod 259 mmol), men effekten var moderat [37]. En metaanalyse af ti undersøgelser (otte crossover) ved hypoalbuminæmi fandt, at albumin øgede urinvolumen med 231 mL og natriumudskillelsen med 15,9 mEq efter otte timer, men effekten var ikke længere signifikant efter 24 timer [36]. Oversigten over klinisk evidens ved nefrotisk syndrom drager samme konklusion: effekten er kortvarig [39]. Albumin giver dermed ikke varig dekongestion og er ingen rutinebehandling, men kan forsøges i enkeltstående tilfælde af resistent ødem med udtalt hypoalbuminæmi i samråd med nefrolog.

Ved svær, refraktær overbelastning er ultrafiltration eller dialyse en mulighed. Behandling af grundsygdommen i glomerulus og proteinuri er den eneste varige løsning. Overdiurese og hæmokoncentration bør undgås, da nefrotisk syndrom i sig selv giver forhøjet tromboserisiko. Kontakt nefrolog tidligt.

Levercirrose og ascites

Ved cirrose gælder særlige regler. EASL 2018 og AASLD 2021 angiver spironolakton som basis, med furosemid som tillæg [40,41]. Ved første episode af moderat ascites rækker spironolakton alene ifølge EASL (100 mg pr. døgn, hævet trinvis til 400 mg), og furosemid lægges til ved utilstrækkelig respons eller hyperkaliæmi. Ved langvarig eller recidiverende ascites gives kombinationen fra begyndelsen, med dosis hævet trinvis op til spironolakton 400 mg og furosemid 160 mg pr. døgn [40]. Kombinationen giver ifølge EASL sandsynligvis færre tilfælde af hyperkaliæmi. FASS angiver spironolakton 100 til 200 mg pr. døgn ved cirrose med ascites, med tillæg af furosemid, hvis responsen på 200 mg inden for to uger er utilstrækkelig [44]. Vægttabet bør ikke overstige 0,5 kg pr. døgn uden perifere ødemer og 1 kg pr. døgn med perifere ødemer [40]. Se ascites for doser og opfølgning.

Diuretika seponeres ifølge EASL ved akut nyreskade, svær hyponatriæmi (natrium under 125 mmol/L), forværret encefalopati eller generende kramper [40]. Det er en vigtig forskel i forhold til hjertesvigt: den trinvise strategi med tillæg af thiazid eller acetazolamid er evalueret ved hjertesvigt, men ikke ved cirrose, og hyponatriæmi og nyreskade sætter ofte grænsen for, hvor langt diuretikaene kan drives. NSAID må ikke bruges ved ascites, og ACE-hæmmere, angiotensinreceptorblokkere og alfa-1-blokkere bør som regel undgås, da de øger risikoen for forværring af nyrefunktionen [40]. Stor ascites med spændt abdomen behandles med terapeutisk paracentese og albumininfusion, og refraktær ascites fører til vurdering for TIPS og levertransplantation [40,41].

Kronisk nyresygdom

Ved nedsat GFR når færre diuretikamolekyler frem til tubuli. Den enkeltdosis, der kræves for at nå tærsklen, stiger [20,21]. Derfor er der ofte brug for højere doser, og dosis fordeles hellere på to til tre tidspunkter. Bumetanid og torasemid har bedre biotilgængelighed end furosemid [20].

Volumenoverskud bidrager til vanskeligt behandleligt blodtryk ved fremskreden CKD, og CLICK afprøvede et thiazidlignende diuretikum i den situation. I CLICK (160 patienter med CKD stadium 4, middel-eGFR 23 mL/min/1,73 m², hvoraf 60 procent allerede stod på loopdiuretika) sænkede chlortalidon 12,5 til 50 mg dagligt det systoliske 24-timersblodtryk med 10,5 mmHg sammenlignet med placebo [42]. Hypokaliæmi, reversibel kreatininstigning, hyperglykæmi, svimmelhed og hyperurikæmi var hyppigere med chlortalidon. Undersøgelsen viser, at thiazidlignende diuretika stadig kan virke ved lav GFR, men produktresuméet for hydrochlorthiazid angiver GFR under 30 mL/min som kontraindikation [44], hvilket gør behandling ved så lav nyrefunktion til en situation for specialisten. Se kronisk nyresygdom og KDIGO's retningslinje for CKD [43]. Ved terminal nyresvigt med ødem, som ikke responderer på lægemidler, anvendes ultrafiltration i dialysen.

Nyrefunktion og elektrolytter under dekongestion

Kreatinin stiger hos en del af patienterne under effektiv dekongestion. I ROSE-AHF fik 21,2 procent forværret nyrefunktion (mindst 20 procents fald i cystatin C-baseret eGFR), men dette havde ingen sammenhæng med markører for tubulær skade [33]. I DOSE førte høj dosis til en forbigående forværring [5]. Hæmokoncentration var i ESCAPE forbundet med både forværret nyrefunktion og bedre overlevelse [31]. Konklusionen er praktisk: et stigende kreatinin er ikke i sig selv grund til at afbryde dekongestion hos en patient, som er hæmodynamisk stabil, og hvis kongestion aftager [31,32,33].

Det er farligt, når stigende kreatinin ledsages af hypotension, kolde ekstremiteter, stigende laktat, oliguri, udtalt hypovolæmi eller hyperkaliæmi og acidose. Så revurderes diagnosen: lavt flow, overdiurese eller obstruktion. Læs mere i kardiorenalt syndrom.

Doseringstabel

Doserne nedenfor følger produktresuméer fra Läkemedelsverket og FASS [44] samt de doser, der blev brugt i undersøgelserne. Brug laveste effektive dosis og følg responsen.

Hvornår henvise eller eskalere

• Vedvarende kongestion efter 48 til 72 timer med trinvis behandling inklusive den anden diuretikaklasse: kontakt kardiolog eller intern mediciner med hjertesvigtskompetence.
• Tegn på lavt flow eller shock: blodtrykket falder, kolde ekstremiteter, laktat stiger, oliguri. Se akut hjertesvigt.
• Nyresvigt med oliguri, hyperkaliæmi eller acidose og ødem, der ikke responderer: kontakt nefrolog for vurdering af ultrafiltration eller dialyse [17,18].
• Nefrotisk syndrom med resistent ødem eller stigende kreatinin: nefrolog. Behandlingen af grundsygdommen er afgørende.
• Cirrose med refraktær ascites, hepatorenalt syndrom eller hyponatriæmi: hepatolog og vurdering for levertransplantation [40,41].
• Gentagne indlæggelser trods optimeret behandling: drøftelse af avanceret hjertesvigtsbehandling og palliativ støtte.

Ofte stillede spørgsmål

Hvordan definerer man diuretikaresistens?

Resistens betyder udeblevet dekongestion og lavt urinnatrium trods adækvate doser [20]. I praksis bruger man et funktionelt mål: responsen efter første dosis. I ENACT-HF blev natrium over 50 mmol/L og urinmængde over 100 mL/h i de første seks timer regnet som god respons [9], i PUSH-AHF blev behandlingen intensiveret ved natrium under 70 mmol/L [7].

Skal man hæve dosis af furosemid eller lægge thiazid til?

Hæv først dosis, så tærsklen nås (fordobling). Hvis responsen stadig er utilstrækkelig, eller en loftdosis er nået, er næste trin et andet diuretikum. ESC 2026 angiver acetazolamid eller hydrochlorthiazid som alternativer (klasse IIa) [4]. I ADVOR blev dekongestion hyppigere med acetazolamid [6], i CLOROTIC med hydrochlorthiazid, men med flere nyrepåvirkede [11].

Er kontinuerlig infusion bedre end bolus?

Ikke som standard. I DOSE var symptomlindring og kreatininændring lige store ved bolus og infusion [5]. Infusion kan overvejes ved udtalt resistens eller svært nedsat nyrefunktion [20].

Skal man give albumin ved nefrotisk syndrom og ødem?

Effekten af albumin sammen med furosemid er moderat og kortvarig [36,37,39]. Det er ikke en rutinebehandling.

Må kreatininet stige under dekongestion?

Ja, hvis patienten er stabil, og kongestionen aftager [31,32,33]. Udred, hvis blodtryk og perfusion falder, hvis urinmængden forsvinder, eller hvis kalium og bikarbonat ændrer sig.

Hvornår er SGLT2-hæmmere aktuelle?

Når patienten er stabiliseret under hospitalsindlæggelse (klasse I i ESC 2026) [4,15]. De erstatter ikke thiazid eller acetazolamid ved svær kongestion [14].

Kilder

1. Mullens W, Damman K, Harjola VP et al. The use of diuretics in heart failure with congestion: a position statement from the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. Eur J Heart Fail 2019. PMID: 30600580
2. McDonagh TA, Metra M, Adamo M et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J 2021. PMID: 34447992
3. McDonagh TA, Metra M, Adamo M et al. 2023 Focused Update of the 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J 2023. PMID: 37622666
4. Køber L, Adamo M, Ruwald AC et al. 2026 ESC Guidelines for the management of heart failure. Eur Heart J 2026. PMID: 42661420
5. Felker GM, Lee KL, Bull DA et al. Diuretic strategies in patients with acute decompensated heart failure. N Engl J Med 2011. PMID: 21366472
6. Mullens W, Dauw J, Martens P et al. Acetazolamide in acute decompensated heart failure with volume overload. N Engl J Med 2022. PMID: 36027559
7. Ter Maaten JM, Beldhuis IE, van der Meer P et al. Natriuresis-guided diuretic therapy in acute heart failure: a pragmatic randomized trial. Nat Med 2023. PMID: 37640861
8. Dauw J, Charaya K, Lelonek M et al. Protocolized natriuresis-guided decongestion improves diuretic response: the multicenter ENACT-HF study. Circ Heart Fail 2024. PMID: 38179728
9. Dauw J, Lelonek M, Zegri-Reiriz I et al. Rationale and design of the Efficacy of a Standardized Diuretic Protocol in Acute Heart Failure study. ESC Heart Fail 2021. PMID: 34708555
10. Meekers E, Dauw J, Ter Maaten JM et al. Urinary sodium analysis: the key to effective diuretic titration? European Journal of Heart Failure expert consensus document. Eur J Heart Fail 2025. PMID: 40017142
11. Trullàs JC, Morales-Rull JL, Casado J et al. Combining loop with thiazide diuretics for decompensated heart failure: the CLOROTIC trial. Eur Heart J 2023. PMID: 36423214
12. Cox ZL, Hung R, Lenihan DJ, Testani JM. Diuretic strategies for loop diuretic resistance in acute heart failure: the 3T trial. JACC Heart Fail 2020. PMID: 31838029
13. Jentzer JC, DeWald TA, Hernandez AF. Combination of loop diuretics with thiazide-type diuretics in heart failure. J Am Coll Cardiol 2010. PMID: 21029871
14. Yeoh SE, Osmanska J, Petrie MC et al. Dapagliflozin vs. metolazone in heart failure resistant to loop diuretics. Eur Heart J 2023. PMID: 37210742
15. Voors AA, Angermann CE, Teerlink JR et al. The SGLT2 inhibitor empagliflozin in patients hospitalized for acute heart failure: a multinational randomized trial. Nat Med 2022. PMID: 35228754
16. Verbrugge FH, Martens P, Ameloot K et al. Acetazolamide to increase natriuresis in congestive heart failure at high risk for diuretic resistance. Eur J Heart Fail 2019. PMID: 31074184
17. Bart BA, Goldsmith SR, Lee KL et al. Ultrafiltration in decompensated heart failure with cardiorenal syndrome. N Engl J Med 2012. PMID: 23131078
18. Costanzo MR, Guglin ME, Saltzberg MT et al. Ultrafiltration versus intravenous diuretics for patients hospitalized for acute decompensated heart failure. J Am Coll Cardiol 2007. PMID: 17291932
19. Mentz RJ, Anstrom KJ, Eisenstein EL et al. Effect of torsemide vs furosemide after discharge on all-cause mortality in patients hospitalized with heart failure: the TRANSFORM-HF randomized clinical trial. JAMA 2023. PMID: 36648467
20. Ellison DH, Felker GM. Diuretic treatment in heart failure. N Engl J Med 2017. PMID: 29141174
21. Brater DC. Diuretic therapy. N Engl J Med 1998. PMID: 9691107
22. Wilcox CS, Testani JM, Pitt B. Pathophysiology of diuretic resistance and its implications for the management of chronic heart failure. Hypertension 2020. PMID: 32829662
23. Rao VS, Planavsky N, Hanberg JS et al. Compensatory distal reabsorption drives diuretic resistance in human heart failure. J Am Soc Nephrol 2017. PMID: 28739647
24. Ter Maaten JM, Rao VS, Hanberg JS et al. Renal tubular resistance is the primary driver for loop diuretic resistance in acute heart failure. Eur J Heart Fail 2017. PMID: 28105769
25. Ter Maaten JM, Damman K, Hanberg JS et al. Hypochloremia, diuretic resistance, and outcome in patients with acute heart failure. Circ Heart Fail 2016. PMID: 27507112
26. Neuberg GW, Miller AB, O'Connor CM et al. Diuretic resistance predicts mortality in patients with advanced heart failure. Am Heart J 2002. PMID: 12094185
27. Boorsma EM, Ter Maaten JM, Damman K et al. Congestion in heart failure: a contemporary look at physiology, diagnosis and treatment. Nat Rev Cardiol 2020. PMID: 32415147
28. Beaubien-Souligny W, Rola P, Haycock K et al. Quantifying systemic congestion with point-of-care ultrasound: development of the venous excess ultrasound grading system. Ultrasound J 2020. PMID: 32270297
29. Anastasiou V, Peteinidou E, Moysidis DV et al. Multiorgan congestion assessment by venous excess ultrasound score in acute heart failure. J Am Soc Echocardiogr 2024. PMID: 38772454
30. Rivas-Lasarte M, Álvarez-García J, Fernández-Martínez J et al. Lung ultrasound-guided treatment in ambulatory patients with heart failure: a randomized controlled clinical trial (LUS-HF study). Eur J Heart Fail 2019. PMID: 31667987
31. Testani JM, Chen J, McCauley BD, Kimmel SE, Shannon RP. Potential effects of aggressive decongestion during the treatment of decompensated heart failure on renal function and survival. Circulation 2010. PMID: 20606118
32. Mullens W, Abrahams Z, Francis GS et al. Importance of venous congestion for worsening of renal function in advanced decompensated heart failure. J Am Coll Cardiol 2009. PMID: 19215833
33. Ahmad T, Jackson K, Rao VS et al. Worsening renal function in patients with acute heart failure undergoing aggressive diuresis is not associated with tubular injury. Circulation 2018. PMID: 29352071
34. Testani JM, Brisco MA, Chen J et al. Timing of hemoconcentration during treatment of acute decompensated heart failure and subsequent survival: importance of sustained decongestion. J Am Coll Cardiol 2013. PMID: 23747773
35. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerular Diseases Work Group. KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int 2021. PMID: 34556256
36. Kitsios GD, Mascari P, Ettunsi R, Gray AW. Co-administration of furosemide with albumin for overcoming diuretic resistance in patients with hypoalbuminemia: a meta-analysis. J Crit Care 2014. PMID: 24268626
37. Fliser D, Zurbrüggen I, Mutschler E et al. Coadministration of albumin and furosemide in patients with the nephrotic syndrome. Kidney Int 1999. PMID: 9987087
38. Kirchner KA, Voelker JR, Brater DC. Intratubular albumin blunts the response to furosemide: a mechanism for diuretic resistance in the nephrotic syndrome. J Pharmacol Exp Ther 1990. PMID: 2319462
39. Duffy M, Jain S, Harrell N, Kothari N, Reddi AS. Albumin and furosemide combination for management of edema in nephrotic syndrome: a review of clinical studies. Cells 2015. PMID: 26457719
40. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines for the management of patients with decompensated cirrhosis. J Hepatol 2018. PMID: 29653741
41. Biggins SW, Angeli P, Garcia-Tsao G et al. Diagnosis, evaluation, and management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis and hepatorenal syndrome: 2021 practice guidance by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2021. PMID: 33942342
42. Agarwal R, Sinha AD, Cramer AE et al. Chlorthalidone for hypertension in advanced chronic kidney disease. N Engl J Med 2021. PMID: 34739197
43. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2024. PMID: 38490803
44. Det svenske Läkemedelsverket/FASS, produktresuméer, hentet 2026-11-13: Furix (furosemid), Burinex (bumetanid), Torem (torasemid), Hydrochlorothiazide Orifarm, Salures (bendroflumetiazid), Metolazon Abcur, Diamox (acetazolamid), Spironolakton Pfizer og Spironolactone Accord. https://fass.se
45. Butler J, Anstrom KJ, Felker GM et al. Efficacy and safety of spironolactone in acute heart failure: the ATHENA-HF randomized clinical trial. JAMA Cardiol 2017. PMID: 28700781