Vaskulitis i centralnervesystemet og det perifere nervesystem: diagnostik og behandling

Sammenfatning

Vaskulitis i nervesystemet bør mistænkes ved nyopståede neurologiske symptomer med multifokalt, fluktuerende eller hurtigt progredierende forløb, særligt ved gentagne cerebrale infarkter i flere karterritorier, inflammatoriske meningeale eller parenkymatøse læsioner eller en smertefuld aksonal mononeuritis multiplex. Vaskulitten kan være begrænset til centralnervesystemet, som ved primær angiitis i centralnervesystemet (PACNS), eller til perifere nerver, som ved ikke-systemisk vaskulitisk neuropati (NSVN). Den kan også være en manifestation af systemisk vaskulitis, infektion, malignitet, lægemiddeleksponering eller anden inflammatorisk sygdom.

Diagnosen kræver aktiv søgen efter behandlelige differentialdiagnoser. Ved mistænkt vaskulitis i centralnervesystemet (CNS-vaskulitis) foretages akut MR af hjernen med diffusion, blødningsfølsomme sekvenser og kontrast, karbilleddiagnostik, spinalvæskeanalyse og bred ætiologisk udredning. Digital subtraktionsangiografi og målrettet hjernebiopsi er ofte nødvendige, når diagnosen forbliver usikker. En normal MR af hjernen taler stærkt imod aktiv PACNS, mens normale inflammationsmarkører ikke udelukker sygdommen. Angiografisk segmentel karforsnævring er ikke specifik og må ikke alene sidestilles med vaskulitis [1].

Ved mistænkt perifer vaskulitisk neuropati skal neurografi og EMG bekræfte en multifokal eller asymmetrisk aksonal neuropati og vejlede biopsien. Definitiv diagnose kræver inflammation i karvæggen sammen med vaskulær skade. Nervebiopsiens sensitivitet er begrænset, sædvanligvis omkring 45 til 70 procent, hvorfor samtidig muskelbiopsi og biopsi fra et andet involveret organ kan øge det diagnostiske udbytte [2].

Behandlingen styres af ætiologi og sygdommens sværhedsgrad. Infektion skal så vidt muligt udelukkes før intensiv immunsuppression. Svær PACNS behandles sædvanligvis med højdosis glukokortikoid og cyclophosphamid, efterfulgt af vedligeholdelsesbehandling. Organtruende ANCA-associeret vaskulitis behandles med glukokortikoid sammen med rituximab eller cyclophosphamid. Hurtigt progredierende NSVN begrunder kombinationsbehandling, mens mindre aggressiv sygdom kan behandles med glukokortikoid. Evidensen for PACNS og NSVN bygger hovedsageligt på observationelle studier og ekspertkonsensus, ikke på randomiserede behandlingsstudier.

Baggrund og epidemiologi

Afgrænsning og klassifikation

Neurologisk karinflammation kan ramme:

1. Centralnervesystemet, med infarkt, blødning, encefalopati, epileptiske anfald, myelitis eller meningitislignende billede.
2. Det perifere nervesystem, først og fremmest vasa nervorum, med iskæmisk aksonal nerveskade.
3. Både centralnervesystemet og det perifere nervesystem, hvilket især forekommer ved systemiske vaskulitter og infektioner.

I praksis bør tilstanden først klassificeres således:

PACNS er en sjælden vaskulitis begrænset til hjerne, rygmarv og leptomeninges. Incidensen er anslået til ca. 2,4 tilfælde per million personår. I en metaanalyse af 46 kohorter med 911 voksne var gennemsnitsalderen omkring 42 år og kønsfordelingen ligelig. Kun 41 procent var biopsiverificerede, hvilket illustrerer den diagnostiske usikkerhed i litteraturen [1].

Perifer nervepåvirkning er betydeligt hyppigere ved systemisk vaskulitis. Tegn på neuropati er rapporteret hos 30 til 50 procent af patienter med vaskulitissygdom, men hyppigheden varierer betydeligt mellem diagnoser og udvælgelse [2]. Ved ANCA-associeret vaskulitis er neuropati særligt hyppig ved EGPA. Publicerede kohorter har rapporteret neuropati hos omkring 17 procent ved GPA, 23 til 58 procent ved MPA og op til 77 procent ved EGPA [3].

Omkring en fjerdedel af patienter med patologisk verificeret vaskulitisk neuropati har ingen identificerbar systemisk sygdom og klassificeres da som NSVN [2].

Patofysiologi af betydning for håndteringen

Inflammation i karvæggen medfører luminal forsnævring, trombose, karokklusion, aneurismedannelse eller ruptur. Den neurologiske skade opstår derfor gennem iskæmi, infarkt, blødning eller direkte inflammatorisk påvirkning af hjernehinderne og det omgivende væv.

PACNS omfatter sandsynligvis flere sygdomsfænotyper. Småkarsdomineret sygdom er oftere angiografisk negativ og giver encefalopati, epileptiske anfald, kontrastopladning og inflammatorisk spinalvæske. Mellemstore og større intrakranielle kar giver oftere fokale udfald og multiple infarkter og kan påvises angiografisk. Histologien kan være granulomatøs, lymfocytær eller nekrotiserende. Nekrotiserende vaskulitis er stærkere associeret med destruktion af karvæggen og blødning [1,4].

Ved perifer vaskulitis angribes epineurale små og mellemstore kar. Iskæmien giver multifokal aksonal degeneration. Skaden er pletvis og rammer ofte nervernes proksimale eller midterste grænsezoner, selvom vaskulitten kan findes langs en større del af nerven. Dette forklarer den lave sensitivitet af en enkelt nervebiopsi, og hvorfor et neurofysiologisk styret valg af biopsinerve er vigtigt [3].

Ved ANCA-associeret vaskulitis bidrager ANCA-medieret neutrofilaktivering, komplementaktivering og endotelskade. Ved EGPA kan eosinofil infiltration, degranulering og intravaskulær ophobning desuden forårsage direkte aksonskade og mikrocirkulatorisk okklusion, også hos ANCA-negative patienter [3].

Klinisk billede

Hvornår CNS-vaskulitis bør mistænkes

CNS-vaskulitis har intet enkelt patognomonisk klinisk billede. Mistanken bør vækkes af en kombination af følgende:

• Gentagen iskæmisk apopleksi eller transitorisk iskæmisk attak (TIA) i flere karterritorier, særligt hos en yngre person uden sandsynlig emboliekilde.
• Subakut hovedpine sammen med kognitiv påvirkning, personlighedsændring eller fokale neurologiske udfald.
• Encefalopati med multifokale MR-læsioner.
• Epileptiske anfald sammen med leptomeningeal eller parenkymatøs kontrastopladning.
• Iskæmisk apopleksi og intracerebral blødning eller konveksitets-subaraknoidalblødning hos samme patient.
• Myelitis eller læsion i conus medullaris sammen med cerebral karsygdom.
• Pachymeningitis, multiple kranienervepareser eller påvirkning af hypofysestilken, særligt ved samtidig sygdom i de øvre luftveje.
• Neurologiske symptomer sammen med nyrepåvirkning, purpura, astma, eosinofili, inflammatorisk ledsygdom, recidiverende mundsår, sinuitis eller almensymptomer.

I metaanalysen af PACNS var fokale neurologiske symptomer hyppigst, 63 procent, efterfulgt af hovedpine, 51 procent, og kognitiv påvirkning, 41 procent. Biopsiverificeret sygdom gav oftere kognitiv påvirkning og epileptiske anfald, mens angiografisk diagnosticeret sygdom oftere gav fokale udfald [1].

I Mayo Clinics kohorte med 163 patienter var hovedpine og kognitiv påvirkning hyppigst. Feber og udtalte konstitutionelle symptomer forekom hos færre end 10 procent. Cerebrale infarkter på MR, højere alder og angiografisk storkarspåvirkning var associeret med dårligere udfald [4].

Akut eller recidiverende tordenskraldshovedpine taler derimod stærkt for RCVS snarere end PACNS. Fravær af hovedpine udelukker dog hverken RCVS eller vaskulitis.

Systemiske fingerpeg

PACNS skal per definition være uden vaskulitis i andre organer. Følgende fund taler derfor primært for sekundær eller systemisk sygdom:

• Palpabel purpura, livedo reticularis, hudsår eller digital iskæmi.
• Astma, næsepolypper og eosinofili ved EGPA.
• Kronisk sinuitis, otitis, subglottisk stenose eller orbital inflammation ved GPA.
• Hæmaturi, proteinuri eller faldende nyrefunktion ved ANCA-associeret vaskulitis.
• Mavesmerter, mesenteriel iskæmi, hypertension eller nyrearterieaneurisme ved polyarteritis nodosa.
• Nyopstået hovedpine, kæbeklaudikation, ømhed i hovedbunden eller synssymptomer hos personer over 50 år ved kæmpecellearteritis.
• Recidiverende orale og genitale ulcerationer, uveitis eller venøs trombose ved Behçets sygdom.
• Siccasymptomer, artritis, fotosensitivitet eller cytopenier ved systemisk reumatisk sygdom.
• Helvedesild, immunsuppression eller meningoencefalitis ved VZV-vaskulopati.

CNS-involvering ved ANCA-associeret vaskulitis er mindre hyppig end perifer neuropati. Manifestationerne omfatter cerebrale infarkter, blødning, hypertrofisk pachymeningitis, granulomatøse ekspansive processer, hypofyseinvolvering og mere sjældent rygmarvsskade [5].

Perifer vaskulitisk neuropati

Det klassiske syndrom er mononeuritis multiplex, en akut eller subakut, smertefuld og asymmetrisk sensorisk eller sensorimotorisk neuropati. Symptomerne begynder ofte i en enkelt nerve i en underekstremitet og tilkommer derefter i andre nerver i løbet af dage eller uger.

Hyppige manifestationer er:

• Brændende smerter eller smertefulde paræstesier.
• Droppefod ved peroneuspåvirkning.
• Svækket plantarfleksion eller sensibilitetstab på fodsålen ved tibialispåvirkning.
• Drophånd eller sensorisk udfald i radialisterritoriet.
• Ulnarisneuropati eller medianusneuropati.
• Asymmetrisk bortfald af senereflekser.
• Muskelatrofi efter længerevarende aksontab.

Når flere læsioner er akkumuleret, kan billedet ligne en asymmetrisk eller endda symmetrisk distal polyneuropati. Mononeuritis multiplex angives hos omkring 70 til 90 procent af patienter med ANCA-associeret vaskulitisk neuropati, mens resten har en asymmetrisk eller symmetrisk aksonal polyneuropati [3].

Ren motorisk neuropati er usædvanlig og bør føre til revurdering af diagnosen. Guillain-Barrés syndrom, multifokal motorisk neuropati, motorneuronsygdom og vaskulitislignende nodopati må da overvejes.

Ved NSVN er smerter, asymmetri, overvægt af symptomer i underekstremiteterne, akut eller recidiverende forløb og aksonale neurofysiologiske fund særligt vejledende. Proksimal plexus- eller rodpåvirkning forekommer, blandt andet ved ikke-diabetisk lumbosakral radikuloplexusneuropati.

Udredning og diagnostik

Initial håndtering

Mistænkt CNS-vaskulitis med nyopstået fokalt udfald, epileptisk anfald, bevidsthedspåvirkning eller hurtigt progredierende encefalopati skal udredes akut. Udredningen bør foregå i samarbejde mellem neurolog, neuroradiolog, reumatolog eller intern mediciner, infektionsmediciner og efter behov neurokirurg og neuropatolog. European Stroke Organisation (ESO) anbefaler multidisciplinær håndtering på et ekspertcenter, fordi evidensen for de enkelte diagnostiske test er meget lav [6].

flowchart TD
A["Mistænkt neurologisk vaskulitis"] --> B["Lokalisér syndromet<br>CNS, PNS eller begge"]
B --> C["CNS-billede"] 
B --> D["PNS-billede"]
C --> E["Akut MR af hjernen med kontrast<br>og karbilleddiagnostik"]
E --> F["Spinalvæske og bred ætiologisk<br>blodprøveudredning"]
F --> G["Infektion eller systemisk<br>sygdom identificeret"]
G -->|"Ja"| H["Ætiologisk behandling<br>og målrettet immunsuppression"]
G -->|"Nej"| I["Overvej DSA, karvægs-MR<br>og målrettet hjernebiopsi"]
D --> J["Neurografi og EMG<br>i flere ekstremiteter"]
J --> K["Søg systemisk sygdom<br>og biopsér tilgængeligt organ"]
K --> L["Diagnosen fortsat usikker"]
L -->|"Ja"| M["Målrettet nervebiopsi<br>med samtidig muskelbiopsi"]
L -->|"Nej"| H
I --> N["PACNS sandsynlig eller verificeret"]
N --> O["Induktionsbehandling<br>efterfulgt af vedligeholdelse"]
M --> P["NSVN eller systemisk<br>vaskulitisk neuropati"]
P --> O

Anamnese og objektiv undersøgelse

Spørg til tidsforløb, infektion, vaccinationsstatus, cancer, autoimmun sygdom, graviditet og postpartumperiode samt alle vasoaktive stoffer. Eksempler er triptaner, serotonerge lægemidler, sympatomimetika, cannabis, kokain og amfetamin. Spørg specifikt til tordenskraldshovedpine.

Den objektive undersøgelse skal omfatte:

• Fuld neurologisk undersøgelse og kognitiv vurdering.
• Hud, led, perifere pulse og blodtryk på begge arme.
• Øjne og synsfunktion.
• Ører, næse og mundhule.
• Tegn på astma eller lungeinvolvering.
• Palpation af temporalarterierne hos personer over 50 år.
• Systematisk kortlægning af de enkelte perifere nerveterritorier.

Laboratorieudredning

Basisudredningen tilpasses fænotypen, men omfatter sædvanligvis:

• Hæmatologi med differentialtælling og trombocytter.
• CRP og SR.
• Kreatinin, elektrolytter, levertal og albumin.
• Urinstiks, urinsediment og kvantificering af albuminuri eller proteinuri.
• Glukose og HbA1c.
• ANA med relevante antigenspecifikke antistoffer, anti-dsDNA og komplement C3 og C4.
• PR3-ANCA og MPO-ANCA med antigenspecifik metode.
• Reumafaktor og efter behov anti-CCP.
• Kryoglobuliner, med korrekt varm prøvehåndtering.
• Serumelektroforese, immunfiksation og frie lette kæder.
• Hiv, hepatitis B og hepatitis C.
• Syfilisserologi.
• Bloddyrkning ved feber eller mistanke om endokarditis.

Ved perifer neuropati suppleres afhængigt af sammenhængen med B12, folat, TSH, borreliaserologi, angiotensinkonverterende enzym, paraneoplastiske analyser og målrettet tumorudredning.

Normal CRP og normal SR udelukker ikke PACNS. I Mayo-kohorten var SR over 30 mm/h hos kun 17,5 procent, og CRP var forhøjet hos 33 procent af de testede [4]. Derimod bør tydeligt forhøjede inflammationsmarkører, cytopeni, hypokomplementæmi, nyrepåvirkning eller ANCA-positivitet øge mistanken om systemisk sygdom.

MR og karbilleddiagnostik ved mistanke om CNS-involvering

MR af hjernen bør omfatte:

• Diffusionsvægtede sekvenser med ADC.
• T2 og FLAIR.
• T1 før og efter gadolinium.
• Blødningsfølsom sekvens, SWI eller T2*-vægtet gradientekko.
• Intrakraniel og sædvanligvis cervikal MR-angiografi.
• MR-venografi ved mistanke om venøs trombose.
• Karvægs-MR, hvis det er tilgængeligt, og hvis svaret kan påvirke den videre udredning.

Typiske, men uspecifikke fund er multiple infarkter af forskellig alder, bilaterale kortikale og subkortikale læsioner, leptomeningeal eller parenkymatøs kontrastopladning, mikroblødninger, intracerebral blødning og mere sjældent tumorlignende læsioner. I metaanalysen var MR patologisk hos 97 til 98 procent af patienterne [1]. En helt normal MR af tilstrækkelig kvalitet gør aktiv PACNS usandsynlig og bør føre til, at andre diagnoser prioriteres.

I Mayo-kohorten havde 54 procent infarkter, oftest multiple og bilaterale. Meningeal kontrastopladning var hyppigere ved biopsiverificeret småkarssygdom [4].

CT-angiografi og MR-angiografi er mindre invasive, men kan overse distal eller småkarsdomineret sygdom. Digital subtraktionsangiografi (DSA) har højere spatial opløsning og bør overvejes, når ikke-invasiv angiografi er normal eller uklar, men den kliniske mistanke består. Segmentelle stenoser, dilatationer, okklusioner, kollateraler og mikroaneurismer kan støtte diagnosen, men er ikke specifikke. Aterosklerose, RCVS, dissektion, infektion og strålingsskade kan give et lignende billede. ESO anbefaler derfor stor forsigtighed med at anvende ikke-invasiv eller invasiv angiografi som eneste diagnostiske grundlag [6].

Karvægs-MR kan vise koncentrisk kontrastopladning og vægfortykkelse ved inflammatorisk arteriopati, men fundet er ikke tilstrækkeligt valideret til at erstatte ætiologisk udredning, DSA eller biopsi.

Spinalvæskeundersøgelse

Spinalvæskeanalyse foretages i de fleste tilfælde af mistænkt CNS-vaskulitis, medmindre der er kontraindikation. Analysér:

• Celletal og differentialtælling.
• Albumin eller totalprotein og glukoseratio.
• Laktat ved spørgsmål om infektion.
• Oligoklonale bånd og IgG-indeks, når inflammatorisk CNS-sygdom overvejes.
• Cytologi og flowcytometri ved mistanke om malignitet.
• Bakteriedyrkning og målrettede PCR- eller antistofanalyser.

Ved PACNS er let lymfocytær pleocytose og proteinforhøjelse hyppigst. I metaanalysen havde 65 til 75 procent en eller anden spinalvæskeabnormitet, men fundene mangler diagnostisk specificitet [1]. Hovedværdien af spinalvæskeanalysen er derfor at støtte en inflammatorisk CNS-proces og udelukke infektion eller malignitet. Markant neutrofil pleocytose, meget lav glukose eller kraftigt forhøjet laktat taler for infektion snarere end PACNS.

Ved VZV-vaskulopati skal både VZV-PCR og intratekalt anti-VZV-IgG analyseres. Udslæt mangler hos en betydelig andel. I en serie på 30 patienter var VZV-PCR positiv hos 30 procent, mens intratekalt anti-VZV-IgG kunne påvises hos 93 procent [7].

Spinalvæsken er sædvanligvis normal ved isoleret perifer vaskulitisk neuropati. Højt proteinindhold uden pleocytose kan i stedet støtte inflammatorisk demyeliniserende polyradikuloneuropati, men er ikke specifikt.

Hjernebiopsi

Definitiv PACNS kræver histopatologisk verifikation af vaskulitis. Biopsi bør især overvejes, når:

• Småkars-PACNS mistænkes trods normal angiografi.
• MR viser leptomeningeal, kortikal eller tumorlignende læsion.
• Infektion, lymfom, neurosarkoidose eller anden behandlelig differentialdiagnose ikke kan udelukkes.
• Langvarig cytotoksisk behandling planlægges, men diagnosen er usikker.
• Klinisk forløb og angiografi ikke stemmer overens.

Biopsien bør rettes mod en aktuel MR-læsion og omfatte leptomeninx, cortex og subkortikal hvid substans. Empirisk glukokortikoidbehandling før biopsi kan mindske udbyttet og bør så vidt muligt undgås, når patienten er stabil.

I en serie med 23 udvidede stereotaktiske biopsier blev PACNS verificeret hos 30 procent og en alternativ diagnose hos yderligere 30 procent. Resultatet ændrede behandlingen hos 57 procent. Kortikal prøve og kort tid fra klinisk forværring til biopsi øgede udbyttet [8]. En negativ biopsi udelukker ikke vaskulitis, fordi karlæsionerne er segmentelle.

Neurofysiologi og perifer biopsi

Neurografi og EMG skal undersøge flere nerver og muskler bilateralt, inklusive klinisk mindre påvirkede områder. Typiske fund er:

• Reducerede sensoriske og motoriske amplituder.
• Sideforskel.
• Relativt bevarede ledningshastigheder og distale latenser.
• Aktiv denervation med fibrillationer og positive skarpe bølger.
• Kronisk neurogen remodellering efter længere sygdomsvarighed.

Akut iskæmisk aksonskade kan forbigående give ledningsbloklignende fund, før wallersk degeneration udvikles. Et sådant fund må derfor ikke automatisk tolkes som demyelinisering [2].

Definitiv vaskulitisk neuropati kræver inflammation i karvæggen sammen med strukturel karskade, for eksempel fibrinoid nekrose, skade på lamina elastica, trombose eller vægdestruktion. Perivaskulær inflammation uden karvægsskade er ikke tilstrækkelig.

Biopsien vælges ud fra kliniske og neurofysiologiske fund. Hyppige muligheder er n. suralis, n. peroneus superficialis eller n. radialis superficialis. Samtidig biopsi af m. peroneus brevis eller m. gastrocnemius kan øge udbyttet. En metaanalyse fandt et yderligere diagnostisk udbytte på ca. 5 procent blandt klinisk mistænkte tilfælde og 15 procent blandt endeligt diagnosticerede tilfælde, når muskelbiopsi blev kombineret med nervebiopsi [9].

Før nervebiopsi bør et mere sikkert involveret organ så vidt muligt biopteres, eksempelvis hud, nyre, lunge, temporalarterie eller sinusvæv. En positiv biopsi fra et andet organ sammen med en kompatibel neuropati kan gøre nervebiopsi unødvendig.

Diagnostisk sikkerhed

Begrebet sandsynlig PACNS bør anvendes restriktivt. Angiografiske stenoser uden inflammatorisk spinalvæske, parenkymatøs MR-patologi eller omhyggeligt udelukkede differentialdiagnoser indebærer stor risiko for fejldiagnose.

Differentialdiagnoser

Vigtige differentialdiagnoser til CNS-vaskulitis

RCVS er den vigtigste angiografiske differentialdiagnose til PACNS. RCVS2-scoren bygger på tordenskraldshovedpine, vasokonstriktiv udløsende faktor, køn, karotisinvolvering og subaraknoidalblødning. I et valideringsstudie havde en score på mindst 5 en sensitivitet på 90 procent og en specificitet på 99 procent for RCVS, mens en score på højst 2 talte stærkt imod diagnosen [10]. Scoren supplerer, men erstatter ikke klinisk vurdering.

Ved RCVS forsvinder karforsnævringerne inden for tre måneder. Behandlingen er primært eliminering af udløsende faktorer, analgesi og understøttende behandling. Nimodipin eller verapamil anvendes undertiden mod hovedpinen, men er ikke vist at forkorte vasokonstriktionen. Glukokortikoider kan være associeret med dårligere udfald og bør undgås ved sandsynlig RCVS [11].

Differentialdiagnoser ved multifokal neuropati

• Diabetesrelateret eller ikke-diabetisk radikuloplexusneuropati.
• Varianter af kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyradikuloneuropati (CIDP), særligt multifokal erhvervet demyeliniserende sensorisk og motorisk neuropati.
• Multifokal motorisk neuropati.
• Kompressionsneuropatier i flere niveauer.
• Sarkoidose, amyloidose og lymfom.
• Kryoglobulinæmi uden verificeret vaskulitis.
• Infektion, særligt borreliose, hiv, hepatitis B, hepatitis C og lepra.
• Paraneoplastisk neuropati.
• Neurolymfomatose.
• Hereditær neuropati med tendens til trykpareser (HNPP).
• Lægemiddel- eller toksinudløst neuropati.
• Endokarditis med immunologiske eller emboliske manifestationer.

Smerter, akut asymmetri og et tydeligt aksonalt mønster støtter vaskulitis. Udtalt demyelinisering, ren motorisk påvirkning eller langsom symmetrisk udvikling taler imod.

Behandling

Overordnede principper

Behandlingen skal afveje risikoen for irreversibel neurologisk skade mod risikoen for at forværre en uerkendt infektion eller at behandle en ikke-inflammatorisk arteriopati med langvarig immunsuppression.

Før behandling bør, så vidt klinikken tillader det:

1. Bloddyrkning og infektionsdiagnostik sikres.
2. Spinalvæske udtages.
3. Planlagt vævsbiopsi drøftes.
4. Hepatitis B, hepatitis C, hiv og tuberkuloserisiko vurderes.
5. Hæmatologi samt nyre- og leverfunktion dokumenteres.
6. Vaccinationer, fertilitetsbevarende tiltag og graviditetsrisiko drøftes.
7. Profylakse mod Pneumocystis jirovecii overvejes ved kombineret eller langvarig højdosisimmunsuppression.

Ved hurtigt progredierende, organtruende eller livstruende sygdom må biopsi ikke medføre farlig behandlingsforsinkelse. Prøvetagning bør da gennemføres hurtigst muligt, og empirisk behandling startes efter multidisciplinær vurdering.

PACNS

Der findes ingen randomiserede behandlingsstudier for PACNS. Anbefalingerne bygger på retrospektive kohorter og ekstrapolation fra systemisk vaskulitis [1,6].

Svær sygdom, eksempelvis progredierende infarkter, encefalopati, rygmarvspåvirkning eller udbredt karsygdom, behandles sædvanligvis med intravenøs methylprednisolon efterfulgt af peroral prednisolon og cyclophosphamid. Mindre aggressiv, biopsiverificeret småkarssygdom kan i udvalgte tilfælde behandles med glukokortikoid alene, men recidivrisikoen kan være højere.

I Mayo-kohorten responderede omkring 80 til 85 procent initialt på prednisolon med eller uden cyclophosphamid. Recidiv forekom hos 39 procent efter prednisolon alene sammenlignet med 18 procent efter prednisolon og cyclophosphamid, men behandlingsgrupperne var ikke randomiserede [4].

Efter remission skiftes behandlingen sædvanligvis til azathioprin, mycophenolatmofetil eller methotrexat. Rituximab anvendes først og fremmest ved kontraindikation mod cyclophosphamid, recidiv eller refraktær sygdom. I en fransk kohorte var vedligeholdelsesbehandling associeret med længere remission og bedre funktion, men resterende confounding kan ikke udelukkes [12].

Lægemiddeldoser ved PACNS og NSVN

Doserne nedenfor svarer til publicerede regimer, primært fra PACNS-kohorter og konsensus for NSVN. De er ikke valideret i randomiserede studier og skal tilpasses alder, nyrefunktion, leukocytter, infektioner og komorbiditet [1,13].

Cyclophosphamid kræver monitorering af hæmatologi, nyre- og leverfunktion samt urin. Uroprotektion og væsketilførsel følger den lokale behandlingsprotokol. Fertilitetsbevarende tiltag bør drøftes før behandling. Rituximab kræver screening for hepatitis B, kontrol af immunglobuliner og vurdering af vaccinationsstatus.

ANCA-associeret vaskulitis

Neurologisk påvirkning med hurtigt tiltagende motorisk udfald, udbredt mononeuritis multiplex, CNS-vaskulitis, pachymeningitis eller samtidig nyre-, lunge- eller hjertepåvirkning betragtes som organtruende sygdom.

EULAR anbefaler højdosis glukokortikoid sammen med rituximab eller cyclophosphamid ved organ- eller livstruende GPA og MPA. Glukokortikoiden bør trappes ned mod 5 mg prednisolonækvivalent dagligt inden for fire til fem måneder, når sygdomsforløbet tillader det. Rituximab anbefales primært som vedligeholdelse ved GPA og MPA, med azathioprin eller methotrexat som alternativ [14]. ACR anbefaler ligeledes rituximab til remissionsinduktion og vedligeholdelse ved svær GPA eller MPA, men de fleste anbefalinger er betingede [15].

Bedring af neuropatien halter efter kontrollen af karinflammationen. Smerter kan aftage inden for uger, mens kraft og sensibilitet bedres over måneder eller år. Manglende hurtig motorisk bedring betyder derfor ikke automatisk behandlingssvigt. Nye nerveterritorier, ny denervation eller andre tegn på aktiv vaskulitis taler derimod for fortsat aktivitet.

Ved recidiverende eller refraktær EGPA anbefales mepolizumab, særligt ved eosinofil sygdomsfænotype. Ved alvorlig neuropati eller anden organtruende EGPA er der sædvanligvis behov for glukokortikoid sammen med rituximab eller cyclophosphamid snarere end anti-IL-5-behandling alene [3,14]. Kun omkring 30 til 35 procent af patienter med EGPA er MPO-ANCA-positive, hvorfor negativ ANCA ikke må bruges til at afvise diagnosen [16].

Polyarteritis nodosa

Mononeuritis multiplex er en hyppig organmanifestation ved polyarteritis nodosa og kan kombineres med hud-, nyrearterie-, gastrointestinal eller muskelsygdom. Svær ikke-hepatitis B-associeret sygdom behandles med glukokortikoid og cyclophosphamid. Langvarig eksponering for begge lægemidler skal minimeres ved overgang til mindre toksisk vedligeholdelsesbehandling efter remission [17].

Ved hepatitis B-associeret polyarteritis nodosa skal antiviral behandling være central. Kortvarig glukokortikoid og plasmaferese kan overvejes i svære tilfælde i specialiseret regi, men langvarig immunsuppression uden antiviral behandling er uhensigtsmæssig.

Kæmpecellearteritis og Takayasus arteritis

Akut synspåvirkning, amaurosis fugax eller apopleksi med mistænkt kæmpecellearteritis kræver øjeblikkelig glukokortikoidbehandling. EULAR anbefaler 40 til 60 mg prednisolonækvivalent dagligt ved aktiv kæmpecellearteritis eller Takayasus arteritis. Tocilizumab kan tillægges ved recidiv, refraktær sygdom eller høj risiko for glukokortikoidtoksicitet. Methotrexat er et alternativ [18].

Apopleksi ved kæmpecellearteritis rammer ofte det vertebrobasilære kredsløb. Behandlingen bør ikke afvente temporalisbiopsi eller karultralyd, når den kliniske mistanke er høj. Antitrombotisk behandling gives efter sædvanlig vaskulær indikation, ikke rutinemæssigt alene på grund af vaskulitisdiagnosen.

NSVN

Behandlingen er konsensusbaseret. Et Cochrane-review fandt ingen adækvate randomiserede eller kvasirandomiserede studier [19].

Ved mindre aggressiv NSVN anvendes prednisolon omkring 1 mg/kg dagligt med gradvis nedtrapning. Hurtig progression, udtalt motorisk påvirkning, nye nerveterritorier under behandling eller utilstrækkeligt respons på glukokortikoid begrunder tillæg af cyclophosphamid, methotrexat eller azathioprin. Ved svær sygdom anbefales ofte intravenøse cyclophosphamidpulser for at begrænse den kumulative dosis. Efter remission fortsættes vedligeholdelse med azathioprin eller methotrexat sædvanligvis i 18 til 24 måneder i henhold til Peripheral Nerve Societys konsensus [13].

Observationelle data tyder på, at kombinationsbehandling kan mindske funktionsnedsættelse og recidiv sammenlignet med glukokortikoid alene, men selektionsbias er betydelig. Omkring 30 procent får recidiv, og langvarige neuropatiske smerter er hyppige trods kontrol af vaskulitten [20].

Infektiøs og anden sekundær vaskulitis

Immunsuppression uden antimikrobiel behandling kan være livstruende ved infektiøs vaskulitis.

• VZV-vaskulopati: behandles med intravenøs aciclovir efter protokol for CNS-infektion. Glukokortikoid anvendes undertiden kortvarigt ved udtalt karinflammation, men evidensen er begrænset.
• Hepatitis C-associeret kryoglobulinæmisk vaskulitis: direktevirkende antiviral behandling er grundlæggende. Rituximab og undertiden plasmaferese anvendes ved alvorlig neuropati eller anden svær organpåvirkning.
• Hepatitis B-associeret polyarteritis nodosa: antiviral behandling, med specialiststyret kortvarig antiinflammatorisk behandling ved svær sygdom.
• Endokarditis: antibiotika og kirurgisk vurdering efter endokarditisprotokol. ANCA kan være positiv også ved infektion.
• Neuro-Behçet: akut parenkymatøs sygdom behandles sædvanligvis med højdosis glukokortikoid og ved svær eller recidiverende sygdom yderligere immunsuppression. Cerebral venøs trombose håndteres anderledes end arteriel CNS-vaskulitis og kræver vurdering af samtidig karinflammation og blødningsrisiko. Evidensen bygger hovedsageligt på ekspertkonsensus [21].

Akut apopleksi og symptomatisk behandling

Patienten skal samtidig have sædvanlig neurologisk akutbehandling. Reperfusionsbehandling ved iskæmisk apopleksi vurderes individuelt. Mistænkt vaskulitis er ikke i sig selv en absolut kontraindikation, men samtidig karvægsskrøbelighed, infektiøs endokarditis, blødning, mikroaneurismer eller udbredt inflammatorisk arteriopati kan ændre risikovurderingen.

Øvrig behandling omfatter:

• Antiepileptisk behandling efter klinisk anfald i henhold til sædvanlig praksis.
• Fysioterapi og ergoterapi.
• Ortose ved droppefod eller håndledssvaghed.
• Faldforebyggelse og hjælpemidler.
• Behandling af neuropatiske smerter i henhold til etablerede retningslinjer.
• Kontakt til logopæd ved dysfagi eller afasi.
• Osteoporoseprofylakse og metabolisk opfølgning under glukokortikoidbehandling.
• Tromboseprofylakse under immobilisering.
• Psykologisk støtte ved kognitiv påvirkning, kroniske smerter eller funktionstab.

Opfølgning og prognose

Opfølgning af CNS-vaskulitis

Kontrol bør initialt være tæt, sædvanligvis efter to til fire uger og derefter med en til tre måneders interval under induktionsbehandlingen. Vurdér:

• Nye fokale neurologiske symptomer, hovedpine, kognition og epileptiske anfald.
• Modificeret Rankin-skala (mRS) eller anden standardiseret funktionsskala.
• Bivirkninger af glukokortikoid og immunsuppression.
• Hæmatologi, nyre- og leverfunktion.
• Infektioner og serum-IgG ved rituximab.
• MR af hjernen, sædvanligvis efter ca. tre til seks måneder eller tidligere ved klinisk forværring.
• Karbilleddiagnostik, når initialt patologiske større kar skal følges.

Radiologisk bedring halter undertiden efter klinisk remission. Persisterende stenoser kan repræsentere strukturel karskade snarere end aktiv inflammation. Behandlingseskalering bør derfor ikke alene baseres på en uændret angiografisk stenose. Nye infarkter, nytilkommen kontrastopladning eller progredierende karforandringer sammen med klinisk forværring taler derimod for aktivitet.

Recidiv defineres som nye eller forværrede neurologiske symptomer, eller nye radiologiske læsioner, der kræver øget behandling efter tidligere stabilisering eller remission. Infektion, lægemiddeltoksicitet, emboli og epilepsi efter apopleksi skal udelukkes, før recidiv fastslås.

I metaanalysen af PACNS lå recidivhyppigheden omkring 30 til 34 procent i de største kohorter. Rapporteret mortalitet varierede mellem 8 og 23 procent afhængigt af population og opfølgning [1]. I den franske kohorte opnåede 95 procent initial remission, 66 procent havde langvarig remission, og 56 procent havde mRS højst 2 efter median 57 måneders opfølgning. Mortaliteten var 8 procent [12].

Vedligeholdelsesbehandling var i en separat analyse associeret med lavere recidivhyppighed, 22 procent sammenlignet med 45 procent uden vedligeholdelse, og bedre langsigtet funktionelt udfald [22]. Resultaterne støtter vedligeholdelse efter svær eller recidiverende PACNS, men randomiserede studier mangler.

Opfølgning af perifer neuropati

Dokumentér ved baseline og ved hvert kontrolbesøg:

• Muskelkraft i de enkelte nerveterritorier.
• Sensorisk udbredning og smerteintensitet.
• Senereflekser.
• Gangfunktion, forflytning og håndfunktion.
• Neuropathy Impairment Score eller Overall Neuropathy Limitations Scale, hvis det er lokalt etableret.
• Nye nerveterritorier.
• Vægt, blodtryk og lægemiddelbivirkninger.

Seriel neurografi er mest anvendelig, når klinikken er vanskelig at vurdere, eller når nye nerveterritorier mistænkes. Aksonale amplituder normaliseres langsomt og kan forblive lave trods remission. Aktiv denervation i tidligere upåvirkede muskler kan støtte fortsat sygdomsaktivitet.

Smerter kan aftage inden for uger, men aksonal regeneration og reinnervation tager måneder til år. Persisterende droppefod, sensibilitetstab eller smerter indebærer derfor ikke nødvendigvis aktiv vaskulitis. Derimod taler nytilkomne smerter, akut svaghed i en ny nerve eller hurtigt tiltagende asymmetri for recidiv.

Ved behandlet NSVN er langtidsoverlevelsen sædvanligvis god og spredning til andre organer usædvanlig, men recidiv forekommer hos omkring 30 procent, og kroniske neuropatiske smerter er hyppige [20]. Ved systemisk vaskulitis bestemmes prognosen primært af nyre-, lunge-, hjerte- og gastrointestinal påvirkning samt infektioner under behandlingen. Neuropatien kan alligevel give betydelig permanent funktionsnedsættelse, også når den systemiske sygdom er i remission.

Kilder

1. Beuker C et al. Primary Angiitis of the CNS: A Systematic Review and Meta-analysis. Neurology Neuroimmunology and Neuroinflammation 2021. PMID: 34663675
2. Mansueto G et al. Central and Peripheral Nervous System Complications of Vasculitis Syndromes from Pathology to Bedside: Part 2-Peripheral Nervous System. Current Neurology and Neuroscience Reports 2023. PMID: 36820992
3. Koike H et al. ANCA-Associated Vasculitic Neuropathies: A Review. Neurology and Therapy 2022. PMID: 35044596
4. Salvarani C et al. An Update of the Mayo Clinic Cohort of Patients With Adult Primary Central Nervous System Vasculitis: Description of 163 Patients. Medicine 2015. PMID: 26020379
5. Sherri A et al. Primary angiitis of the CNS and ANCA-associated vasculitis: from pathology to treatment. Rheumatology International 2024. PMID: 37777632
6. Pascarella R et al. European Stroke Organisation guidelines on Primary Angiitis of the Central Nervous System. European Stroke Journal 2023. PMID: 37903069
7. Nagel MA et al. The varicella zoster virus vasculopathies: clinical, CSF, imaging, and virologic features. Neurology 2008. PMID: 18332343
8. Stoecklein VM et al. Extended stereotactic brain biopsy in suspected primary central nervous system angiitis: good diagnostic accuracy and high safety. Journal of Neurology 2021. PMID: 32813052
9. Vrancken AF et al. The additional yield of combined nerve/muscle biopsy in vasculitic neuropathy. European Journal of Neurology 2011. PMID: 20482601
10. Rocha EA et al. RCVS2 score and diagnostic approach for reversible cerebral vasoconstriction syndrome. Neurology 2019. PMID: 30635475
11. Cappelen-Smith C et al. Reversible Cerebral Vasoconstriction Syndrome: Recognition and Treatment. Current Treatment Options in Neurology 2017. PMID: 28456915
12. de Boysson H et al. Treatment and Long-Term Outcomes of Primary Central Nervous System Vasculitis. Stroke 2018. PMID: 29986936
13. Collins MP et al. Peripheral Nerve Society Guideline on the classification, diagnosis, investigation, and immunosuppressive therapy of non-systemic vasculitic neuropathy: executive summary. Journal of the Peripheral Nervous System 2010. PMID: 21040139
14. Hellmich B et al. EULAR recommendations for the management of ANCA-associated vasculitis: 2022 update. Annals of the Rheumatic Diseases 2024. PMID: 36927642
15. Chung SA et al. 2021 American College of Rheumatology/Vasculitis Foundation Guideline for the Management of Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis. Arthritis and Rheumatology 2021. PMID: 34235894
16. Springer JM et al. Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis: A Systematic Review and Meta-Analysis of Test Accuracy and Benefits and Harms of Common Treatments. ACR Open Rheumatology 2021. PMID: 33512787
17. Chung SA et al. 2021 American College of Rheumatology/Vasculitis Foundation Guideline for the Management of Polyarteritis Nodosa. Arthritis Care and Research 2021. PMID: 34235889
18. Hellmich B et al. 2018 Update of the EULAR recommendations for the management of large vessel vasculitis. Annals of the Rheumatic Diseases 2020. PMID: 31270110
19. Vrancken AF et al. Immunosuppressive treatment for non-systemic vasculitic neuropathy. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007. PMID: 17253577
20. Collins MP, Hadden RD. The nonsystemic vasculitic neuropathies. Nature Reviews Neurology 2017. PMID: 28447661
21. Kalra S et al. Diagnosis and management of Neuro-Behçet's disease: international consensus recommendations. Journal of Neurology 2014. PMID: 24366648
22. de Boysson H et al. Maintenance therapy is associated with better long-term outcomes in adult patients with primary angiitis of the central nervous system. Rheumatology 2017. PMID: 28340158