Viral encephalitis: diagnostik og behandling

Resumé

Viral encephalitis er en akut inflammatorisk tilstand i hjerneparenkymet, som skal mistænkes ved nyopstået bevidsthedspåvirkning, konfusion eller personlighedsændring af mindst 24 timers varighed, især sammen med feber, epileptiske anfald, fokale neurologiske udfald eller nye fund ved MR eller EEG. Herpes simplex-virus type 1 (HSV-1) er den vigtigste behandlelige årsag. Intravenøs aciclovir skal derfor indledes straks ved klinisk mistanke og må ikke forsinkes af neuroradiologi eller lumbalpunktur. Hos voksne og børn over 3 måneder anvendes sædvanligvis 10 mg/kg hver 8. time med dosisjustering efter nyrefunktionen. Ved bekræftet HSV-encephalitis behandles voksne sædvanligvis i 14 til 21 døgn. Neonatal herpesencephalitis behandles med 20 mg/kg hver 8. time i mindst 21 døgn [1,2].

Lumbalpunktur med celletælling, protein, glukoseratio, dyrkning og PCR for HSV-1, HSV-2, varicella-zoster-virus (VZV) og enterovirus er central. Normal spinalvæske udelukker ikke encephalitis, især tidligt i forløbet eller hos immunsupprimerede. En negativ tidlig HSV-PCR udelukker ikke HSV-encephalitis. Ved vedvarende klinisk mistanke fortsættes aciclovir, og lumbalpunkturen gentages, sædvanligvis efter 3 til 7 døgn [3,4]. MR-scanning af hjernen er mere sensitiv end CT og bør udføres hurtigst muligt. EEG er indiceret ved anfald, fluktuerende bevidsthed eller mistanke om nonkonvulsiv status epilepticus. Sideløbende skal bakteriel meningoencephalitis, autoimmun encephalitis, vaskulær sygdom, toksisk eller metabolisk encefalopati og andre behandlelige tilstande udredes.

flowchart TD
A["Akut bevidstheds- eller<br>adfærdsændring mindst 24 timer"] --> B["Stabiliser ABC<br>blodprøver og bloddyrkning"]
B --> C["Start intravenøs aciclovir<br>uden diagnostisk forsinkelse"]
C --> D["Vurder om lumbalpunktur<br>kan udføres straks"]
D -->|"Ja"| E["Spinalvæske med celler, protein,<br>glukose, dyrkning og PCR"]
D -->|"Nej"| F["Akut neuroradiologi<br>fortsæt empirisk behandling"]
F --> E
E --> G["MR af hjernen hurtigst muligt<br>EEG ved anfald eller bevidsthedspåvirkning"]
G --> H["HSV-PCR negativ men<br>fortsat stærk mistanke"]
H -->|"Ja"| I["Fortsæt aciclovir<br>gentag spinalvæske efter 3 til 7 døgn"]
H -->|"Nej"| J["Tilpas behandlingen efter<br>ætiologi og differentialdiagnoser"]
I --> J

Baggrund og epidemiologi

Encephalitis defineres klinisk som cerebral dysfunktion som følge af inflammation i hjerneparenkymet. Meningoencephalitis indebærer samtidig meningeal inflammation. Begrebet encefalopati beskriver derimod cerebral dysfunktion uden krav om inflammation og omfatter eksempelvis hypoksisk, metabolisk, toksisk og septisk encefalopati. Sondringen er vigtig, fordi sidstnævnte gruppe ikke automatisk begrunder antiviral behandling, men tilstandene kan initialt være vanskelige at skelne fra hinanden.

Incidensen af infektiøs encephalitis anslås internationalt til ca. 1,5 til 7 tilfælde pr. 100 000 indbyggere pr. år med betydelig variation afhængigt af geografi, alder, immunitet, vaccinationsdækning og forekomst af udbrud [5]. I et prospektivt engelsk multicenterstudie med 203 patienter blev der identificeret en infektiøs årsag hos 42 procent, en immunmedieret årsag hos 21 procent og ingen sikker årsag hos 37 procent. HSV tegnede sig for 19 procent af alle tilfælde og VZV for 5 procent. Mortaliteten efter seks måneder var 12 procent [6]. Trods udvidet molekylær diagnostik forbliver omkring 40 til 60 procent af de klinisk diagnosticerede tilfælde uden fastlagt ætiologi [7].

I Europa er HSV, VZV, enterovirus og flåtbåren encephalitisvirus (TBE-virus) de mest relevante virale årsager. HSV-1 forårsager omkring 90 procent af HSV-encephalitis hos voksne, mens HSV-2 er relativt hyppigere hos neonatale og immunsupprimerede patienter [5]. Enterovirus er en hyppig årsag til aseptisk meningitis og kan, især hos spædbørn, også forårsage encephalitis. Arbovirus' betydning afhænger af geografi og årstid. TBE forekommer i Sverige og andre dele af Europa, mens West Nile-virus primært skal overvejes efter ophold i endemisk område eller ved lokale udbrud. Japansk encephalitis er en vigtig differentialdiagnose efter eksponering i dele af Asien.

Immunsuppression ændrer både ætiologien og det kliniske billede. Efter organ- eller stamcelletransplantation, ved hæmatologisk malignitet, fremskreden hiv-infektion eller behandling med potente immunsuppressive lægemidler tilkommer bl.a. cytomegalovirus (CMV), humant herpesvirus 6 (HHV-6), JC-virus og opportunistiske ikke-virale infektioner. HSV-encephalitis kan da forløbe uden feber, prodromalsymptomer, pleocytose i spinalvæsken og typisk temporal lokalisation. I et mindre case-control-studie var mortaliteten seks gange højere hos immunsupprimerede end hos immunkompetente patienter [8].

Patofysiologi af betydning for håndteringen

Neuroinvasion sker hæmatogent eller via aksonal transport. HSV-1 når sandsynligvis centralnervesystemet via trigeminale eller olfaktoriske nervebaner og har prædilektion for de mesiale temporallapper, orbitofrontale områder, insula og gyrus cinguli. Den neurologiske skade forårsages både af viral replikation og af værtens inflammatoriske respons. Uden antiviral behandling er mortaliteten ved HSV-encephalitis omkring 70 procent. Intravenøs aciclovir har reduceret den til ca. 20 procent, men en stor andel af de overlevende får vedvarende kognitive eller neurologiske funktionsnedsættelser [9].

VZV kan forårsage direkte encephalitis, cerebellitis, meningitis og vaskulopati. Vaskulopatien kan ramme både små og store kar og give iskæmisk apopleksi, intracerebral blødning eller multifokale infarkter. Hududslæt kan mangle. Diagnostikken skal derfor undertiden omfatte både VZV-PCR og påvisning af intratekal antistofproduktion [10].

TBE, West Nile-virus og japansk encephalitisvirus tilhører flavivirusgruppen. Ved disse infektioner er viræmien ofte klinget af, når den neurologiske sygdomsfase begynder. Direkte PCR i spinalvæsken har da lav sensitivitet, og serologi er den vigtigste diagnostiske metode. Dette er en central grund til, at multipleks-PCR alene ikke kan udelukke viral encephalitis.

HSV-encephalitis kan udløse en sekundær autoimmun encephalitis, især anti-NMDA-receptor-encephalitis. Nyopståede psykiatriske symptomer, bevægeforstyrrelser, autonom instabilitet eller nye anfald efter initial bedring skal derfor ikke automatisk tolkes som virologisk recidiv [11].

Klinisk billede

Hvornår encephalitis skal mistænkes

Hovedkriteriet er en nyopstået ændring af den mentale tilstand, som varer mindst 24 timer uden bedre forklaring. Ændringen kan bestå af nedsat bevidsthedsniveau, desorientering, hukommelsesforstyrrelse, agitation, personlighedsændring, hallucinationer eller anden adfærdsændring. Følgende fund styrker mistanken:

• dokumenteret feber på mindst 38 °C inden for 72 timer før eller efter debut af neurologiske symptomer
• generaliserede eller fokale epileptiske anfald, som ikke fuldt ud kan forklares af en kendt anfaldssygdom
• nyopståede fokale neurologiske udfald
• pleocytose i spinalvæsken med mindst 5 leukocytter pr. µl
• MR-fund forenelige med encephalitis
• EEG-fund forenelige med cerebral inflammation eller epileptisk aktivitet.

Ifølge International Encephalitis Consortium taler hovedkriteriet sammen med to mindre kriterier for mulig encephalitis. Tre eller flere mindre kriterier taler for sandsynlig eller bekræftet encephalitis, afhængigt af om ætiologien er fastslået [3]. Kriterierne er en støtte for syndromdiagnostikken, ikke et krav for at indlede behandling.

Feber mangler hos et betydeligt mindretal, især hos ældre, neonatale eller immunsupprimerede patienter. Normalt bevidsthedsniveau ved første undersøgelse udelukker heller ikke et hurtigt progredierende forløb.

Ætiologiske spor

HSV-encephalitis præsenterer sig ofte med feber, hovedpine, ændret adfærd, hukommelsesforstyrrelse, afasi og epileptiske anfald. Temporallapsaffektion kan give lugt- eller smagshallucinationer. Bilateral udbredt sygdom er forbundet med dårligere prognose.

West Nile-encephalitis kan give udtalt tremor, myoklonus, parkinsonisme og poliomyelitislignende slap parese. Neuroinvasiv sygdom udvikles hos under 1 procent af de inficerede, men har en mortalitet på omkring 10 procent. Ældre og immunsupprimerede har den højeste risiko [12].

TBE har ofte et bifasisk forløb med en initial uspecifik febersygdom, et symptomfrit interval og derefter meningitis, encephalitis eller myelitis. Børn har i gennemsnit mildere akut sygdom end voksne, men langvarig kognitiv påvirkning forekommer også hos børn [13].

Udredning og diagnostik

Initial håndtering

Udredning og behandling skal foregå sideløbende. Dokumenter tidslinjen omhyggeligt, herunder seneste normale mentale funktion, feberdebut, anfald, hududslæt, infektioner, vaccinationer og ændringer i medicinering. Spørg især til:

• immunsuppression, malignitet, transplantation og hiv-risiko
• flåt- og myggeeksponering
• rejser i de seneste måneder
• dyrebid, især fra hund, flagermus og andre pattedyr
• kontakt med syge personer eller igangværende udbrud
• nylig seksuel eksponering eller genital herpes
• graviditet og neonatal eksponering
• lægemidler, rusmidler og mulige toksiner.

De initiale blodprøver omfatter hæmatologisk status, elektrolytter inklusive natrium og calcium, kreatinin, levertal, glukose, CRP og blodgas ved almen påvirkning. Tag bloddyrkning før antibiotikabehandling, hvis det ikke forsinker behandlingen. Hiv-test bør tilbydes liberalt. Gem serum til serologi og eventuel sammenligning med en rekonvalescensprøve.

Aciclovir skal indledes straks ved mistanke om encephalitis. Hvis bakteriel meningoencephalitis ikke sikkert kan udelukkes, skal empirisk antibiotikabehandling og, når det er indiceret, dexamethason gives i henhold til lokale retningslinjer. Mistanke om Listeria, tuberkulose, cerebral malaria eller anden behandlelig infektion kræver særlig dækning. Svenske anbefalinger om empirisk antibiotikabehandling og dosering kan afvige fra internationale retningslinjer og bør følges lokalt.

Lumbalpunktur

Lumbalpunktur skal udføres, så snart det er sikkert, og helst før længerevarende antiviral behandling, men behandlingen må ikke afvente prøvetagningen. Mål åbningstrykket, når det er praktisk muligt, og analyser:

• leukocytter med differentialtælling
• erytrocytter
• protein
• glukose i spinalvæske og plasma til beregning af glukoseratio
• laktat, når bakteriel meningitis er en relevant differentialdiagnose
• Gramfarvning og bakteriedyrkning
• PCR for HSV-1, HSV-2, VZV og enterovirus
• parechovirus-PCR hos spædbørn og små børn
• ekstra prøveglas til supplerende diagnostik og eventuel autoantistofanalyse.

Typisk viral encephalitis giver moderat mononukleær pleocytose, let til moderat forhøjet protein og normal glukoseratio. Neutrofil dominans kan forekomme tidligt, især ved enterovirus og visse arbovirus. HSV kan give erytrocytter i spinalvæsken på grund af hæmoragisk nekrose, men fravær af erytrocytter har ingen værdi til at udelukke diagnosen.

Spinalvæsken kan være normal tidligt i forløbet. Normalt celletal forekommer også hos immunsupprimerede med HSV-encephalitis [8]. Hverken normal rutineundersøgelse af spinalvæsken eller normal CT må derfor bruges som begrundelse for at seponere aciclovir, når den kliniske mistanke er betydelig.

Hvornår neuroradiologi skal gå forud for lumbalpunktur

Akut billeddiagnostik før lumbalpunktur er begrundet ved tegn på ekspansiv proces eller farligt forhøjet intrakranielt tryk, eksempelvis:

• udtalt eller hurtigt progredierende bevidsthedssænkning
• nyopståede fokale neurologiske udfald
• papilødem
• nyopståede pupilforandringer eller patologisk kropsholdning
• igangværende eller svært kontrollerbare anfald
• kendt cerebral ekspansiv proces
• udtalt immunsuppression med risiko for fokal opportunistisk infektion.

Shock, svær respiratorisk instabilitet, infektion på indstiksstedet og klinisk betydende koagulationsforstyrrelse er andre grunde til at udskyde lumbalpunkturen. CT kan identificere ekspansiv proces, blødning eller hydrocephalus, men udelukker ikke forhøjet intrakranielt tryk og er betydeligt mindre sensitiv end MR for encephalitis. Empirisk behandling fortsættes, mens billeddiagnostikken afventes [14].

Virologisk diagnostik

HSV-PCR i spinalvæsken er førstevalgsmetoden. Et negativt resultat i de første sygdomsdøgn kan være falsk negativt. Kommercielle hurtig-PCR-systemer har varierende sensitivitet. I en metaanalyse var den samlede sensitivitet for HSV-1 med et udbredt multipleks-system 84,3 procent, mens specificiteten var 99,8 procent [4]. Ved høj klinisk sandsynlighed skal et negativt multipleksresultat derfor verificeres med separat HSV-PCR og ny prøvetagning af spinalvæske.

Gentag lumbalpunkturen efter 3 til 7 døgn ved fortsat stærk mistanke, især hvis MR eller EEG understøtter diagnosen. Aciclovir fortsættes, indtil diagnosen med rimelighed er udelukket. Intratekal HSV-antistofproduktion bliver sædvanligvis først påviselig efter ca. 10 til 14 døgn og kan anvendes ved sen prøvetagning.

For VZV bør både PCR og intratekal antistofproduktion overvejes. PCR er mest anvendelig tidligt, mens intratekal antistofproduktion ofte er mere sensitiv ved vaskulopati eller senere i forløbet [10].

Ved mistanke om TBE analyseres TBE-specifikt IgM og IgG i serum og om nødvendigt i spinalvæsken. Diagnosen understøttes af samtidig IgM- og IgG-positivitet, IgM i spinalvæsken eller serokonversion. PCR i blod kan være positiv i den første viræmiske fase, men har lav sensitivitet, når de neurologiske symptomer først er udviklet [15].

West Nile-virus diagnosticeres primært med IgM i serum eller spinalvæske. Mindst 90 procent af patienter med neuroinvasiv sygdom har påviseligt IgM i spinalvæsken inden for otte dage, men tidlige prøver kan være negative. Flavivirusserologi kan krydsreagere efter anden flavivirusinfektion eller vaccination, hvorfor neutralisationstest undertiden er nødvendig [12].

Multipleks-PCR og metagenomisk sekventering

Multipleks-PCR giver hurtigt svar og kan identificere flere almindelige virus, bakterier og svampe i en lille mængde spinalvæske. I en systematisk oversigt over 13 studier med 3 764 patienter, hvoraf 8 studier med 3 059 patienter indgik i metaanalysen, var den samlede sensitivitet 90 procent (95 % KI 86–93) og specificiteten 97 procent (95 % KI 94–99), men både falsk positive og falsk negative resultater forekom [16]. Panelet omfatter ikke alle relevante patogener, og resultatet skal vurderes i forhold til syndrom, sygdomsdag, immunsuppression og øvrige fund.

Metagenomisk sekventering kan påvise DNA og RNA fra uventede patogener uden en på forhånd specificeret problemstilling. Metoden er mest relevant ved svær encephalitis, hvor rutinediagnostikken er negativ, især hos immunsupprimerede, efter usædvanlig eksponering eller ved atypisk MR-billede. I et multicenterstudie øgede metagenomisk analyse af spinalvæske antallet af identificerede infektioner med 22 procent, men overså infektioner, der hovedsageligt diagnosticeres serologisk, infektioner afgrænset til væv og visse infektioner med lav patogenmængde [17]. Et negativt resultat udelukker således ikke TBE, West Nile-virus, neurosyfilis eller en fokal cerebral infektion. Tidspunktet for prøvetagning, forudgående behandling og risikoen for kontaminering er afgørende [18].

MR-scanning af hjernen

MR med diffusion, FLAIR, T2, T1 før og efter kontrast samt blødningsfølsom sekvens bør udføres hurtigst muligt, helst inden for 24 til 48 timer. Ved HSV ses ofte asymmetriske forandringer i de mesiale temporallapper, insula, den orbitofrontale cortex og gyrus cinguli. Diffusionsrestriktion kan være et tidligt fund. Basalganglierne er typisk relativt skånede, hvilket kan hjælpe i differentialdiagnostikken over for vaskulær sygdom.

VZV-vaskulopati kan give multiple iskæmiske eller hæmoragiske læsioner i forskellige karterritorier. Forandringer i thalamus og basalganglierne forekommer ved flere arbovirus, herunder West Nile-virus og japansk encephalitis. Forandringer i hjernestammen og rygmarven kan ses ved TBE og West Nile-virus.

Normal initial MR udelukker ikke encephalitis. Gentag undersøgelsen ved klinisk forværring eller vedvarende stærk mistanke.

EEG

EEG skal udføres ved kliniske anfald, episodisk afvigende motorik, fluktuerende bevidsthed, uforklaret bevidsthedssænkning eller mistanke om nonkonvulsiv status epilepticus. Diffus eller fokal langsom aktivitet er hyppig, men uspecifik. Temporale periodiske udladninger styrker mistanken om HSV, men er ikke patognomoniske.

Kontinuerlig EEG overvejes hos bevidsthedssænkede intensivpatienter og efter konvulsiv status epilepticus. I intensivpopulationer kan op til 15 procent af patienter med uforklaret bevidsthedssænkning have nonkonvulsive anfald. Op til 48 timers registrering kan være nødvendig for at identificere størstedelen af anfaldene [19].

Differentialdiagnoser

Det indledende spørgsmål er ikke alene, hvilket virus der foreligger, men om patienten reelt har en infektiøs encephalitis.

Autoimmun encephalitis skal overvejes tidligt, ikke først når alle infektionsprøver er negative. Kriterierne for mulig autoimmun encephalitis omfatter subakut debut inden for mindre end tre måneder af hukommelsesforstyrrelse, ændret mental tilstand eller psykiatriske symptomer sammen med mindst ét støttende fund såsom fokale neurologiske udfald, uforklarede anfald, pleocytose i spinalvæsken eller MR-fund, efter rimelig udelukkelse af alternative årsager [20].

Samtidig infektiøs og immunmedieret patologi forekommer. Ved forværring uger efter HSV-encephalitis skal ny spinalvæske analyseres for HSV-PCR og neuronale antistoffer. Fortsat positiv HSV-PCR taler for virologisk recidiv, mens negativ PCR sammen med psykiatriske symptomer, dyskinesier eller autonom instabilitet taler for autoimmun encephalitis efter HSV-encephalitis [11].

Behandling

Empirisk antiviral behandling

Intravenøs aciclovir skal startes, så snart der er mistanke om encephalitis. Forsinkelse på mere end 48 timer efter indlæggelse er forbundet med dårligere prognose [1,2]. Hos immunsupprimerede har hvert døgns forsinkelse i et mindre studie været associeret med markant dårligere funktionelt udfald [8].

Aciclovir elimineres renalt og kan forårsage krystalluri, akut nyreskade og neurotoksicitet. Sørg for god hydrering, følg kreatinin og dosisjuster efter nyrefunktionen. Hver dosis gives som langsom intravenøs infusion over 1 time. Nyopstået konfusion, tremor, myoklonus eller hallucinationer under behandlingen hos en patient med nyresvigt kan skyldes aciclovir-neurotoksicitet snarere end progression af encephalitis.

Internationale retningslinjer adskiller sig noget med hensyn til vægtmål, maksimal dosis og dosering til børn. Det svenske behandlingsprogram for virale CNS-infektioner fra Svenska Infektionsläkarföreningen (2022) angiver for voksne med HSV-encephalitis 10 mg/kg intravenøst hver 8. time (AI), dosering efter idealvægt ved BMI over 30 kg/m² (BIII) og behandling i 14–21 døgn (AIII) [21]. Svenske pædiatriske og lokale lægemiddelrutiner skal kontrolleres før ordination.

HSV-encephalitis

Bekræftet HSV-encephalitis hos voksne behandles med intravenøs aciclovir i 14 til 21 døgn. Mange retningslinjer anbefaler kontrol-lumbalpunktur tæt på afslutningen af behandlingen, især ved svært forløb, immunsuppression, neonatal infektion eller utilstrækkelig klinisk bedring. Hvis HSV-PCR fortsat er positiv, fortsættes behandlingen, og der tages nye prøver, indtil PCR er blevet negativ [14]. Ifølge det svenske behandlingsprogram bør lumbalpunktur med analyse for HSV-DNA overvejes før seponering, og ved positivt fund forlænges behandlingen (BIII) [21].

Peroral valaciclovir er ikke førstevalgsbehandling af akut HSV-encephalitis. Overgang til peroral behandling kan undtagelsesvis drøftes med infektionsmedicinsk speciallæge efter en fuldstændig initial intravenøs kur, men evidensgrundlaget er begrænset.

Rutinemæssig supplerende behandling med kortikosteroider anbefales ikke. Inflammationshæmning er biologisk plausibel, men klinisk sikre effektdata mangler [9]. Ifølge det svenske behandlingsprogram anbefales kortikosteroider i den akutte fase ved symptomer på hjerneødem (AIII). Ved relaps, som oftest er immunmedieret med negativ HSV-PCR, anbefales methylprednisolon-pulsbehandling eller perorale kortikosteroider med nedtrapning sammen med aciclovir 10 mg/kg intravenøst hver 8. time i 14 døgn (AIII) [21]. Anbefalingerne bygger på ekspertvurdering. Ved mistanke om vaskulitis eller sandsynlig sekundær autoimmun encephalitis i øvrigt kan kortikosteroider overvejes individuelt efter multidisciplinær vurdering og under adækvat antiviral behandling.

VZV-encephalitis og VZV-vaskulopati

Intravenøs aciclovir anvendes ved VZV-encephalitis. Optimal dosis og behandlingsvarighed er ikke fastlagt i randomiserede studier. En dosis på 10 til 15 mg/kg hver 8. time anvendes internationalt, sædvanligvis i 10 til 14 døgn eller længere ved kompliceret sygdom [14]. Immunsuppression, vaskulopati, vedvarende symptomer og positiv analyse af spinalvæsken kan begrunde forlænget behandling.

Kortikosteroider anvendes undertiden ved VZV-vaskulopati, men evidensen er svag, og behandlingen skal besluttes i samråd med infektionsmediciner og neurolog. Steroider må ikke erstatte antiviral behandling.

Enterovirus og parechovirus

Der findes ingen etableret antiviral standardbehandling. Håndteringen er hovedsageligt understøttende med behandling af anfald samt kredsløbs- og respirationssvigt. Intravenøst immunglobulin har været anvendt ved svær enterovirusinfektion hos nyfødte eller patienter med antistofmangel, men effekten er usikker, og specialistvurdering er påkrævet. En positiv enterovirus-PCR i spinalvæsken kan ofte muliggøre seponering af empirisk antibiotikabehandling, når bakteriel infektion med rimelighed er udelukket [22].

TBE og andre arbovirus

Der findes ingen påvist effektiv antiviral eller immunmodulerende behandling mod TBE. Behandlingen er understøttende. Patienter med udtalt bevidsthedspåvirkning, bulbær dysfunktion, myelitis, respirationssvigt eller autonom instabilitet skal behandles på intensivafdeling [15].

Også ved West Nile-virus er behandlingen understøttende. Immunglobulin, interferon, ribavirin og kortikosteroider er afprøvet, men effekt er ikke påvist i kontrollerede studier [12]. Slap parese kræver nøje monitorering af vitalkapacitet, hostekraft og synkefunktion.

CMV og HHV-6

CMV-encephalitis forekommer hovedsageligt ved udtalt immunsuppression. Ganciclovir, ofte i kombination med foscarnet ved svær sygdom, anvendes internationalt, men toksiciteten er betydelig, og behandlingen skal individualiseres i samråd med infektionsmediciner, transplantationsspecialist og virolog.

HHV-6-encephalitis efter hæmatopoietisk stamcelletransplantation behandles sædvanligvis med foscarnet eller ganciclovir. Påvist HHV-6-DNA skal tolkes med forsigtighed, fordi reaktivering uden encephalitis og kromosomalt integreret HHV-6 kan give positive PCR-resultater. Kvantitativt virusniveau, klinisk syndrom og typiske limbiske MR-fund bør vurderes samlet.

Rabies

Symptomatisk rabiesencephalitis er næsten altid dødelig. Mistanke efter relevant dyreeksponering kræver øjeblikkelig kontakt med infektionsmedicinsk speciallæge og smitteberedskabet samt tilpassede infektionshygiejniske foranstaltninger. Diagnostikken kan kræve gentagne analyser af spyt, hudbiopsi, serum og spinalvæske. Intensivbehandlingsprotokoller efter symptomdebut har ikke vist reproducerbar effekt [23].

Den afgørende intervention er postekspositionsprofylakse, inden symptomerne opstår, med omhyggelig sårvask, rabiesvaccine og, ved relevant eksponering hos en uvaccineret person, rabiesimmunglobulin. Profylaksen skal ikke afvente diagnostik af dyret, hvis eksponeringen vurderes som risikofyldt.

Understøttende og neurointensiv behandling

Følg bevidsthedsniveau, pupiller, fokale neurologiske udfald, saturation, respiration og kredsløb tæt. Undgå feber, hypoksæmi, hypotension, hypoglykæmi og udtalte elektrolytforstyrrelser. Hyponatriæmi kan skyldes SIADH, men også cerebralt salttab, hvorfor volumenstatus skal vurderes før behandling.

Behandl konvulsiv status epilepticus efter en etableret algoritme med adækvat dosis benzodiazepin efterfulgt af intravenøs levetiracetam, valproat eller fosphenytoin. Som andenlinjebehandling har disse alternativer sammenlignelig effekt. Refraktær status kræver intensivbehandling, kontinuerlig EEG og sædvanligvis infusion med midazolam eller propofol [19]. Profylaktisk antiepileptisk behandling til patienter, der ikke har haft anfald, anbefales ikke rutinemæssigt.

Tegn på intrakraniel hypertension kræver neurointensiv håndtering. Hæv hovedgærdet, sørg for normoksi og adækvat perfusion, og behandl feber og anfald. Osmoterapi og neurokirurgiske indgreb kan blive aktuelle ved dokumenteret trykstigning eller truende herniering, men skal ikke gives rutinemæssigt til alle patienter.

Opfølgning og prognose

Prognosen afhænger primært af ætiologi, alder, bevidsthedsniveau ved indlæggelse, immunsuppression, forekomst af status epilepticus, sygdommens udbredning på MR og tiden til adækvat behandling. Ved HSV-encephalitis er forsinket aciclovirbehandling en af de vigtigste modificerbare risikofaktorer [11]. Trods behandling genvinder mange overlevende ikke fuld neurologisk funktion [9].

Før udskrivelse bør følgende vurderes:

• hukommelse, eksekutiv funktion og sprog
• epileptiske anfald og behov for fortsat anfaldsforebyggende behandling
• gang, koordination og fokale motoriske udfald
• syn, hørelse og synkefunktion, når det er klinisk begrundet
• affektive symptomer, agitation, apati og personlighedsændring
• evne til at klare almindelige daglige aktiviteter, arbejde eller skole
• behov for fysioterapi, ergoterapi, logopædi og neuropsykologisk rehabilitering.

Neuropsykologisk opfølgning er særlig vigtig efter HSV-encephalitis, TBE og West Nile-encephalitis. Patienterne kan have udtalt anterograd amnesi, nedsat mental udholdenhed eller eksekutiv dysfunktion trods relativt god motorisk restitution. Børn skal følges med henblik på skolepræstation, adfærd og senere fremtrædende kognitive vanskeligheder. TBE hos børn kan give langvarige kognitive følger, også efter en tilsyneladende mild akut sygdom [13].

Efter encephalitis med akutte anfald skal neurolog tage stilling til behandlingsvarighed, EEG-kontrol og kørselsforbud i henhold til gældende svenske regler. Risikoen for senere epilepsi er højest efter nekrotiserende kortikal encephalitis og status epilepticus. Langvarig antiepileptisk behandling skal ikke fortsætte rutinemæssigt, men revurderes ud fra ætiologi, MR, EEG og anfaldsfrihed.

Ved ny forværring efter initial bedring skal følgende overvejes:

• utilstrækkeligt behandlet eller recidiverende virusinfektion
• sekundær autoimmun encephalitis
• nonkonvulsiv status epilepticus
• apopleksi eller VZV-vaskulopati
• lægemiddeltoksicitet, især aciclovir ved nyresvigt
• hospitalserhvervet infektion, metabolisk forstyrrelse eller komplikation til intensivbehandling.

TBE forebygges effektivt med vaccination. Europæisk konsensus anbefaler vaccination af personer over 1 år i højendemiske områder og af eksponerede personer også i områder med lavere incidens [15]. Svenske anbefalinger er baseret på regional smitterisiko, opholdsmønster, alder og antal flåteksponeringer og kan derfor være mere detaljerede end internationale retningslinjer. Gennemgået TBE anses sædvanligvis for at give langvarig immunitet, men spørgsmålet om vaccination bør vurderes i henhold til gældende svensk vejledning.

Kilder

1. Solomon T et al. Management of suspected viral encephalitis in adults: Association of British Neurologists and British Infection Association National Guidelines. Journal of Infection 2012. PMID: 22120595
2. Kneen R et al. Management of suspected viral encephalitis in children: Association of British Neurologists and British Paediatric Allergy, Immunology and Infection Group national guidelines. Journal of Infection 2012. PMID: 22120594
3. Venkatesan A et al. Case definitions, diagnostic algorithms, and priorities in encephalitis: consensus statement of the International Encephalitis Consortium. Clinical Infectious Diseases 2013. PMID: 23861361
4. Vaugon E et al. Diagnostic accuracy of rapid one-step PCR assays for detection of herpes simplex virus-1 and -2 in cerebrospinal fluid: a systematic review and meta-analysis. Clinical Microbiology and Infection 2022. PMID: 35718347
5. McMahon A, Conrick-Martin I. Commonly encountered central nervous system infections in the intensive care unit. BJA Education 2023. PMID: 37223692
6. Granerod J et al. Causes of encephalitis and differences in their clinical presentations in England: a multicentre, population-based prospective study. Lancet Infectious Diseases 2010. PMID: 20952256
7. Sigfrid L et al. A systematic review of clinical guidelines on the management of acute, community-acquired CNS infections. BMC Medicine 2019. PMID: 31488138
8. Tan IL et al. Atypical manifestations and poor outcome of herpes simplex encephalitis in the immunocompromised. Neurology 2012. PMID: 23136265
9. Piret J, Boivin G. Immunomodulatory strategies in herpes simplex virus encephalitis. Clinical Microbiology Reviews 2020. PMID: 32051176
10. Grahn A, Studahl M. Varicella-zoster virus infections of the central nervous system: prognosis, diagnostics and treatment. Journal of Infection 2015. PMID: 26073188
11. Gnann JW Jr, Whitley RJ. Herpes simplex encephalitis: an update. Current Infectious Disease Reports 2017. PMID: 28251511
12. Petersen LR et al. West Nile virus: review of the literature. JAMA 2013. PMID: 23860989
13. Steffen R. Tick-borne encephalitis in children in Europe: epidemiology, clinical outcome and comparison of vaccination recommendations. Ticks and Tick-borne Diseases 2019. PMID: 30241699
14. Olie SE et al. Diagnosing infectious encephalitis: a narrative review. Clinical Microbiology and Infection 2025. PMID: 39581538
15. Taba P et al. EAN consensus review on prevention, diagnosis and management of tick-borne encephalitis. European Journal of Neurology 2017. PMID: 28762591
16. Tansarli GS, Chapin KC. Diagnostic test accuracy of the BioFire FilmArray meningitis/encephalitis panel: a systematic review and meta-analysis. Clinical Microbiology and Infection 2020. PMID: 31760115
17. Ramachandran PS, Wilson MR. Metagenomics for neurological infections: expanding our imagination. Nature Reviews Neurology 2020. PMID: 32661342
18. Graff K et al. Metagenomic next-generation sequencing for diagnosis of pediatric meningitis and encephalitis: a review. Journal of the Pediatric Infectious Diseases Society 2021. PMID: 34951470
19. Rossetti AO et al. Status epilepticus in the ICU. Intensive Care Medicine 2024. PMID: 38117319
20. Graus F et al. A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis. Lancet Neurology 2016. PMID: 26906964
21. Svenska Infektionsläkarföreningen. Vårdprogram Virala CNS-infektioner. 2022. https://qrora.com/silf/kunskap/vardprogram/vardprogram-virala-cns-infektioner
22. Drysdale SB, Kelly DF. Fifteen-minute consultation: enterovirus meningitis and encephalitis, when can we stop the antibiotics? Archives of Disease in Childhood: Education and Practice Edition 2017. PMID: 27789515
23. Mahadevan A et al. Perspectives in diagnosis and treatment of rabies viral encephalitis: insights from pathogenesis. Neurotherapeutics 2016. PMID: 27324391