Cytomegalovirusinfektion (CMV): diagnostik og behandling

Sammenfatning

Cytomegalovirus (CMV) giver sædvanligvis asymptomatisk eller let infektion hos immunkompetente, men kan forårsage svær organmanifestation hos fostre, nyfødte, personer med avanceret immundefekt og modtagere af organer eller allogene hæmatopoietiske stamceller. Diagnosen skal forbinde det virologiske fund med den rette kliniske sammenhæng. CMV-DNA i blod viser infektion, men beviser ikke organinvasiv sygdom. Ved mistænkt kolitis, pneumonitis, encephalitis eller retinitis kræves ofte prøve fra det afficerede organ, histopatologi eller organspecifik undersøgelse. Kvantitativ PCR i plasma eller fuldblod er standard for monitorering hos transplanterede patienter, men behandlingstærsklen skal være lokalt valideret, da analyseplatform, prøvemateriale, risikoprofil og viruskinetik påvirker tolkningen.

Førstevalgsbehandling ved CMV-sygdom hos voksne er peroral valganciclovir ved let til moderat sygdom med sikker absorption eller intravenøs ganciclovir ved svær, livstruende eller gastrointestinal sygdom. Behandlingen doseres efter nyrefunktion og følges med hæmatologiske prøver, kreatinin og CMV-DNA. Foscarnet anvendes især, når ganciclovir ikke kan gives, eller ved relevant resistens, men medfører betydelig nyre- og elektrolytrisiko. Maribavir er et alternativ ved refraktær eller resistent CMV efter transplantation, men må ikke anvendes sammen med ganciclovir og bør undgås ved retinitis og encephalitis på grund af utilstrækkelig vævspenetration. Letermovir anvendes primært som profylakse, især efter allogen stamcelletransplantation, og er ikke rutinemæssig behandling af manifest CMV-sygdom.

Medfødt CMV diagnosticeres ved PCR i urin eller spyt inden for 21 dage efter fødslen. Positiv spyt-PCR skal bekræftes i urin. Symptomatiske nyfødte med CNS-involvering og sædvanligvis også børn med isoleret sensorineuralt høretab bør hurtigt vurderes med henblik på seks måneders behandling med valganciclovir. Ved primær maternel CMV-infektion omkring konceptionen eller i første trimester kan højdosis valaciclovir mindske vertikal transmission, men håndteringen skal foregå på et føtalmedicinsk center, og svensk praksis kan afvige fra europæisk ekspertkonsensus.

Baggrund og epidemiologi

CMV er humant herpesvirus 5, et kappebærende dobbeltstrenget DNA-virus i familien Herpesviridae. Efter primærinfektion etableres livslang latens, primært i myeloide cellelinjer. Reaktivering kan opstå ved T-celledefekt, kraftig immunsuppression eller kritisk sygdom. Reinfektion med en anden CMV-stamme kan forekomme trods eksisterende antistoffer.

Globalt skønnes 83 procent af befolkningen at have CMV-IgG. Seroprævalensen er omkring 86 procent blandt kvinder i den fertile alder, men varierer fra ca. 66 procent i Europa til omkring 90 procent i det østlige Middelhavsområde [1]. Smitte sker ved tæt kontakt med spyt, urin, genitalsekret, modermælk og blod samt ved transplantation eller transplacentær overførsel.

Hos immunkompetente er primærinfektionen oftest asymptomatisk. Symptomatisk infektion giver sædvanligvis en mononukleoselignende tilstand med feber, træthed, lymfocytose, atypiske lymfocytter og transaminaseforhøjelse. I modsætning til Epstein-Barr-virusinfektion er udtalt faryngitis og cervikal lymfadenopati mindre typisk. Svær vævsinvasiv sygdom forekommer primært hos patienter med nedsat cellulær immunitet [2].

Klinisk vigtige risikogrupper

• Modtagere af solide organer, især CMV-seronegativ modtager af organ fra seropositiv donor, betegnet D+/R−.
• Modtagere af allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation, især ved graft-versus-host-sygdom, kortikosteroidbehandling, T-celledepletion eller forsinket immunrekonstitution.
• Personer med avanceret hiv-infektion, især ved CD4-tal under 50 celler/µL.
• Patienter i behandling med T-celleengagerende terapier, eksempelvis CAR-T-celler eller bispecifikke antistoffer.
• Fostre og nyfødte.
• Ekstremt præmature børn og børn med meget lav fødselsvægt, som eksponeres for CMV i modermælk.
• Patienter i intensiv immunsuppressiv behandling for autoimmun eller inflammatorisk sygdom.
• Ældre eller svært syge patienter, hvor immunosenescens og kritisk sygdom kan bidrage til reaktivering.

Infektion, DNAæmi og sygdom

Begreberne bør holdes adskilt, da de styrer behandlingen:

Enkeltstående lavpositive PCR-resultater kan være forbigående såkaldte blips og behøver ikke at betyde vedvarende produktiv infektion. Ved transplantation skal resultatet vurderes sammen med trend, behandling, immunsuppression og klinik [3].

Patofysiologi

CMV har et bredt cellespektrum og kan inficere epitel, endotel, fibroblaster, leukocytter og parenkymceller. Virussets omfattende immunmodulerende egenskaber hæmmer antigenpræsentation, interferonsignalering, NK-cellefunktion og T-cellerespons. Kontrol af latent og replikerende CMV er derfor stærkt afhængig af velfungerende CMV-specifikke CD4-positive og CD8-positive T-lymfocytter.

Ved transplantation kan CMV stamme fra modtagerens latente infektion, fra det transplanterede organ eller mere sjældent fra blodprodukter. D+/R− indebærer primærinfektion hos en modtager uden forudgående immunitet og medfører høj risiko. Hos en seropositiv modtager, R+, dominerer reaktivering eller reinfektion.

CMV forårsager både direkte effekter, såsom knoglemarvshæmning, pneumonitis, kolitis og retinitis, og indirekte effekter via immunmodulation. De indirekte effekter omfatter øget risiko for andre opportunistiske infektioner, transplantatdysfunktion og muligvis afstødning.

Under graviditet kan virus passere placenta efter primærinfektion, reaktivering eller reinfektion. Risikoen for transmission stiger med gestationsalderen, men risikoen for alvorlig neurologisk fosterskade er klart størst ved infektion omkring konceptionen eller i første trimester. CMV kan påvirke placentafunktion, neuronal migration, høresystem og andre organer under fosterudviklingen.

Klinisk billede

Immunkompetente voksne

Primær CMV-infektion kan give:

• Langvarig feber.
• Udtalt træthed og sygdomsfølelse.
• Myalgi og hovedpine.
• Atypisk lymfocytose.
• Moderat transaminaseforhøjelse.
• Splenomegali, mere sjældent lymfadenopati.
• Negativ heterofil antistoftest ved mononukleoselignende sygdom.

Forløbet er sædvanligvis selvlimiterende. Feber kan persistere i flere uger og trætheden længere. Svær CMV hos tilsyneladende immunkompetente er sjælden, men kolitis, meningoencephalitis, myelitis, pneumonitis, uveitis, hæmolytisk anæmi, trombocytopeni og trombotiske komplikationer er beskrevet [4]. Et sådant forløb bør give anledning til fornyet vurdering af mulig immundefekt, malignitet, hiv, lægemiddeleffekt og inflammatorisk tarmsygdom.

Transplanterede og andre immunsupprimerede patienter

CMV kan give uspecifikke systemiske symptomer eller organinvasiv sygdom. Sandsynligt CMV-syndrom efter solid organtransplantation kræver påvist CMV i blod med nukleinsyreanalyse, antigenæmi eller dyrkning inden for en uge fra symptomerne samt mindst to af følgende kriterier [3]:

• Feber ≥ 38 °C i mindst to døgn uden anden forklaring.
• Ny eller øget sygdomsfølelse eller træthed.
• Leukopeni eller neutropeni.
• ≥ 5 % atypiske lymfocytter.
• Trombocytopeni.
• ALAT eller ASAT over 2 × øvre referencegrænse (gælder ikke levertransplanterede).

Begrebet anvendes ikke efter hæmatopoietisk stamcelletransplantation.

Hyppige organmanifestationer er:

International konsensus anbefaler risikostratificeret forebyggelse, standardiseret kvantitativ PCR og tidlig diagnostik af organsygdom [5].

Gastrointestinal CMV-sygdom

CMV-øsofagitis giver odynofagi og ulcerationer. CMV-gastritis og -enterokolitis kan give mavesmerter, diarré, feber, vægttab og gastrointestinal blødning. Koloskopi kan vise ødem, erytem, erosioner eller dybe ulcerationer, men fundene er ikke specifikke.

Sygdommen forekommer ved transplantation, avanceret hiv-infektion, højdosis kortikosteroidbehandling og svær inflammatorisk tarmsygdom. Blod-PCR kan være negativ trods vævsinvasiv tarmsygdom. Vævsdiagnostik er derfor vigtig, når resultatet får betydning for immunsuppression eller antiviral behandling [6,7].

CMV-retinitis

CMV-retinitis er en akut synstruende tilstand. Symptomerne kan være diskrete, især ved perifer retinitis. Typiske fund er nekrotiserende retinitis med retinale blødninger, ofte beskrevet som en granulær eller hæmoragisk retinitis med relativt beskeden vitritis. Ubehandlet sygdom kan progrediere mod makula eller synsnerve og forårsage nethindeløsning og permanent synstab.

Ved hiv er risikoen størst ved CD4-tal under 50 celler/µL. Retinitis forekommer også efter transplantation og ved andre udtalte T-celledefekter. Diagnosen er primært oftalmoskopisk. PCR på øjenvæske anvendes ved atypisk billede eller differentialdiagnostisk usikkerhed [8].

Medfødt CMV

De fleste børn med medfødt CMV er klinisk asymptomatiske ved fødslen. Symptomer kan omfatte:

• Petekkier eller purpura.
• Ikterus og konjugeret hyperbilirubinæmi.
• Hepatosplenomegali.
• Trombocytopeni.
• Mikrocefali.
• Intrauterin væksthæmning.
• Hypotoni, kramper eller anden neurologisk afvigelse.
• Sensorineuralt høretab.
• Korioretinitis.
• Periventrikulære forkalkninger, ventrikulomegali, cyster, forandringer i hvid substans eller kortikale udviklingsafvigelser.

Den globale prævalens skønnes at være omkring 0,64 procent af alle fødte. Ca. 17 til 20 procent af de inficerede børn udvikler alvorlige langtidsfølger. Symptomatiske børn har klart højere risiko for høretab og neuroudviklingsmæssig funktionsnedsættelse, men også børn uden symptomer ved fødslen kan udvikle sent eller progredierende høretab [9].

Udredning og diagnostik

Indledende vurdering

Udredningen skal besvare tre spørgsmål:

1. Tilhører patienten en risikogruppe, hvor CMV sandsynligvis kan forårsage sygdom?
2. Foreligger der aktiv CMV-infektion?
3. Forklarer CMV patientens symptomer, eller er fundet et bifund?

Anamnesen bør omfatte transplantationstype og dato, donors og modtagers serostatus, immunsupprimerende lægemidler, afstødningsbehandling, graft-versus-host-sygdom, hiv-status, CD4-tal, graviditet, præmaturitet, tidligere CMV-profylakse og tidligere antiviral eksponering.

Basale prøver ved mistanke om klinisk betydende CMV omfatter sædvanligvis hæmoglobin, leukocytter med differentialtælling og trombocytter, kreatinin, elektrolytter, bilirubin, ALAT, ASAT og basisk fosfatase. Hos immunsupprimerede tages kvantitativ CMV-PCR i plasma eller fuldblod.

flowchart TD
A["Mistænkt klinisk<br>betydende CMV<br>hos risikopatient"] --> B["Kvantitativ CMV-PCR i blod,<br>hæmatologi, kreatinin<br>og levertal"]
B --> C["Symptomer eller fund fra<br>et specifikt organ?"]
C -->|Nej| E["Præemptiv behandling ved<br>DNAæmi over lokal tærskel<br>eller tydeligt stigende"]
C -->|Ja| D["Målrettet organdiagnostik:<br>biopsi, BAL, øjenbund<br>eller spinalvæske"]
D --> H["CMV-organsygdom<br>sandsynlig eller verificeret?"]
H -->|Nej| I["Udred andre<br>årsager"]
H -->|Ja| J["Valganciclovir eller<br>intravenøs ganciclovir;<br>reducer immunsuppressionen"]
E --> K["Ugentlig CMV-PCR,<br>hæmatologi og kreatinin"]
J --> K
K --> L["Vedvarende eller stigende<br>DNAæmi eller manglende<br>bedring efter 2 uger?"]
L -->|Nej| M["Behandl til symptomfri<br>og CMV-DNA under<br>kvantificeringsgrænsen<br>i 1–2 prøver"]
L -->|Ja| N["Kontroller dosis, optagelse<br>og immunsuppression;<br>resistensanalyse"]

Forenklet håndtering ved mistanke om klinisk betydende CMV hos immunsupprimerede. Blod-PCR viser infektion, men beviser ikke organsygdom, og lokal organsygdom kan forekomme uden målbar DNAæmi. Tærsklen for præemptiv behandling er lokal og knyttet til transplantationstype og analyseplatform [3,5].

Kvantitativ CMV-PCR

Kvantitativ nukleinsyreanalyse er standard for diagnostik og monitorering af CMV-DNAæmi. Resultater bør angives i IU/mL og følges med samme prøvemateriale og analysemetode. Plasma og fuldblod kan ikke sammenlignes direkte. Skift af laboratorium eller platform kan give tilsyneladende niveauændringer.

Der findes ingen universel behandlingstærskel. Analytisk variation, prøvetype, patientpopulation og immunologisk risiko betyder, at internationale enheder ikke helt eliminerer forskelle mellem metoder [6]. En ændring på mindre end ca. 0,5 log10 IU/mL ved lavt virusniveau kan ligge tæt på metodens variation og skal tolkes forsigtigt. Virussets stigningshastighed og fordoblingstid kan være vigtigere end en enkelt lav værdi.

Hos højrisikopatienter skal der tages gentagne prøver med kort interval. Ved præemptiv strategi efter transplantation anvendes ofte ugentlige prøver i risikoperioden. Den lokale behandlingstærskel bør være dokumenteret og knyttet til transplantationstype og analyseplatform.

Serologi

Immunkompetente voksne

CMV-IgG viser tidligere eksponering, men ikke aktuel sygdom. CMV-IgM kan støtte mistanke om primærinfektion, men kan persistere længe, forekomme ved reaktivering og krydsreagere med andre tilstande. Serokonversion fra negativ til positiv IgG er det sikreste serologiske bevis for primærinfektion.

Hos en immunkompetent patient med typisk mononukleoselignende sygdom kan serologi være tilstrækkelig. PCR i blod er sjældent nødvendig, hvis forløbet er let.

Gravide

Primær maternel infektion diagnosticeres sikrest ved dokumenteret IgG-serokonversion. Ved positiv IgM og IgG skal IgG-aviditet analyseres. Høj aviditet tidligt i graviditeten taler stærkt imod infektion inden for de seneste tre måneder, mens lav aviditet støtter nylig primærinfektion. IgM alene må ikke anvendes til datering eller beslutning om invasiv fosterdiagnostik [9,10].

Svensk rutinemæssig screeningspraksis kan afvige fra den europæiske konsensus fra 2024, som anbefaler tidlig serologi. Når rutinemæssig screening ikke anvendes, bør prøvetagning i det mindste overvejes ved mononukleoselignende sygdom, uforklaret hepatitis eller ultralydsfund, der giver mistanke om føtal infektion.

Organinvasiv sygdom

CMV-DNAæmi beviser ikke, at et bestemt organ er inficeret. Omvendt kan lokal organsygdom forekomme uden målbar DNAæmi.

Gastrointestinal sygdom

Endoskopi med multiple biopsier fra sårkanter og anden afvigende slimhinde anbefales, når diagnosen er usikker eller får betydning for immunsuppressionen. Histologi kan vise cytomegale celler og intranukleære inklusioner. Immunhistokemi øger sensitiviteten. PCR i væv er følsom, men kan påvise små virusmængder, der ikke svarer til sygdom.

Pneumonitis

Udred med CT af thorax og bronkoalveolær lavage. Analysér samtidig for bakterier, svampe, Pneumocystis jirovecii og andre virus. Negativ CMV-PCR i lavage har høj negativ prædiktiv værdi, men et lavt positivt niveau kan repræsentere udskillelse. Efter allogen stamcelletransplantation er mindst 3,0 log10 IU/mL i lavage foreslået som støtte for sandsynlig CMV-pneumonitis, men grænsen er ikke generel og er ikke valideret for alle patientgrupper [3].

Retinitis

Akut vurdering ved øjenlæge er afgørende. Diagnosen baseres sædvanligvis på typiske øjenbundsfund. PCR på kammervæske eller glaslegeme er særligt værdifuld ved atypiske læsioner og til at skelne CMV fra herpes simplex-virus, varicella-zoster-virus og toxoplasma [8].

CNS-sygdom

Spinalvæske analyseres med CMV-PCR, celletælling, protein, glukose og bred mikrobiologisk diagnostik. MR af hjerne eller rygmarv vælges efter syndrom. Negativ blod-PCR udelukker ikke lokal CNS-sygdom.

Diagnostik under graviditet

CMV-PCR i fostervand er referencemetode til prænatal diagnose. Amniocentese bør først udføres, når der er gået tilstrækkelig tid fra den maternelle infektion. Europæisk konsensus angiver, at prøve fra graviditetsuge 17 kan være pålidelig, hvis der er gået mindst otte uger siden infektionen. Mange klinikere anvender fortsat graviditetsuge 21 eller senere og et interval på mindst seks til otte uger [9].

Ved bekræftet føtal infektion foretages gentagne målrettede ultralydsskanninger og sædvanligvis føtal MR i tredje trimester. Alvorlige cerebrale afvigelser er stærkt prognostisk ugunstige. Normal ultralyd og normal MR indebærer meget lav risiko for moderat eller svær neurologisk skade, men udelukker ikke sensorineuralt høretab.

flowchart TD
A["Gravid med mistænkt<br>CMV-infektion"] --> B["CMV-IgG og CMV-IgM"]
B --> C["Dokumenteret<br>IgG-serokonversion?"]
C -->|Nej| D["Både IgG og<br>IgM positive?"]
D -->|Ja| E["Lav IgG-aviditet?"]
D -->|Nej| N["Taler imod nylig<br>primærinfektion"]
E -->|Nej| F["Høj aviditet tidligt i<br>graviditeten taler imod<br>infektion de seneste<br>tre måneder"]
C -->|Ja| P["Primær maternel<br>infektion"]
E -->|Ja| P
P --> G["Infektion omkring<br>konceptionen eller<br>i første trimester?"]
G -->|Ja| H["Valaciclovir 2 g × 4<br>frem til amniocentese,<br>efter kontakt med<br>føtalmedicinsk center"]
G -->|Nej| I["CMV-PCR i fostervand<br>fra uge 17 og mindst<br>8 uger efter infektionen"]
H --> I
I --> K["Føtal infektion påvist?"]
K -->|Ja| L["Gentagne målrettede<br>ultralydsskanninger og føtal MR<br>i tredje trimester"]
K -->|Nej| M["Fortsat håndtering<br>efter føtalmedicinsk<br>centers anvisning"]

Serologisk og prænatal udredning ved mistanke om primær CMV-infektion under graviditet. IgM alene må ikke anvendes til datering. Tidspunktet for amniocentese følger europæisk konsensus; mange klinikere venter til graviditetsuge 21 eller senere, og svensk praksis kan afvige. Valaciclovir gives kun efter kontakt med regionalt føtalmedicinsk center [9,11].

Diagnostik hos nyfødte

Medfødt CMV skal påvises i en prøve taget inden for 21 dage efter fødslen. Derefter er det ikke sikkert muligt at skelne medfødt fra postnatalt erhvervet infektion.

• PCR i urin er diagnostisk referencemetode.
• Spyt-PCR er enkel og følsom, men et positivt resultat skal bekræftes med urin-PCR.
• Spytprøve bør ikke tages i direkte tilslutning til amning, da nylig amning kan give falsk positivt resultat.
• PCR på tørret blodprøve kan anvendes retrospektivt, men en negativ prøve udelukker ikke medfødt CMV.
• IgM har utilstrækkelig sensitivitet.
• Positiv IgG hos det nyfødte barn kan repræsentere maternelle antistoffer og bekræfter ikke infektion [9,11].

Efter bekræftet infektion foretages måling af kropsmål og hovedomfang, fuldstændig objektiv undersøgelse inklusive neurologi, hæmatologiske prøver, bilirubin, lever- og nyretal, diagnostisk høreundersøgelse, øjenbundsundersøgelse samt kranial ultralyd. MR anbefales ved symptomer, høretab, korioretinitis eller patologisk ultralyd.

Differentialdiagnoser

Mononukleoselignende sygdom

• Epstein-Barr-virus.
• Akut hiv.
• Toxoplasmose.
• HHV-6.
• Virushepatitis.
• Lægemiddelreaktion.
• Hæmatologisk malignitet.

Feber og cytopenier hos immunsupprimerede

• Bakteriel sepsis.
• Epstein-Barr-virus og post-transplantations lymfoproliferativ sygdom.
• HHV-6.
• Adenovirus.
• Parvovirus B19.
• Lægemiddeltoksicitet, især mycophenolat, trimethoprim-sulfamethoxazol og ganciclovir.
• Hæmofagocytisk lymfohistiocytose.
• Graft-versus-host-sygdom.
• Afstødning eller recidiv af grundsygdom.

Diarré og kolitis

• Clostridioides difficile.
• Norovirus, adenovirus og andre enteriske virus.
• Bakteriel enteritis.
• Parasitter.
• Mycophenolatinduceret kolitis.
• Graft-versus-host-sygdom.
• Inflammatorisk tarmsygdom.
• Iskæmisk kolitis.

Pneumonitis

• Pneumocystis jirovecii.
• Aspergillus og andre skimmelsvampe.
• Bakteriel pneumoni.
• Respiratoriske virus.
• Toxoplasma.
• Lægemiddelinduceret pneumonitis.
• Lungeødem, alveolær blødning eller idiopatisk pneumonisyndrom.

Retinitis

• Akut retinal nekrose forårsaget af herpes simplex-virus eller varicella-zoster-virus.
• Progressiv ydre retinal nekrose.
• Toxoplasmoseretinitis.
• Syfilis.
• Intraokulært lymfom.
• Hiv-retinopati.

Medfødt infektion

• Toxoplasmose.
• Rubella.
• Syfilis.
• Herpes simplex-virus.
• Varicella-zoster-virus.
• Zikavirus.
• Genetiske mikrocefalisyndromer.
• Metaboliske sygdomme.

Behandling

Immunkompetente

Ukompliceret primærinfektion behandles symptomatisk. Antiviral behandling anbefales ikke rutinemæssigt, da spontan heling er reglen, og kontrolleret evidens for klinisk gavn mangler.

Ved livstruende eller organinvasiv sygdom kan ganciclovir eller valganciclovir overvejes efter infektionsmedicinsk konsultation. Samtidig skal der søges efter skjult immundefekt. CMV-reaktivering hos intensivpatienter er associeret med længere indlæggelsestid og højere mortalitet, men kausaliteten er uklar, og rutinemæssig behandling alene på grund af DNAæmi kan ikke anbefales [25].

Antivirale lægemidler

Alle doser nedenfor gælder voksne med normal nyrefunktion, medmindre andet er angivet. Ganciclovir, valganciclovir, foscarnet og cidofovir skal dosisjusteres efter nyrefunktion. Produktresumé, lokal klinisk retningslinje og klinisk farmakolog bør anvendes ved nedsat nyrefunktion, dialyse eller kontinuerlig nyreerstatningsbehandling.

Initial behandling af CMV-sygdom hos voksne

Valganciclovir 900 mg to gange dagligt er førstevalg ved let til moderat sygdom hos en klinisk stabil patient med sikker absorption. Intravenøs ganciclovir 5 mg/kg hver 12. time anbefales ved:

• Livstruende eller hurtigt progredierende sygdom.
• Svær pneumonitis eller CNS-sygdom.
• Udtalt gastrointestinal sygdom eller usikker absorption.
• Meget høj virusbyrde.
• Kritisk sygdom.
• Initial behandling af synstruende retinitis, ofte sammen med lokal behandling.

Skift fra intravenøs ganciclovir til valganciclovir kan foretages, når patienten er stabiliseret, og optagelsen vurderes pålidelig.

CMV-DNA følges sædvanligvis ugentligt. Klinisk bedring og virologisk fald forventes gradvist. Behandl, indtil symptomerne har fortaget sig, og CMV-DNA ligger under analysens kvantificeringsgrænse i en eller to prøver med mindst ca. en uges mellemrum. Mindste behandlingsvarighed er sædvanligvis to uger, men organinvasiv sygdom kræver ofte længere behandling [2,5].

Reducer immunsuppressionen, hvis det kan gøres uden uacceptabel risiko for afstødning eller graft-versus-host-sygdom. Vurder især kortikosteroider og mycophenolat, men ændringer skal koordineres med det ansvarlige transplantationscenter.

Bivirkninger og monitorering

Ganciclovir og valganciclovir kan give neutropeni, leukopeni, anæmi og trombocytopeni. Hæmatologiske prøver kontrolleres mindst ugentligt under induktionsbehandling. Nyrefunktionen styrer doseringen. Ved neutropeni bør andre knoglemarvstoksiske lægemidler også revurderes. Kortvarig G-CSF kan overvejes for at muliggøre effektiv antiviral behandling.

Foscarnet kan forårsage akut nyreskade, hypokalcæmi, hypomagnesiæmi, hypokaliæmi, hyperfosfatæmi eller hypofosfatæmi samt genital ulceration. Kreatinin, calcium, magnesium, kalium og fosfat følges tæt, ofte dagligt initialt.

Cidofovir har betydelig tubulær nefrotoksicitet og anvendes restriktivt. Kreatinin og urinprotein kontrolleres før hver dosis. Samtidig nefrotoksisk behandling bør undgås.

Refraktær og resistent CMV

Refraktær CMV defineres som vedvarende eller stigende DNAæmi efter mindst to ugers korrekt doseret behandling. En stigning på mere end 1 log10 taler tydeligt for virologisk refraktaritet. Manglende klinisk bedring af verificeret organsygdom efter to uger opfylder den tilsvarende kliniske definition [3].

Kontroller først:

• Adhærens.
• Valganciclovirdosis i forhold til aktuel nyrefunktion.
• Gastrointestinal absorption.
• Lægemiddelinteraktioner.
• Om immunsuppressionen kan reduceres.
• Om symptomerne reelt skyldes CMV.
• Om blod-PCR afspejler den lokale organsygdom.

Bestil genotypisk resistensanalyse, når virusniveauet er tilstrækkeligt. UL97-mutationer giver sædvanligvis ganciclovirresistens. UL54-mutationer kan give resistens eller krydsresistens mod ganciclovir, cidofovir og foscarnet. UL56-mutationer er forbundet med letermovirresistens. Maribavirresistens skyldes primært mutationer i UL97 [3,24].

Maribavir 400 mg to gange dagligt er et vigtigt alternativ ved refraktær eller resistent CMV efter transplantation. I SOLSTICE-studiet opnåedes bekræftet eliminering af CMV-DNAæmi efter otte uger hos 55,7 procent med maribavir sammenlignet med 23,9 procent med investigatorvalgt behandling. Maribavir gav mindre neutropeni end ganciclovir eller valganciclovir og mindre akut nyreskade end foscarnet [23]. Dysgeusi er hyppigt. Koncentrationen af tacrolimus og andre immunsupprimerende lægemidler kan stige og skal følges.

Maribavir må ikke kombineres med ganciclovir eller valganciclovir, da hæmning af UL97 modvirker aktiveringen af ganciclovir. Maribavir bør ikke vælges ved CMV-retinitis eller encephalitis, da penetrationen til øje og CNS er utilstrækkelig.

Foscarnet er fortsat et centralt alternativ ved højgradig ganciclovirresistens, svær sygdom, meget højt virusniveau eller retinitis og encephalitis, hvor maribavir er uegnet. Letermovir kan i særlige tilfælde anvendes som sekundær profylakse eller salvagebehandling, men evidensen ved manifest sygdom er begrænset, og resistensbarrieren er relativt lav [24].

CMV-retinitis

CMV-retinitis kræver øjeblikkeligt samarbejde mellem øjenlæge, infektionsmediciner og ansvarlig speciallæge. Systemisk induktionsbehandling gives med valganciclovir eller intravenøs ganciclovir. Ved læsioner tæt på makula eller synsnerve, udbredt sygdom eller langsom systemisk effekt suppleres behandlingen ofte med intravitreal ganciclovir eller foscarnet i henhold til øjenafdelingens protokol.

Hos personer med hiv skal effektiv antiretroviral behandling initieres eller optimeres. Under immunrekonstitution kan immunrekonstitutionsuveitis opstå. Regelmæssige øjenbundsundersøgelser er nødvendige, indtil læsionerne er inaktive, og immuniteten er genoprettet [8].

CMV under graviditet

Ved bekræftet primær CMV-infektion omkring konceptionen eller i første trimester anbefaler europæisk konsensus valaciclovir 2 g fire gange dagligt, i alt 8 g pr. døgn, så tidligt som muligt og frem til amniocentese [9]. I et randomiseret studie var fostervands-PCR positiv hos 11 procent med valaciclovir og 30 procent med placebo [11].

Behandlingen er en højdosisbehandling og skal varetages af føtalmedicinsk og infektionsmedicinsk ekspertise. Kreatinin bør kontrolleres før og under behandlingen, og tilstrækkeligt væskeindtag skal sikres. Akut nyrepåvirkning er rapporteret. Svensk anbefaling, lægemiddeltilgængelighed og godkendt indikation kan afvige fra den europæiske konsensus, hvorfor behandlingen ikke bør initieres uden kontakt med regionalt føtalmedicinsk center.

CMV-hyperimmunglobulin anbefales ikke rutinemæssigt. Et større randomiseret studie viste ingen reduktion af medfødt infektion eller perinatal død sammenlignet med placebo [12]. Et tidligere randomiseret studie viste heller ingen statistisk sikker effekt [13].

Medfødt CMV hos nyfødte

Behandlingen skal initieres hurtigt, helst før en måneds alder. Klare behandlingsindikationer er moderat eller svær symptomatisk infektion, især ved:

• Mikrocefali eller neurologiske symptomer.
• Patologisk cerebral billeddiagnostik.
• Korioretinitis.
• Sensorineuralt høretab.
• Udtalt trombocytopeni eller klinisk betydende hepatitis.
• Multiorgansygdom.

Valganciclovir gives som 16 mg/kg peroralt hver 12. time i seks måneder. Intravenøs ganciclovir 6 mg/kg hver 12. time anvendes ved kritisk sygdom, eller når enteral behandling ikke er mulig.

Seks ugers intravenøs ganciclovir mindskede risikoen for forværret hørelse hos symptomatiske børn med CNS-involvering, men grad 3- eller 4-neutropeni forekom hos 63 procent [14]. I et senere studie gav seks måneders valganciclovir ikke bedre hørelse ved seks måneder end seks ugers behandling, men gav moderate fordele for hørelse og sproglig udvikling ved 12 til 24 måneders alder [15].

Europæisk konsensus anbefaler behandling også ved isoleret sensorineuralt høretab [9]. Evidensen er svagere end ved udtalt symptomatisk sygdom, hvorfor beslutningen skal individualiseres. Asymptomatiske børn med normal hørelse og normal udredning behandles ikke rutinemæssigt.

Under behandlingen kontrolleres hæmatologiske prøver, kreatinin og levertal mindst hver anden uge i den første måned og derefter sædvanligvis månedligt. Dosis justeres efter aktuel vægt og nyrefunktion. Ved udtalt neutropeni holdes behandlingspause eller dosis modificeres, og G-CSF kan overvejes.

Postnatalt erhvervet CMV hos præmature børn

Postnatal CMV overføres primært via modermælk og kan give sepsislignende sygdom, pneumonitis, hepatitis, neutropeni og trombocytopeni hos meget præmature børn eller børn med meget lav fødselsvægt. Diagnosen kræver påvist CMV efter tre ugers alder og helst en negativ spyt- eller urinprøve fra de første 21 levedøgn.

Asymptomatisk infektion behandles ikke. Ved svær sygdom kan ganciclovir 6 mg/kg intravenøst hver 12. time gives initialt i mindst to uger med revurdering af klinik og virusniveau. Valganciclovir 16 mg/kg hver 12. time kan overvejes, når barnet er stabilt og tåler enteral behandling. Evidensen er begrænset, især før gestationsuge 32 [16].

Forebyggelse hos transplanterede patienter

Profylakse og præemptiv behandling

To hovedstrategier anvendes:

• Universel profylakse: antiviral behandling gives til alle patienter i en defineret risikogruppe i en bestemt periode.
• Præemptiv behandling: CMV-PCR kontrolleres regelmæssigt, og behandling startes, når en lokalt defineret tærskel eller et tydeligt stigende virusniveau nås.

Profylakse mindsker risikoen for CMV-sygdom og død efter solid organtransplantation. I en Cochrane-oversigt reducerede antiviral profylakse CMV-sygdom med relativ risiko 0,42 og total mortalitet med relativ risiko 0,63 sammenlignet med placebo eller ingen behandling [20]. Præemptiv strategi giver mindre eksponering for knoglemarvstoksiske lægemidler. Sammenlignet med profylakse synes den at give tilsvarende risiko for CMV-sygdom og mortalitet, men mere CMV-infektion og mindre leukopeni og neutropeni [21].

Valg af strategi styres af organ, D/R-serostatus, immunsuppression og lokal kapacitet for tæt PCR-monitorering. D+/R− efter lungetransplantation eller anden meget høj risiko taler sædvanligvis for profylakse. R+ nyre- og levertransplanterede kan i visse programmer håndteres præemptivt.

Allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation

Aktuelle anbefalinger fra European Conference on Infections in Leukaemia (ECIL) omfatter kvantitativ PCR, letermovirprofylakse og risikotilpasset håndtering af refraktær eller resistent infektion [17]. Letermovirprofylakse gives til CMV-seropositive modtagere og kombineres med fortsat PCR-monitorering. I registreringsstudiet udviklede 37,5 procent klinisk signifikant CMV-infektion eller manglede endepunktsdata med letermovir sammenlignet med 60,6 procent med placebo [18]. En systematisk oversigt over ældre og nyere profylaksestudier viste reduceret CMV-infektion og CMV-sygdom, mens mortalitetsgevinsten primært kunne knyttes til letermovirstudiet [19].

Solid organtransplantation

Valganciclovir er etableret profylakse, sædvanligvis 900 mg én gang dagligt med nyretilpasning. Profylaksens varighed varierer mellem organer og risikogrupper. Høj risiko kræver ofte seks måneder, mens lungetransplanterede kan få op til tolv måneder.

Letermovir er et alternativ i visse grupper. Hos D+/R− nyretransplanterede var letermovir i 200 dage ikke dårligere end valganciclovir til at forebygge CMV-sygdom til uge 52, henholdsvis 10,4 og 11,8 procent. Leukopeni eller neutropeni forekom hos 26 procent med letermovir og 64 procent med valganciclovir [22]. Tilgængelighed og godkendt svensk indikation skal kontrolleres.

Letermovir mangler aktivitet mod herpes simplex-virus og varicella-zoster-virus. Separat profylakse, eksempelvis med aciclovir, kan derfor være nødvendig. Letermovir interagerer med ciclosporin, tacrolimus, sirolimus og flere azolantimykotika. Koncentrationsmålinger og dosisjusteringer er ofte nødvendige.

Tabellen sammenfatter forebyggende strategier efter transplantation. Doserne gælder voksne med normal nyrefunktion; valganciclovir dosisjusteres efter nyrefunktion.

Opfølgning og prognose

Efter behandling af CMV-sygdom

Følg kliniske symptomer, organfunktion, hæmatologiske prøver, nyrefunktion og kvantitativ CMV-PCR. Recidiv er hyppigst hos patienter med vedvarende kraftig immunsuppression, højt initialt virusniveau, langsomt virologisk respons, gastrointestinal sygdom eller D+/R−-status.

Sekundær profylakse anbefales ikke rutinemæssigt til alle, men kan overvejes efter svær sygdom, gentagne recidiver, langsom immunrekonstitution, eller når immunsuppressionen ikke kan reduceres. Strategien bør besluttes sammen med transplantationscentret.

CMV-specifikke T-celletest kan give information om immunrekonstitution og recidivrisiko, men analysemetoderne er endnu ikke tilstrækkeligt standardiserede til alene at styre behandlingen. Virusspecifik T-celleterapi er lovende ved svær refraktær CMV, primært efter allogen stamcelletransplantation, men bør først og fremmest anvendes i studieregi eller på et højtspecialiseret center [24].

Opfølgning af medfødt CMV

Alle børn med medfødt CMV skal have foretaget diagnostisk høreundersøgelse. Børn med normal hørelse følges audiologisk til mindst fem års alder, sædvanligvis:

• Hver tredje til sjette måned i det første leveår.
• Hver sjette til tolvte måned til tre års alder.
• Årligt til mindst fem eller seks års alder.

Undtagelse gælder ved påvist maternel primærinfektion senere i graviditeten. Ved primærinfektion i tredje trimester og normal hørelse ved fødslen anbefaler europæisk konsensus ingen høreopfølgning, og ved primærinfektion i andet trimester er der ikke fuld konsensus om, hvorvidt opfølgning er nødvendig [9].

Børn med høretab har behov for tættere audiologisk opfølgning og tidlig habilitering med høreapparat, cochleaimplantat og sprogstøtte, når det er indiceret. Høretabet kan være sent, fluktuerende eller progredierende og kan udvikles også i det tidligere bedre øre.

Børn med symptomer ved fødslen, infektion i første trimester eller ukendt infektionstidspunkt, patologisk billeddiagnostik, høretab eller korioretinitis bør følges med struktureret udviklingsvurdering i det mindste til skolestart. Vurder motorik, sprog, kognition, adfærd, syn og vestibulær funktion. Formel neuroudviklingsmæssig vurdering anbefales ved 24 til 36 måneders alder hos risikobørn [9].

Oftalmologisk langtidsopfølgning er nødvendig ved korioretinitis eller anden øjenpåvirkning. Børn med normal initial øjenundersøgelse behøver sædvanligvis ikke gentagne rutineundersøgelser.

Prognosen er bedst ved asymptomatisk infektion, normal hørelse og normal neuroradiologisk undersøgelse. Symptomatiske børn har høj risiko for neurologisk funktionsnedsættelse. Normal cerebral ultralyd og normal MR er stærkt gunstige prognostiske fund, men udelukker ikke senere høretab.

Kilder

1. Zuhair M et al. Estimation of the worldwide seroprevalence of cytomegalovirus: A systematic review and meta-analysis. Reviews in Medical Virology 2019. PMID: 30706584
2. Piret J, Boivin G. Management of Cytomegalovirus Infections in the Era of the Novel Antiviral Players, Letermovir and Maribavir. Infectious Disease Reports 2024. PMID: 38247977
3. Ljungman P et al. Consensus Definitions of Cytomegalovirus Infection and Disease in Transplant Patients Including Resistant and Refractory CMV for Use in Clinical Trials: 2024 Update From the Transplant Associated Virus Infections Forum. Clinical Infectious Diseases 2024. PMID: 39041385
4. Rafailidis PI et al. Severe cytomegalovirus infection in apparently immunocompetent patients: a systematic review. Virology Journal 2008. PMID: 18371229
5. Kotton CN et al. The Third International Consensus Guidelines on the Management of Cytomegalovirus in Solid-organ Transplantation. Transplantation 2018. PMID: 29596116
6. Hayden RT, Caliendo AM. Persistent Challenges of Interassay Variability in Transplant Viral Load Testing. Journal of Clinical Microbiology 2020. PMID: 32554479
7. Fakhreddine AY, Frenette CT, Konijeti GG. A Practical Review of Cytomegalovirus in Gastroenterology and Hepatology. Gastroenterology Research and Practice 2019. PMID: 30984257
8. Zhang J et al. Cytomegalovirus Retinitis: Clinical Manifestations, Diagnosis and Treatment. Viruses 2024. PMID: 39339903
9. Leruez-Ville M et al. Consensus recommendation for prenatal, neonatal and postnatal management of congenital cytomegalovirus infection from the European congenital infection initiative. Lancet Regional Health Europe 2024. PMID: 38590940
10. Choodinatha HK et al. Cytomegalovirus infection during pregnancy. Obstetrics & Gynecology Science 2023. PMID: 37537975
11. Shahar-Nissan K et al. Valaciclovir to prevent vertical transmission of cytomegalovirus after maternal primary infection during pregnancy: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2020. PMID: 32919517
12. Hughes BL et al. A Trial of Hyperimmune Globulin to Prevent Congenital Cytomegalovirus Infection. New England Journal of Medicine 2021. PMID: 34320288
13. Revello MG et al. A randomized trial of hyperimmune globulin to prevent congenital cytomegalovirus. New England Journal of Medicine 2014. PMID: 24693891
14. Kimberlin DW et al. Effect of ganciclovir therapy on hearing in symptomatic congenital cytomegalovirus disease involving the central nervous system: a randomized, controlled trial. Journal of Pediatrics 2003. PMID: 12915819
15. Kimberlin DW et al. Valganciclovir for symptomatic congenital cytomegalovirus disease. New England Journal of Medicine 2015. PMID: 25738669
16. Carmona AS, Kakkar F, Gantt S. Perinatal Cytomegalovirus Infection. Current Treatment Options in Pediatrics 2022. PMID: 36465883
17. Ljungman P et al. Recommendations from the 10th European Conference on Infections in Leukaemia for the management of cytomegalovirus in patients after allogeneic haematopoietic cell transplantation and other T-cell-engaging therapies. Lancet Infectious Diseases 2025. PMID: 40188837
18. Marty FM et al. Letermovir Prophylaxis for Cytomegalovirus in Hematopoietic-Cell Transplantation. New England Journal of Medicine 2017. PMID: 29211658
19. Chen K et al. Antiviral prophylaxis for cytomegalovirus infection in allogeneic hematopoietic cell transplantation. Blood Advances 2018. PMID: 30154125
20. Vernooij RWM et al. Antiviral medications for preventing cytomegalovirus disease in solid organ transplant recipients. Cochrane Database of Systematic Reviews 2024. PMID: 38700045
21. Vernooij RWM et al. Pre-emptive treatment for cytomegalovirus viraemia to prevent cytomegalovirus disease in solid organ transplant recipients. Cochrane Database of Systematic Reviews 2025. PMID: 39807668
22. Limaye AP et al. Letermovir vs Valganciclovir for Prophylaxis of Cytomegalovirus in High-Risk Kidney Transplant Recipients: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2023. PMID: 37279999
23. Avery RK et al. Maribavir for Refractory Cytomegalovirus Infections With or Without Resistance Post-Transplant: Results From a Phase 3 Randomized Clinical Trial. Clinical Infectious Diseases 2022. PMID: 34864943
24. Walti CS et al. New Treatment Options for Refractory/Resistant CMV Infection. Transplant International 2023. PMID: 37901297
25. Li X et al. Cytomegalovirus infection and outcome in immunocompetent patients in the intensive care unit: a systematic review and meta-analysis. BMC Infectious Diseases 2018. PMID: 29954328