Burnt-out type 2-diabetes: baggrund og håndtering

Sammenfatning

Burnt-out type 2-diabetes er et klinisk fænomen ved fremskreden kronisk nyresygdom (CKD), især ved nyresvigt i dialyse, hvor tidligere hyperglykæmi aftager, behovet for glukosesænkende lægemidler falder, og hypoglykæmier kan opstå. Begrebet mangler en ensartet diagnostisk definition. En hyppigt anvendt forskningsdefinition er HbA1c under 48 mmol/mol (6,5 procent) uden glukosesænkende behandling i mindst 6 måneder. Tilstanden betyder ikke, at diabetes er helbredt. Patienten har fortsat sin diabetesdiagnose, sine komplikationer og sin kardiovaskulære risiko. Desuden kan HbA1c være falsk lavt på grund af anæmi, forkortet erytrocytoverlevelse, erytropoiesestimulerende behandling, jernbehandling, transfusioner og protein-energy wasting [1-3].

Mistænkt burnt-out diabetes bør derfor ikke diagnosticeres ud fra en enkeltstående lav HbA1c. Håndteringen skal i første omgang besvare tre spørgsmål: forekommer der reel hypoglykæmi, er der skjult hyperglykæmi trods lav HbA1c, og foreligger der en underliggende katabol sygdom, underernæring eller anden behandlelig årsag? Kontinuerlig glukosemåling (CGM), alternativt struktureret kapillær glukosemåling på både dialysedage og dialysefri dage, er ofte klinisk mere informativ end HbA1c. Prioritér at eliminere hypoglykæmi, seponere uhensigtsmæssige lægemidler og tilpasse insulin til fødeindtag og dialysemønster. Acceptér en mindre stram glukosekontrol hos skrøbelige patienter. Ved vedvarende behandlingskrævende hyperglykæmi bør lægemidler med lav hypoglykæmirisiko vælges, når det er muligt.

Baggrund og epidemiologi

Begreb og afgrænsning

Burnt-out diabetes beskriver et regressivt glykæmisk forløb hos en person med etableret diabetes. Fænomenet er især beskrevet hos personer med langvarig type 2-diabetes og nyresvigt, sædvanligvis i overgangen til eller under dialysebehandling. Det typiske forløb er:

• faldende HbA1c
• nedsat behov for insulin eller andre glukosesænkende lægemidler
• normale eller lave målte glukoseværdier
• tilbagevendende symptomatiske eller asymptomatiske hypoglykæmier
• undertiden fuldstændig seponering af glukosesænkende behandling.

Begrebet er deskriptivt og hverken en særskilt diabetestype eller en formel diagnose. Det må ikke sidestilles med remission af type 2-diabetes. Remission forudsætter pålideligt dokumenteret normoglykæmi uden lægemidler og anvendes primært efter vægttab eller anden intervention. Ved fremskreden nyresygdom er både glukosehomøostasen og HbA1c-målingen forstyrret, hvilket gør en sådan konklusion usikker.

Ældre studier har rapporteret HbA1c under 42 mmol/mol (6 procent) hos omkring 30 til 40 procent af personer med diabetes i hæmodialyse. Denne andel kan ikke umiddelbart betragtes som prævalensen af egentlig burnt-out diabetes, da lav HbA1c også afspejler anæmi, behandling med erytropoiesestimulerende lægemidler, transfusioner og underernæring [1]. Nyere litteratur angiver, at ca. 15 til 20 procent kan opfylde en strengere definition med HbA1c under 48 mmol/mol uden glukosesænkende behandling i mindst 6 måneder, men også denne definition bygger på en biomarkør med lav pålidelighed ved nyresvigt [2].

I et studie, hvor diagnosen var baseret på HbA1c, blev prævalensen estimeret til 20,7 procent. Når både HbA1c og glykeret albumin blev taget i betragtning, faldt den til 5,4 procent [4]. Dette illustrerer, at prævalensen afhænger mere af definition og målemetode end af en klart afgrænset biologisk entitet.

Hvorfor fænomenet er klinisk vigtigt

Burnt-out diabetes kan i første omgang opfattes som gunstigt, fordi insulinbehovet falder. I praksis er det ofte et advarselstegn. Lav HbA1c i dialysepopulationen kan være en markør for:

• tilbagevendende hypoglykæmi
• lavt energi- og proteinindtag
• vægttab og sarkopeni
• inflammation eller infektion
• anæmi og ændret erytrocytomsætning
• fremskreden komorbiditet
• kort forventet restlevetid.

Hypoglykæmi i overgangen til dialyse er prognostisk ugunstig. I en kohorte med 30 156 personer med diabetes var hypoglykæmirelateret hospitalsindlæggelse før dialysestart associeret med 25 procent højere mortalitet efter dialysestart. Risikoen steg med antallet af indlæggelser og var mere end fordoblet efter mindst tre hypoglykæmirelaterede indlæggelser [5].

Det modsatte problem er, at en falsk lav HbA1c kan medføre, at reel hyperglykæmi overses. I et prospektivt pilotstudie med 20 hæmodialysepatienter, der opfyldte kriterierne for burnt-out diabetes, viste kontinuerlig glukosemåling højere gennemsnitsglukose, mindre tid i målområdet og længere tid i hyperglykæmi end hos hæmodialysepatienter uden diabetes. HbA1c og fruktosamin adskilte ikke grupperne, mens glykeret albumin var højere i gruppen med tidligere diabetes [3].

Evidensens begrænsninger

Der mangler randomiserede behandlingsstudier specifikt rettet mod burnt-out diabetes. Vidensgrundlaget består hovedsageligt af observationsstudier, mindre fysiologiske studier, studier af kontinuerlig glukosemåling og ekstrapolation fra retningslinjer for diabetes ved kronisk nyresygdom. Internationale retningslinjer anbefaler individualiserede glykæmiske mål og understreger, at HbA1c bliver mindre pålidelig ved CKD G4 til G5 og dialyse [6,7].

Patofysiologi

Fænomenet opstår gennem en varierende kombination af nedsat insulinelimination, nedsat glukoseproduktion, ændret insulinresistens, lægemiddelakkumulation, utilstrækkeligt fødeindtag og dialyserelaterede effekter.

Nedsat elimination af insulin

Nyren metaboliserer en betydelig del af det cirkulerende insulin og en særlig stor andel af eksogent insulin, fordi subkutant tilført insulin ikke gennemgår den samme hepatiske first pass-metabolisme som endogent insulin. Når GFR nærmer sig 15 til 20 ml/min/1,73 m², falder nyrernes insulinclearance tydeligt. Insulinets virkningsvarighed kan da forlænges, og tidligere velfungerende doser kan give sen eller natlig hypoglykæmi [1].

Også den hepatiske insulinelimination kan være nedsat ved uræmi. Dialyse kan delvist genoprette leverens clearance og samtidig forbedre den perifere insulinfølsomhed. Nettoeffekten er vanskelig at forudsige, og insulinbehovet kan variere mellem dialysedage og dialysefri dage.

Fremskreden nyresygdom og insulinbehandling er uafhængige risikofaktorer for svær hypoglykæmi. I en stor kohorte af amerikanske veteraner var eGFR under 30 ml/min/1,73 m² associeret med mere end fordoblet risiko for svær hypoglykæmi sammenlignet med eGFR mindst 90. Insulinbehandling var ligeledes associeret med mere end fordoblet risiko. Kombinationen af insulin og eGFR under 30 gav omkring fem gange højere risiko end fravær af insulinbehandling og normal nyrefunktion [8].

Nedsat renal glukoseproduktion

Under faste bidrager nyren med en betydelig del af den endogene glukoseproduktion. Ved tab af fungerende nyreparenkym falder den renale glukoneogenese. Evnen til at korrigere en hypoglykæmi forringes yderligere af:

• reducerede glykogendepoter ved underernæring
• nedsat hormonel kontraregulering
• autonom neuropati
• leversygdom
• sepsis eller anden akut sygdom
• alkoholindtag.

Dette kan give langvarige hypoglykæmier, også efter at et måltidsudløst insulinoverskud burde være klinget af.

Uræmi, insulinresistens og dialyse

Uræmi medfører ofte udtalt insulinresistens gennem inflammation, oxidativt stress, fysisk inaktivitet og forstyrret intracellulær insulinsignalering. Samtidig kan betacellefunktionen være nedsat. Fremskreden nyresygdom giver derfor ikke altid lavere glukose. Nogle patienter har vedvarende eller tiltagende hyperglykæmi og kan have behov for insulin trods lav GFR [8].

Når dialyse påbegyndes, fjernes uræmiske stoffer, og insulinfølsomheden kan forbedres. Hos nogle patienter sker forbedringen brat, hvilket bidrager til et faldende insulinbehov. Dialyse kan samtidig fjerne eller adsorbere insulin, hvilket hos andre patienter giver hyperglykæmi efter behandlingen. Burnt-out diabetes skal derfor ikke forstås som en ensartet insulinoverfølsomhed.

Underernæring, inflammation og skrøbelighed

Protein-energy wasting er hyppigt ved nyresvigt og omfatter nedsat energi- og proteinindtag, systemisk inflammation, katabolisme, muskeltab og undertiden fedttab. Bidragende årsager er uræmisk anoreksi, kvalme, kostrestriktioner, depression, infektion, hjertesvigt, gastrointestinal sygdom og tab af næringsstoffer under dialyse. Tilstanden er associeret med hospitalsindlæggelse og høj mortalitet [9].

Faldende kropsvægt og tab af visceralt fedt kan forbedre insulinfølsomheden. Samtidig reduceres leverens glykogenreserver og substrattilgængeligheden for glukoneogenese. Hos ældre personer kan skrøbelighed, sarkopeni og vægttab ændre type 2-diabetes fra et progressivt til et regressivt glykæmisk forløb. Dette kan ske også uden nyresvigt, men er særlig hyppigt, når skrøbelighed kombineres med fremskreden nyresygdom [10].

Hæmodialyse

Under hæmodialyse kan glukose passere over i dialysevæsken. Selv med glukoseholdigt dialysat, sædvanligvis omkring 5,5 mmol/L, kan plasmaglukose falde. Andre mekanismer er glukoseoptag i erytrocytter, forbedret insulinfølsomhed og utilstrækkeligt fødeindtag før eller under behandlingen. Skønsmæssigt kan 15 til 30 g glukose tabes under en dialysebehandling [11].

Efter dialyse kan glukose stige som følge af kontraregulering, måltid, forbedret appetit og lavere cirkulerende insulinkoncentration. Kombinationen af intradialytisk glukosefald og postdialytisk hyperglykæmi er blevet kaldt glykæmisk instabilitet. Hypoglykæmien er ofte asymptomatisk, især ved autonom neuropati [11,12].

Peritonealdialyse

Ved peritonealdialyse absorberes glukose kontinuerligt fra dialysevæsken. Den daglige tilførsel kan udgøre 100 til 300 g glukose afhængigt af dialyseordination og peritoneal transport. Dette kan maskere et nedsat endogent insulinbehov og give udtalt hyperglykæmi efter hvert posebytte [13].

Skift til icodextrin eller et andet glukosebesparende regime kan hurtigt reducere glukoseeksponeringen. Hvis insulinbehandlingen ikke tilpasses, kan der opstå hypoglykæmi. Omvendt kan behovet for hyperton glukoseopløsning ved væskeoverbelastning øge insulinbehovet. Den glykæmiske behandling af peritonealdialysepatienten skal derfor altid kobles til den aktuelle dialyseordination [13,14].

Klinisk billede

Typiske præsentationer

Burnt-out diabetes opdages sædvanligvis på en af følgende måder:

1. HbA1c falder gradvist trods uændret eller reduceret behandling.
2. Patienten får tilbagevendende lave kapillære glukoseværdier.
3. Insulinbehovet falder tydeligt i forbindelse med faldende GFR eller dialysestart.
4. Patienten holder på eget initiativ op med at tage insulin, fordi måltider springes over, eller hypoglykæmier opstår.
5. Hypoglykæmi opdages under dialyse.
6. En lav HbA1c registreres hos en patient med anæmi, vægttab eller erytropoiesestimulerende behandling.
7. Kontinuerlig glukosemåling viser et blandet billede med natlig eller intradialytisk hypoglykæmi og postprandial eller postdialytisk hyperglykæmi.

Hypoglykæmisymptomer

Adrenerge symptomer omfatter svedudbrud, tremor, sult, hjertebanken og uro. Neuroglykopene symptomer omfatter koncentrationsbesvær, synsforstyrrelser, konfusion, dysartri, adfærdsændring, kramper og bevidsthedssvækkelse.

Symptomerne kan være diskrete eller mangle ved:

• autonom neuropati
• gentagne hypoglykæmier
• høj alder
• kognitiv sygdom
• betablokade
• søvn
• igangværende hæmodialyse.

Intradialytisk hypotension, træthed, kvalme og konfusion kan fejlagtigt tilskrives dialysen, når årsagen er hypoglykæmi.

Tegn der taler for samtidig katabolisme

Følgende fund bør vække mistanke om, at det lave glukoseniveau er led i en generel sygdomstilstand snarere end en isoleret følge af nedsat insulinclearance:

• utilsigtet vægttab
• nedsat fødeindtag
• faldende muskelmasse eller håndgrebsstyrke
• lavt eller faldende serumalbumin
• lav carbamid eller kreatinin i forhold til dialysestatus og muskelmasse
• stigende CRP
• behandlingsrefraktær anæmi
• tilbagevendende infektioner
• depression eller kognitiv forværring.

Udredning og diagnostik

Diagnostisk princip

Udredningen bør ikke forsøge at bekræfte en etiket alene ved hjælp af HbA1c. Målet er at klassificere patientens faktiske glukosemønster og identificere behandlelige årsager.

En praktisk arbejdsdefinition er:

• etableret type 2-diabetes
• fremskreden kronisk nyresygdom, sædvanligvis CKD G4 til G5 eller dialyse
• tydeligt nedsat eller ophørt behov for glukosesænkende behandling
• HbA1c under 48 mmol/mol, ofte under 42 mmol/mol
• dokumenterede normale eller lave glukoseværdier i mindst flere uger.

Definitionen bør suppleres med direkte glukosemåling. HbA1c under 48 mmol/mol uden lægemidler i mindst 6 måneder er anvendt i forskning, men fanger ikke patienter med falsk lav HbA1c og skjult hyperglykæmi [2,3].

flowchart TD
A["Kendt type 2-diabetes.<br>HbA1c eller insulinbehov<br>falder ved CKD G4 til G5"] --> B["Gennemgå lægemidler,<br>fødeindtag, vægt og<br>dialyseordination"]
B --> C["Mål glukose struktureret<br>eller med CGM, både<br>dialysedag og dialysefri dag"]
C --> D["Glukose under 3,9 mmol/L<br>på noget tidspunkt?"]
D -->|Ja| E["Seponér sulfonylurinstof og glinid,<br>reducér insulindosis"]
E --> F["Udred underernæring, infektion,<br>lever- og binyrefunktion"]
D -->|Nej| G["Stemmer HbA1c overens med<br>den direkte glukosemåling?"]
G -->|Nej| H["Styr efter CGM eller<br>glukoseprofil, ikke efter HbA1c"]
G -->|Ja| I["Individualisér mål<br>og planlæg opfølgning"]
F --> I
H --> I

Udredningsforløb ved mistænkt burnt-out diabetes. Hvert valg afgøres af direkte glukosemåling; en lav HbA1c uden støtte i glukoseprofilen er ikke tilstrækkeligt beslutningsgrundlag [2,3].

Anamnese

Dokumentér:

• tidligere diabetesvarighed, behandling og komplikationer
• hypoglykæmier, herunder natlige episoder og behov for hjælp
• relation til dialysedag, måltider og fysisk aktivitet
• aktuel insulindosis, injektionstidspunkt og faktisk adhærens
• lægemidler, der kan forårsage eller maskere hypoglykæmi
• appetit, måltidsmønster, alkohol og gastrointestinale symptomer
• vægtændring over 3 til 6 måneder
• tegn på infektion, feber, nattesved og symptomer på malignitet
• ændret peritonealdialyseordination
• nyligt påbegyndt jernbehandling, erytropoiesestimulerende behandling eller transfusion.

Kontrollér altid, om doseringen har fulgt den faldende GFR. Langtidsvirkende sulfonylurinstoffer og aktive metabolitter kan give langvarig hypoglykæmi ved nyresvigt. Insulin kan virke længere, end patienten og behandleren forventer.

Direkte glukosemåling

Struktureret kapillær måling kan omfatte glukose:

• før og 2 timer efter hovedmåltider
• ved sengetid
• omkring kl. 02 til 03 ved mistanke om natlig hypoglykæmi
• før, under og efter hæmodialyse
• ved symptomer
• efter ændret insulin- eller dialyseordination.

Hos hæmodialysepatienter bør mindst én dialysedag og én dialysefri dag sammenlignes. Enkeltstående fasteværdier er ikke tilstrækkelige, da den største afvigelse kan være intradialytisk, postprandial eller natlig.

Kontinuerlig glukosemåling

CGM er særlig værdifuld, når:

• HbA1c ikke stemmer overens med kapillære glukoseværdier
• hypoglykæmi mistænkes, men ikke fanges
• patienten anvender insulin
• glukose varierer mellem dialysedage og dialysefri dage
• peritonealdialyseordinationen ændres
• patienten har nedsat hypoglykæmiopfattelse.

CGM viser gennemsnitsglukose, tid i målområdet, tid under målområdet og glukosevariabilitet. For ældre patienter eller højrisikopatienter med fremskreden nyresygdom er der foreslået ekspertbaserede mål som tid inden for 3,9 til 10,0 mmol/L over 50 procent og tid under 3,9 mmol/L under 1 procent. Disse mål er ikke valideret mod hårde endepunkter i dialysepopulationen og skal individualiseres [2].

Sensoren kan være mindre præcis ved hurtigt skiftende glukoseniveauer, udtalte væskeforskydninger og hypoglykæmi. Uventet lave værdier bør verificeres med kapillær eller venøs glukose, især hvis symptomer mangler. Placér ikke sensoren på armen med arteriovenøs fistel eller graft [2].

Ved peritonealdialyse med icodextrin må glukosemålere baseret på GDH-PQQ-metodik ikke anvendes. Icodextrins metabolitter, først og fremmest maltose, kan give falsk høje glukoseværdier og føre til livstruende overdosering af insulin [11].

HbA1c og alternative markører

Jern og erytropoiesestimulerende lægemidler kan sænke HbA1c, uden at gennemsnitsglukosen ændres. I et prospektivt studie faldt HbA1c fra 57 til 53 mmol/mol efter intravenøst jern og fra 56 til 49 mmol/mol efter erytropoiesestimulerende behandling, trods uændret målt gennemsnitsglukose [15].

Glykeret albumin kan være et supplement, når HbA1c er vanskelig at tolke. En metaanalyse med 25 932 dialysepatienter med diabetes fandt en sammenhæng mellem højere glykeret albumin og total mortalitet, men ikke en statistisk sikker sammenhæng med kardiovaskulær mortalitet [16]. Markøren mangler dog almindeligt accepterede behandlingsmål og bør ikke anvendes ukritisk ved hypoalbuminæmi.

Laboratorieudredning

Tilpas omfanget efter det kliniske billede. Almindelige prøver er:

• hæmatologiske prøver med MCV og retikulocytter
• ferritin og transferrinmætning
• CRP
• albumin
• natrium, kalium og bikarbonat
• levertal og INR ved mistanke om leversvigt
• TSH
• morgenkortisol ved klinisk mistanke om binyrebarkinsufficiens
• vitamin B12 og folat
• supplerende infektions- eller malignitetsudredning ved indikation.

Ved dokumenteret spontan hypoglykæmi uden insulin eller insulinsekretagog bør prøvetagning under episoden overvejes med venøs glukose, insulin, C-peptid og ved behov analyse for sulfonylurinstoffer. Endogen hyperinsulinisme er sjælden i denne population, men bør ikke afvises, hvis insulin og C-peptid er inadækvat høje under verificeret hypoglykæmi.

Vurdering af ernæring og skrøbelighed

Registrér vægtudvikling, tørvægt, BMI, taljemål når relevant, fødeindtag og funktion. Vurdér muskelstyrke, ganghastighed, fald, ADL og kognition. Serumalbumin er en prognostisk markør, men ikke et isoleret mål for ernæringstilstand, da det påvirkes af inflammation og væskestatus.

Differentialdiagnoser

Diabetisk ketoacidose og hyperosmolær hyperglykæmisk tilstand kan stadig forekomme hos patienter med lav HbA1c. Fravær af polyuri ved anuri ændrer præsentationen. Hyperglykæmi kan i stedet give tørst, stor interdialytisk vægtøgning, hyperkaliæmi og lungeødem [4].

Behandling

Overordnede mål

Behandlingsmålene er i prioriteret rækkefølge:

1. forebygge svær og tilbagevendende hypoglykæmi
2. undgå symptomgivende eller udtalt hyperglykæmi
3. identificere og behandle underernæring, infektion og anden katabol sygdom
4. mindske behandlingsbyrden
5. bevare funktion og livskvalitet
6. fortsætte behandlingen af øvrig kardiovaskulær risiko.

En lav HbA1c bør ikke føre til yderligere glukosesænkning. Sammenhængen mellem HbA1c og mortalitet ved hæmodialyse er U- eller J-formet. I en metaanalyse med 83 684 deltagere var gennemsnitlig HbA1c på mindst 69 mmol/mol (8,5 procent) associeret med 29 procent højere mortalitet sammenlignet med 48 til 57 mmol/mol. Meget lav HbA1c var ligeledes associeret med øget mortalitet blandt patienter, der for nylig havde påbegyndt hæmodialyse [17]. I en prospektiv koreansk kohorte var HbA1c på mindst 64 mmol/mol (8 procent) associeret med mere end fordoblet mortalitet, men sammenhængen var ikke tydelig hos patienter over 65 år [18].

Observationsdata bør ikke anvendes til at angive et universelt HbA1c-mål. Et interval omkring 48 til 64 mmol/mol kan være rimeligt hos mange dialysepatienter, når HbA1c er fortolkelig, men målet bør være mindre stramt ved skrøbelighed, begrænset restlevetid eller høj hypoglykæmirisiko. Direkte glukoseinformation bør veje tungere end HbA1c ved diskordans.

Akut hypoglykæmi

Behandl verificeret eller stærkt mistænkt hypoglykæmi straks i henhold til lokal instruks. Hos den vågne patient anvendes hurtigtvirkende kulhydrat med efterfølgende kontrol. Ved bevidsthedssvækkelse kræves intravenøs glukose eller glukagon, hvis intravenøs adgang mangler. Ved nyresvigt skal væskevolumen tages i betragtning.

Efter behandling bør glukose følges længere end hos patienter med normal nyrefunktion, især efter langtidsvirkende insulin eller sulfonylurinstof. Tilbagevendende hypoglykæmi kan vare ved i mange timer. Indlæggelse bør overvejes ved:

• svær hypoglykæmi
• recidiv efter initial behandling
• eksponering for sulfonylurinstof
• kognitiv svækkelse eller utilstrækkelig støtte i hjemmet
• samtidig infektion, leversvigt eller påvirket almentilstand.

Deprescribering

Ved dokumenteret hypoglykæmi bør lægemidler med høj hypoglykæmirisiko reduceres først:

1. sulfonylurinstoffer og glinider
2. måltidsinsulin, der ikke modsvares af fødeindtag
3. langtidsvirkende insulin ved natlig hypoglykæmi eller fastehypoglykæmi
4. øvrige lægemidler, der bidrager til nedsat fødeindtag eller maskerede symptomer.

Fuldstændig seponering af glukosesænkende behandling kan være korrekt, når patienten har en acceptabel glukoseprofil uden lægemidler. Følg derefter glukose, da insulinbehovet kan vende tilbage efter forbedret ernæring, restitution efter akut sygdom, ændret dialyseordination eller nyretransplantation.

Insulin

Insulindosis bør titreres efter direkte glukosemåling og ikke reduceres mekanisk efter en enkelt formel. Som udgangspunkt er der foreslået en ca. 25 procent lavere totaldosis, når GFR er under 50 ml/min/1,73 m², og en ca. 50 procent lavere dosis, når GFR er under 10 ml/min/1,73 m², sammenlignet med det tidligere behov. Under dialyse kan yderligere individualisering være nødvendig [19].

Ved uregelmæssigt fødeindtag er hurtigtvirkende insulin efter måltidet ofte sikrere end en fast dosis før måltidet. Dosis kan da tilpasses efter, hvor meget patienten faktisk har spist. Et simpelt basalregime med forsigtig korrektion er ofte sikrere end komplekse præmiksede regimer hos skrøbelige patienter.

På hæmodialysedage er en reduktion af insulindosis med omkring 25 procent foreslået, men behovet varierer. Nogle får postdialytisk hyperglykæmi og har ikke behov for lavere basaldosis. Anvend glukoseprofiler over flere dialysecyklusser, før et permanent skema fastlægges [19].

Observationsdata fra en europæisk hæmodialysekohorte med 1 446 insulinbehandlede patienter viste lavere mortalitet, færre kardiovaskulære hændelser og færre hospitalsindlæggelser med insulinanaloger end med humant insulin, mens intradialytisk hypoglykæmi var sammenlignelig. Resterende confounding (residual confounding) kan ikke udelukkes, og fundene beviser derfor ikke kausal overlegenhed [20].

Tabellen samler de ovenfor beskrevne udgangspunkter for insulindosering ved faldende nyrefunktion. Hver angivelse er et startpunkt, der skal titreres efter direkte glukosemåling, ikke en fast doseringsregel.

Ikke-insulinbaseret behandling

Hvis CGM eller glukoseprofil viser behandlingskrævende hyperglykæmi trods lav HbA1c, bør lægemidler med lav hypoglykæmirisiko overvejes.

DPP-4-hæmmere kan anvendes ved dialyse med præparatspecifik dosering. Sitagliptin 25 mg dagligt sænkede HbA1c med 0,72 procentpoint over 54 uger i et randomiseret studie af dialysepatienter. Symptomatisk hypoglykæmi forekom hos 6,3 procent med sitagliptin og 10,8 procent med glipizid, mens svær hypoglykæmi forekom hos henholdsvis 0 og 7,7 procent [21]. Linagliptin kræver ingen dosisjustering for nyrefunktion. I et mindre randomiseret hæmodialysestudie gav 5 mg dagligt bedre HbA1c-sænkning end voglibose uden rapporteret svær hypoglykæmi [22].

Præparatvalg og ordination skal følge det aktuelle svenske produktresumé og de regionale svenske anbefalinger. Internationale dialysestudier omfatter også præparater, der ikke anvendes rutinemæssigt i Sverige.

Metformin bør ikke anvendes ved eGFR under 30 ml/min/1,73 m² eller under dialyse. SGLT2-hæmmere bør normalt seponeres, når dialyse påbegyndes, da der mangler evidens ved etableret dialyse, og den glukosesænkende effekt kræver nyrefunktion. GLP-1-receptoragonister har lav iboende hypoglykæmirisiko, men begrænset evidens ved dialyse. Kvalme, vægttab og nedsat fødeindtag kan være uhensigtsmæssigt ved burnt-out diabetes, underernæring eller skrøbelighed. Sulfonylurinstoffer bør som regel undgås på grund af hypoglykæmirisikoen [4,7].

Ernæring og behandling af underliggende sygdom

Diætistvurdering bør foretages ved vægttab, nedsat fødeindtag eller lavt albumin. Målet er tilstrækkelig energi og protein uden at skabe en så restriktiv kost, at underernæringen forværres. Måltidsplanlægningen skal koordineres med insulin og dialyse.

Udred og behandl:

• utilstrækkelig dialyse eller uræmisk anoreksi
• depression
• tand- og mundproblemer
• gastroparese
• infektion
• hjertesvigt
• malignitet
• sociale barrierer for indkøb og måltider.

Dialyserelaterede tiltag

Ved hæmodialyse bør dialyseafsnittet have en plan for glukosemåling og behandling af hypoglykæmi. Kontrollér dialysatets glukoseindhold. Glukosefrit dialysat øger hypoglykæmirisikoen og bør undgås hos højrisikopatienter, når der findes alternativer [12].

Måltid eller mellemmåltid i forbindelse med dialyse kan mindske hypoglykæmi, men skal tilpasses den hæmodynamiske tolerance og lokale instrukser. Tilbagevendende hypoglykæmi mod slutningen af behandlingen kan begrunde ændret insulintidspunkt, lavere insulindosis på dialysedagen eller målrettet kulhydrattilførsel.

Ved peritonealdialyse skal enhver ændring af dialysevæskens glukosekoncentration betragtes som en ændring af patientens kulhydratbelastning. Icodextrin kan reducere glukoseeksponeringen og forbedre metaboliske markører, men volumenkontrollen må ikke forringes. Glukosebesparende regimer kræver fælles planlægning mellem nefrolog, diabetolog og diætist [13,14].

Patientuddannelse

Patient og pårørende skal kende til:

• symptomer på hypoglykæmi
• hvordan glukose kontrolleres og behandles
• at insulinbehovet kan være lavere på dialysedage
• at et udeladt måltid kræver revurdering af måltidsinsulin
• hvornår sundhedsvæsenet skal kontaktes
• at diabeteskomplikationer og kardiovaskulær risiko består trods lav HbA1c.

Glukagon kan overvejes til insulinbehandlede patienter med risiko for svær hypoglykæmi, forudsat at de pårørende kan anvende det.

Opfølgning og prognose

Opfølgningsintervaller

Efter lægemiddelreduktion, dialysestart eller ændret dialyseordination bør opfølgning ske inden for dage til få uger afhængigt af risiko. Vurdér:

• hypoglykæmihyppighed og behov for hjælp
• glukoseprofil eller CGM-data
• fødeindtag og vægt
• ændringer i dialyseordination
• medicinliste
• anæmi, jernbehandling og erytropoiesestimulerende behandling.

HbA1c kan måles omkring hver tredje måned, men skal altid fortolkes sammen med hæmoglobin, behandling af renal anæmi og direkte glukoseinformation. Ved stabil lægemiddelfri normoglykæmi kan glukosemålingerne foretages sjældnere, men de skal intensiveres igen ved vægtøgning, forbedret appetit, kortisonbehandling, infektion, ændret peritonealdialyse eller transplantation.

Prognostisk betydning

Burnt-out diabetes er ikke i sig selv påvist at være årsag til øget mortalitet. Lav HbA1c kan være en markør for anæmi, inflammation, protein-energy wasting, skrøbelighed og komorbiditet. Disse faktorer bidrager sandsynligvis til den øgede mortalitet i grupper med meget lav HbA1c [1,9,10].

Samtidig er tilbagevendende hypoglykæmi potentielt direkte skadelig gennem fald, kramper, kognitiv påvirkning, arytmi og iskæmiske hændelser. Den vigtigste prognostiske intervention er derfor ofte en sikrere behandling snarere end en lavere HbA1c.

Diabeteskomplikationer og kardiovaskulær forebyggelse

Tidligere retinopati, neuropati, fodsygdom og perifer karsygdom går ikke tilbage, når glukoseniveauerne falder. Fortsæt:

• fodundersøgelser og forebyggelse af sår
• øjenkontrol, når det er klinisk relevant
• blodtryksbehandling
• rygestop
• fysisk aktivitet tilpasset funktionsniveauet
• behandling af kardiovaskulær sygdom efter sædvanlige indikationer.

Statinbehandling bør ikke rutinemæssigt påbegyndes alene på grund af diabetes hos en patient, der allerede er i kronisk dialyse, men etableret behandling kan ofte fortsættes. Vurderingen skal følge aktuel nefrologisk og kardiovaskulær praksis.

Nyretransplantation

Efter nyretransplantation øges insulineliminationen, samtidig med at glukokortikoider og calcineurinhæmmere kan øge insulinresistensen og forringe insulinsekretionen. En patient, der har været uden lægemidler under dialyse, kan derfor hurtigt igen udvikle behandlingskrævende hyperglykæmi. Diabetesstatus bør revurderes tidligt efter transplantation [23].

Egnede patienter med diabetes og fremskreden nyresygdom bør vurderes tidligt med henblik på nyretransplantation. Henvisning før dialyse, ofte allerede ved eGFR under 30 ml/min/1,73 m², giver tid til at udrede kardiovaskulær sygdom, fedme, perifer karsygdom og skrøbelighed [24].

Koordinering

Håndteringen bør koordineres mellem nefrolog, diabetolog, dialysesygeplejerske, diætist og almen praksis. Ved skrøbelighed, kognitiv svækkelse eller gentagne hypoglykæmier skal behandlingsplanen ofte forenkles, og pårørende eller den kommunale hjemmesygepleje inddrages. Aktuelle oversigter understreger, at behandlingsmål ved fremskreden nyresygdom skal tage udgangspunkt i komorbiditet, skrøbelighed og hypoglykæmirisiko, med CGM som støtte hos insulinbehandlede dialysepatienter [25].

Kilder

1. Park J et al. Glycemic Control in Diabetic Dialysis Patients and the Burnt-Out Diabetes Phenomenon. Current Diabetes Reports 2012. PMID: 22638938
2. Galindo RJ et al. Diabetes technology in people with diabetes and advanced chronic kidney disease. Diabetologia 2024. PMID: 39112642
3. Kaminski CY et al. Assessment of Glycemic Control by Continuous Glucose Monitoring, Hemoglobin A1c, Fructosamine, and Glycated Albumin in Patients With End-Stage Kidney Disease and Burnt-Out Diabetes. Diabetes Care 2024. PMID: 38085705
4. Cavallari G, Mancini E. The Nephrologist's Role in the Collaborative Multi-Specialist Network Taking Care of Patients with Diabetes on Maintenance Hemodialysis: An Overview. Journal of Clinical Medicine 2022. PMID: 35329847
5. Rhee CM et al. Hypoglycemia-Related Hospitalizations and Mortality Among Patients With Diabetes Transitioning to Dialysis. American Journal of Kidney Diseases 2018. PMID: 30037725
6. Rossing P et al. Executive summary of the KDIGO 2022 Clinical Practice Guideline for Diabetes Management in Chronic Kidney Disease: an update based on rapidly emerging new evidence. Kidney International 2022. PMID: 36272755
7. de Boer IH et al. Diabetes Management in Chronic Kidney Disease: A Consensus Report by the American Diabetes Association and Kidney Disease: Improving Global Outcomes. Diabetes Care 2022. PMID: 36189689
8. Grube D et al. Insulin use in chronic kidney disease and the risk of hypoglycemic events. BMC Nephrology 2022. PMID: 35189851
9. Kalantar-Zadeh K et al. Malnutrition-inflammation complex syndrome in dialysis patients: causes and consequences. American Journal of Kidney Diseases 2003. PMID: 14582032
10. Abdelhafiz AH et al. The effect of frailty should be considered in the management plan of older people with Type 2 diabetes. Future Science OA 2016. PMID: 28031949
11. Ling J et al. Use of Continuous Glucose Monitoring in the Assessment and Management of Patients With Diabetes and Chronic Kidney Disease. Frontiers in Endocrinology 2022. PMID: 35528010
12. Abe M, Kalantar-Zadeh K. Haemodialysis-induced hypoglycaemia and glycaemic disarrays. Nature Reviews Nephrology 2015. PMID: 25848881
13. Kezić A et al. Glycemic Control in Patients with Diabetes on Peritoneal Dialysis: From Glucose Sparing Approach to Glucose Monitoring. Life 2025. PMID: 40430224
14. Lambie M et al. Insulin resistance in cardiovascular disease, uremia, and peritoneal dialysis. Trends in Endocrinology and Metabolism 2021. PMID: 34266706
15. Konya J et al. Use of complementary markers in assessing glycaemic control in people with diabetic kidney disease undergoing iron or erythropoietin treatment. Diabetic Medicine 2013. PMID: 23758176
16. Copur S et al. Serum glycated albumin predicts all-cause mortality in dialysis patients with diabetes mellitus: meta-analysis and systematic review of a predictive biomarker. Acta Diabetologica 2021. PMID: 32862262
17. Hill CJ et al. Glycated hemoglobin and risk of death in diabetic patients treated with hemodialysis: a meta-analysis. American Journal of Kidney Diseases 2014. PMID: 23958400
18. Park JI et al. Glycemic Control and Mortality in Diabetic Patients Undergoing Dialysis Focusing on the Effects of Age and Dialysis Type: A Prospective Cohort Study in Korea. PLoS One 2015. PMID: 26285034
19. Mallappallil M et al. Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus in Advanced Chronic Kidney Disease for the Primary Care Physician. Cureus 2024. PMID: 39149651
20. Ebert T et al. Use of Analog and Human Insulin in a European Hemodialysis Cohort With Type 2 Diabetes: Associations With Mortality, Hospitalization, MACE, and Hypoglycemia. American Journal of Kidney Diseases 2024. PMID: 37657634
21. Arjona Ferreira JC et al. Efficacy and safety of sitagliptin in patients with type 2 diabetes and ESRD receiving dialysis: a 54-week randomized trial. American Journal of Kidney Diseases 2013. PMID: 23352379
22. Mori K et al. Linagliptin monotherapy compared with voglibose monotherapy in patients with type 2 diabetes undergoing hemodialysis: a 12-week randomized trial. BMJ Open Diabetes Research and Care 2016. PMID: 27547421
23. Chowdhury TA et al. Management of diabetes in people with advanced chronic kidney disease. Diabetic Medicine 2025. PMID: 38992927
24. Kukla A et al. Transplant Options for Patients With Diabetes and Advanced Kidney Disease: A Review. American Journal of Kidney Diseases 2021. PMID: 33992729
25. Gallieni M et al. Continuous glucose monitoring in patients with type 2 diabetes on hemodialysis. Acta Diabetologica 2021. PMID: 33743082