Ketosetilbøjelig type 2-diabetes: diagnostik og behandling

Resumé

Ketosetilbøjelig type 2-diabetes er et klinisk syndrom, hvor patienten debuterer med diabetisk ketoacidose eller udtalt ketose, men efter stabilisering udviser bevaret insulinsekretion og ofte en fænotype forenelig med type 2-diabetes. Tilstanden kaldes også ketosis-prone diabetes og er historisk blevet betegnet Flatbush-diabetes. Diagnosen kan ikke stilles alene ud fra den akutte præsentation. Alle patienter skal initialt behandles som ved insulinmangel og udskrives med insulin. Klassificering foretages, når ketoacidose og glukotoksicitet er ophævet, sædvanligvis efter 2 til 4 uger, ved analyse af øcelleautoantistoffer og fastende eller stimuleret C-peptid.

Den klinisk vigtigste undergruppe er A−β+, hvilket betyder negative autoantistoffer og bevaret betacellereserve. Hos disse patienter kan insulin ofte trappes ud under tæt kontrol inden for 2 til 6 måneder. Patienter uden betacellereserve, β−, skal derimod betragtes som permanent insulinkrævende uanset autoantistofstatus. Metformin er sædvanligvis førstevalg efter vellykket seponering af insulin. Sitagliptin har i et lille randomiseret studie givet en tilsvarende forlængelse af remissionen som metformin. SGLT2-hæmmere bør normalt undgås på grund af risikoen for ny ketoacidose. Recidiv er hyppigt og indledes ofte af stigende glukose og HbA1c, hvilket begrunder tæt opfølgning, ketonmåling ved sygdom og lav tærskel for at genoptage insulin.

Baggrund og epidemiologi

Ketosetilbøjelig diabetes defineres ved præsentation med diabetisk ketoacidose eller spontan ketose hos en patient, som ikke nødvendigvis har det kliniske eller immunologiske billede af klassisk autoimmun type 1-diabetes. Syndromet er heterogent og omfatter både permanent insulinkrævende former og former med restitution af betacellefunktionen [1].

Betegnelsen ketosetilbøjelig type 2-diabetes bør strengt taget forbeholdes patienter med bevaret betacellereserve, frem for alt undergruppen A−β+. Det bredere begreb ketosetilbøjelig diabetes omfatter også patienter med autoantistoffer eller permanent ophævet insulinsekretion. Termer som Flatbush-diabetes, atypisk diabetes, type 1b-diabetes og diabetes type 1,5 forekommer i ældre litteratur, men er mindre præcise [2].

Tilstanden blev først beskrevet hos personer af afrikansk oprindelse og er særlig veldokumenteret hos personer fra Afrika, Caribien og afroamerikanske populationer. Den forekommer imidlertid også hos personer af latinamerikansk, asiatisk, sydasiatisk og europæisk oprindelse. Etnicitet kan derfor øge den kliniske mistanke, men må ikke anvendes som diagnostisk kriterium [2,3].

I amerikanske materialer har mere end halvdelen af afroamerikanske voksne med nydebuteret diabetes og ketoacidose under opfølgningen udvist træk forenelige med type 2-diabetes [3]. Pålidelige svenske incidensdata mangler. Tilstanden risikerer at blive overset i Sverige, fordi en voksen med ketoacidose ofte klassificeres som type 1-diabetes uden senere revurdering.

Typiske, men ikke obligate, kendetegn er:

• debut i voksenalderen
• overvægt eller fedme
• mandligt køn, særligt ved uprovokeret A−β+-sygdom
• arvelig disposition for type 2-diabetes
• akutte symptomer over dage til nogle uger
• HbA1c ofte over 86 mmol/mol
• tegn på insulinresistens, eksempelvis abdominal fedme, hypertriglyceridæmi eller acanthosis nigricans
• fravær af tidligere autoimmun sygdom
• betydelig restitution af insulinsekretionen efter behandling.

Fænotypen er ikke tilstrækkelig til klassificering. Voksne med type 1-diabetes kan have fedme og insulinresistens, mens personer med ketosetilbøjelig type 2-diabetes undertiden er normalvægtige.

Patofysiologi

Den akutte ketoacidose skyldes en forbigående eller permanent insulinmangel, som medfører øget lipolyse, hepatisk ketogenese og produktion af beta-hydroxybutyrat. Hos A−β+-patienter foreligger der ved præsentationen udtalt nedsættelse af både insulinsekretion og insulinfølsomhed. Når hyperglykæmien korrigeres, kan betacellefunktionen bedres hurtigt, og insulinresistensen kan falde til niveauer svarende til dem ved anden type 2-diabetes [3,4].

Dette taler for, at glukotoksicitet spiller en central rolle. Udtalt hyperglykæmi forringer insulinsekretionen, hvilket yderligere øger hyperglykæmien og kan udløse en selvforstærkende metabolisk dekompensation. Hvorfor nogle patienter udvikler ketose, mens andre med tilsvarende hyperglykæmi ikke gør, er ufuldstændigt afklaret. Studier har beskrevet afvigende ketonoxidation og aminosyremetabolisme, men disse fund anvendes ikke diagnostisk [3].

A−β+-sygdom kan inddeles i:

• Uprovokeret sygdom: ketoacidose som første diabetesmanifestation uden identificerbar udløsende faktor. Denne form har tydelig mandlig dominans og størst sandsynlighed for restitueret betacellefunktion.
• Provokeret sygdom: ketoacidose ved infektion, pankreatitis, glukokortikoidbehandling, kirurgi, anden akut sygdom eller afbrudt diabetesbehandling. Denne gruppe har oftere kendt diabetes og en mere ugunstig udvikling af betacellefunktionen [5].

Fravær af cirkulerende autoantistoffer udelukker ikke enhver immunmedieret påvirkning. Øcellespecifikke T-cellereaktioner er påvist hos nogle autoantistofnegative patienter, særligt ved provokeret A−β+- og A−β−-sygdom [6]. Dette understreger, at klassifikationen primært er prognostisk og klinisk og ikke en fuldstændig ætiologisk inddeling.

Klinisk billede

Akut præsentation

Patienten henvender sig sædvanligvis med polyuri, polydipsi, træthed, mundtørhed, vægttab, kvalme, opkastning eller mavesmerter. Ved svær ketoacidose kan Kussmaul-respiration, dehydrering, hypotension, hypotermi og bevidsthedspåvirkning forekomme. Symptomvarigheden er ofte kortere end fire uger, selv om et højt HbA1c viser, at hyperglykæmien har været til stede længere [2,3].

Ketoacidosen kan være:

• første manifestation af diabetes uden tydelig udløsende faktor
• udløst af infektion, myokardieinfarkt, apopleksi, pankreatitis, kirurgi eller traume
• relateret til glukokortikoider, antipsykotika eller andre diabetogene lægemidler
• forårsaget af manglende insulin eller anden diabetesbehandling
• associeret med SGLT2-hæmmere, undertiden med kun moderat forhøjet glukose.

Det akutte kliniske billede kan ikke adskille ketosetilbøjelig type 2-diabetes fra type 1-diabetes. Forsøg på klassificering må aldrig forsinke behandlingen af ketoacidose.

Billedet efter metabolisk stabilisering

Efter nogle ugers insulinbehandling falder insulinbehovet ofte markant hos A−β+-patienter. Glukoseværdierne kan normaliseres trods gradvist reducerede doser. Dette afspejler restitueret endogen insulinsekretion snarere end at den oprindelige diagnose ketoacidose var forkert.

Nogle patienter opnår næsten normoglykæmi uden insulin, mens andre har behov for metformin eller yderligere glukosesænkende behandling. Remission betyder ikke, at diabetessygdommen er helbredt. Insulinresistens og risiko for fornyet betacelledekompensation består.

Udredning og diagnostik

Bekræft ketoacidose

Ifølge den internationale konsensus fra 2024 kræver diagnosen diabetisk ketoacidose tre komponenter:

1. diabetes eller hyperglykæmi, plasmaglukose mindst 11,1 mmol/l eller tidligere kendt diabetes
2. ketose, beta-hydroxybutyrat mindst 3,0 mmol/l eller urinketoner mindst 2+
3. metabolisk acidose, pH under 7,30 eller bikarbonat under 18 mmol/l [7].

Direkte måling af beta-hydroxybutyrat i blod foretrækkes frem for urinketoner. Urinstiksen måler primært acetoacetat, kan undervurdere tidlig ketoacidose og forblive positiv, når tilstanden allerede er bedret.

Akut prøvetagning omfatter blodgas, glukose, beta-hydroxybutyrat, natrium, kalium, kreatinin, osmolalitet ved mistanke om hyperosmolær tilstand, hæmatologi og målrettet udredning af den udløsende årsag. HbA1c giver information om forudgående hyperglykæmi, men afgør ikke diabetestypen.

Tidspunkt for klassificering

C-peptid under igangværende ketoacidose er ofte misvisende lavt på grund af glukotoksicitet, metabolisk stress og nedsat betacellefunktion. Endelig klassificering bør derfor foretages, når ketoacidosen er ophævet, og glukoseniveauet er stabiliseret, sædvanligvis efter 2 til 4 uger [1,5].

Autoantistoffer kan tages allerede under indlæggelsen, men et negativt resultat bør tolkes sammen med senere C-peptid. Følgende antistoffer er relevante:

• GAD65-antistoffer
• IA-2-antistoffer
• ZnT8-antistoffer.

Insulinautoantistoffer er vanskelige at tolke, efter at eksogent insulin er påbegyndt. Enkelte patienter, som er negative med konventionelle metoder, har antistoffer mod andre dele af IA-2, men sådanne analyser er ikke rutinemæssigt tilgængelige [8].

Vurder betacellereserven

Følgende grænser er blevet anvendt og valideret i kohorter med ketosetilbøjelig diabetes:

• β+ hvis fastende C-peptid er mindst 1,0 ng/ml, svarende til ca. 0,33 nmol/l
• β+ hvis maksimalt glukagonstimuleret C-peptid er mindst 1,5 ng/ml, svarende til ca. 0,50 nmol/l
• β− hvis værdierne ligger under disse grænser [1,9].

C-peptid skal altid tolkes sammen med samtidig plasmaglukose og nyrefunktion. Hypoglykæmi hæmmer sekretionen, mens nyresvigt kan øge C-peptid gennem nedsat elimination. En stimuleret prøve er mest robust. Et praktisk alternativ er en prøve efter et standardiseret måltid, men de bedst undersøgte grænser ved ketosetilbøjelig diabetes gælder fastende og glukagonstimuleret C-peptid.

Aβ-klassifikation

Aβ-systemet er blevet sammenlignet med klassificering baseret på blandt andet BMI og autoimmunitet alene. Til forudsigelse af bevaret betacellefunktion efter 12 måneder havde Aβ-systemet en sensitivitet på 99,4 procent, en specificitet på 95,9 procent og et areal under ROC-kurven på 0,972 i en kohorte med 294 patienter [9].

flowchart TD
A["Voksen med diabetisk<br>ketoacidose eller spontan ketose"] --> B["Behandl ketoacidose akut<br>og identificer udløsende faktor"]
B --> C["Fortsæt insulin efter udskrivelse<br>Ingen tidlig typebestemmelse"]
C --> D["Efter 2 til 4 uger:<br>GAD65, IA-2, ZnT8 og C-peptid"]
D --> E["Betacellereserve mangler"]
D --> F["Betacellereserve bevaret"]
E --> G["Fortsat insulin<br>uanset antistofstatus"]
F --> H["Autoantistoffer positive"]
F --> I["Autoantistoffer negative<br>A−β+"]
H --> J["Forsigtig individuel vurdering<br>Tæt kontrol ved dosisreduktion"]
I --> K["Gradvis insulinreduktion<br>ved stabil normoglykæmi"]
K -->|"Ketose eller stigende glukose"| G
K -->|"Stabil uden ketose"| L["Start metformin<br>og følg langsigtet"]

Differentialdiagnoser

Immuncheckpointhæmmere kan forårsage en hurtigt progredierende autoimmun insulinmangel med ketoacidose og meget lavt C-peptid. Patienten skal i så fald ikke klassificeres som ketosetilbøjelig type 2-diabetes alene på grund af negative autoantistoffer.

Ved recidiverende mavesmerter, udtalt hypertriglyceridæmi eller alkoholoverforbrug bør pankreatitis aktivt udelukkes. Pankreatitis kan være både udløsende faktor for og konsekvens af metabolisk dekompensation.

Behandling

Akut behandling

Den akutte ketoacidose behandles på samme måde uanset den formodede diabetestype. Behandlingen omfatter intravenøs væske, insulin, kaliumsubstitution, behandling af den udløsende årsag og hyppige laboratoriekontroller [7].

Hos voksne uden hjerte- eller nyresvigt gives sædvanligvis isotonisk krystalloid opløsning 500 til 1 000 ml pr. time i de første 2 til 4 timer. Derefter tilpasses hastigheden efter kredsløb, væskebalance, natrium og komorbiditet. Når glukose falder til under ca. 13,9 mmol/l, tilføres glukoseopløsning, så insulin kan fortsætte, indtil ketosen er ophævet.

Intravenøst hurtigtvirkende insulin gives sædvanligvis som kontinuerlig infusion 0,1 E/kg/time. Insulin skal udskydes, hvis kalium er under 3,5 mmol/l. Kalium følges tæt og substitueres med et mål på omkring 4 til 5 mmol/l. Bikarbonat anbefales ikke rutinemæssigt, men kan overvejes ved meget svær acidose, sædvanligvis pH under 7,0 [7].

Overgang til subkutant insulin sker først, når ketoacidosen er ophævet. Intravenøst insulin bør overlappe den første subkutane insulindosis med 1 til 2 timer.

Insulin efter udskrivelse

Patienten skal udskrives med insulin, også selv om fænotypen taler for type 2-diabetes. Tidlig seponering før klassificering kan forårsage ny ketoacidose. Basalinsulin kombineret med måltidsinsulin er ofte hensigtsmæssigt initialt. I kohorter med ketosetilbøjelig type 2-diabetes har det samlede behov efter ketoacidose ofte været 0,8 til 1,2 E/kg/døgn, men en lavere startdosis kan være nødvendig ved høj alder, nyresvigt eller hurtigt faldende glukose [3].

Doseringen styres af fasteglukose, måltidsværdier, hypoglykæmier og restitueret insulinsekretion. Patienten skal undervises i injektionsteknik, glukosemåling, ketonmåling og forholdsregler ved sygdom.

Kontrolleret seponering af insulin

Seponering af insulin er kun aktuel ved bevaret betacellereserve. Negative autoantistoffer styrker indikationen, men også A+β+-patienter kan undertiden få et mindre behov og skal vurderes individuelt.

Forudsætninger for et seponeringsforsøg er:

• ophævet ketoacidose og stabil klinisk situation
• dokumenteret β+-status
• ingen tilbagevendende ketoner
• fasteglukose og præprandiale værdier sædvanligvis 4 til 7 mmol/l
• fravær af udtalt postprandial hyperglykæmi
• mulighed for egenmåling og hurtig kontakt med diabetesambulatoriet
• god forståelse af, at insulin skal genoptages ved forværring.

En undersøgt protokol har reduceret insulindosis med 50 procent, når glukosemålene har været opfyldt i to uger. Ved fortsat målopfyldelse ved to på hinanden følgende besøg er insulin blevet seponeret. Hvis der udvikledes ketose under nedtrapningen, blev insulinbehandlingen intensiveret, og yderligere seponeringsforsøg blev afbrudt [5].

I klinisk praksis er en gradvis nedtrapning over uger sikrere end abrupt seponering. Måltidsinsulinet reduceres først, hvis de postprandiale værdier er stabile, derefter basalinsulinet. Glukose kontrolleres flere gange dagligt under nedtrapningen, og blodketoner ved glukose over 13 til 15 mmol/l, sygdom, kvalme eller mavesmerter.

Glukosesænkende behandling efter insulin

Metformin er normalt førstevalg ved A−β+-sygdom, hvis nyrefunktion og øvrige forudsætninger tillader det. Behandling bør som regel gives, også når HbA1c er under 48 til 53 mmol/mol, eftersom farmakologisk behandling synes at mindske risikoen for hyperglykæmisk recidiv.

I et randomiseret studie med 48 afroamerikanske patienter efter hyperglykæmisk krise forlængede metformin 1 000 mg dagligt og sitagliptin 100 mg dagligt tiden til recidiv sammenlignet med placebo. Den gennemsnitlige tid til recidiv var 480 dage med aktiv behandling og 305 dage med placebo. Hazard ratio var 0,28 for metformin og 0,31 for sitagliptin sammenlignet med placebo [10]. Studiet var lille, og resultaterne skal ikke tolkes således, at sitagliptin er sædvanlig type 2-diabetesbehandling overlegen.

I en samlet analyse af to mindre studier var behandling med metformin, sitagliptin eller pioglitazon forbundet med lavere risiko for hyperglykæmisk recidiv end placebo, justeret hazard ratio 0,45 [11]. Valget af tillægsbehandling bør i øvrigt følge principperne for type 2-diabetes og tage hensyn til hjerte-kar-sygdom, nyresygdom, vægt, hypoglykæmirisiko og patientens præferencer.

GLP-1-receptoragonister er patofysiologisk attraktive ved fedme og type 2-diabetes, men specifikke studier ved ketosetilbøjelig diabetes er utilstrækkelige. De kan overvejes efter stabilisering med forsigtig dosistitrering, eftersom kvalme og nedsat fødeindtag kan komplicere vurderingen af ketose.

SGLT2-hæmmere øger risikoen for ketoacidose, også ved moderat hyperglykæmi. Tidligere uprovokeret ketoacidose og ketosetilbøjelig diabetes indebærer en særlig ugunstig risikoprofil. Lægemiddelgruppen bør derfor normalt undgås. Hvis en stærk kardiorenal indikation alligevel vurderes at veje tungere, skal beslutningen træffes af en diabetesspecialist og kombineres med struktureret ketonundervisning og klare seponeringsregler [12].

Metformindosis i det specifikke randomiserede studie var 1 000 mg dagligt [10]. Højere doser anvendes rutinemæssigt ved type 2-diabetes, men er ikke vist yderligere at forlænge remissionen specifikt ved ketosetilbøjelig diabetes.

Livsstil og behandling af risikofaktorer

Vægttab, regelmæssig fysisk aktivitet, rygestop og kostbehandling anbefales efter samme principper som ved type 2-diabetes. Blodtryk, lipider, albuminuri og øvrig kardiovaskulær risiko skal behandles aktivt. Hurtig eller ekstrem kulhydratrestriktion bør undgås hos patienter med tilbagevendende ketose, særligt ved samtidig akut sygdom eller lægemidler, som øger risikoen for ketose.

Opfølgning og prognose

Tidlig opfølgning

Den første ambulante kontakt bør finde sted inden for 1 til 2 uger efter udskrivelsen. Vurder:

• glukoseprofil eller kontinuerlig glukosemåling
• insulinbehov og hypoglykæmier
• adhærens og injektionsteknik
• bagvedliggende udløsende faktor
• nyrefunktion og elektrolytter
• autoantistoffer og plan for C-peptid
• behov for sygemelding, undervisning og psykosocial støtte.

C-peptid og autoantistoffer vurderes efter 2 til 4 uger. HbA1c kontrolleres omtrent hver tredje måned i det første år. Hos patienter, der gennemgår seponering af insulin, er der behov for tættere kontakt, ofte hver eller hver anden uge under selve nedtrapningen.

Remission og recidiv

I en tiårsopfølgning af patienter med oprindelse i Afrika syd for Sahara kunne 76 procent initialt ophøre med insulin. Risikoen for recidiv var imidlertid 90 procent inden for ti år, og omkring halvdelen blev til sidst permanent insulinkrævende. Stigende hyperglykæmi var den tydeligste forløber for ketotisk recidiv [4].

Prognosen er bedre ved:

• A−β+-klassifikation
• nydebuteret diabetes
• uprovokeret ketoacidose
• højere fastende eller stimuleret C-peptid efter stabilisering
• hurtig bedring af HbA1c
• gradvist stigende betacellereserve
• fortsat behandling med metformin eller et andet egnet glukosesænkende lægemiddel.

Provokeret A−β+-sygdom er forbundet med en dårligere udvikling af betacellefunktionen end uprovokeret sygdom. I en prospektiv kohorte kunne insulin seponeres efter 12 måneder hos 44,6 procent med uprovokeret sygdom sammenlignet med 23,4 procent med provokeret sygdom [5].

Også patienter, der initialt opnår remission, kan vende tilbage til insulinafhængighed. I en kohorte med uprovokeret A−β+-sygdom måtte 38 procent genoptage insulin inden for et år. Yngre alder, højere HbA1c efter et år og utilstrækkelig stigning i betacellefunktionen var associeret med tidligt recidiv [13]. Fastende C-peptid kan derfor gentages efter 6 til 12 måneder og derefter ved uforklaret forværring.

Hvornår insulin skal genoptages

Insulin skal genoptages ved:

• blodketoner eller tilbagevendende ketonuri
• symptomer på insulinmangel
• hurtigt vægttab
• udtalt hyperglykæmi trods ikke-insulinbaseret behandling
• HbA1c klart over det individuelle mål med samtidigt faldende C-peptid
• graviditet eller anden situation, hvor hurtig og sikker glukosekontrol er påkrævet
• akut sygdom med metabolisk dekompensation.

Ved nyt ketotisk recidiv bør diagnosen revurderes. C-peptid gentages efter stabilisering, og det kontrolleres, at en fuldstændig autoantistofpakke er analyseret. Pankreassygdom, lægemiddelvirkninger og manglende adgang til behandling udredes.

Patienten har behov for livslang diabetesopfølgning med screening for retinopati, nefropati, neuropati og hjerte-kar-sygdom. Insulinremission skal dokumenteres som ketosetilbøjelig A−β+-diabetes, ikke som helbredt diabetes, så fremtidige behandlere er opmærksomme på risikoen for ketoacidose.

Kilder

1. Balasubramanyam A, Nalini R, Hampe CS et al. Syndromes of ketosis-prone diabetes mellitus. Endocrine Reviews 2008. PMID: 18292467
2. Umpierrez GE, Smiley D, Kitabchi AE. Narrative review: ketosis-prone type 2 diabetes mellitus. Annals of Internal Medicine 2006. PMID: 16520476
3. Vellanki P, Umpierrez GE. Diabetic ketoacidosis: a common debut of diabetes among African Americans with type 2 diabetes. Endocrine Practice 2017. PMID: 28534682
4. Mauvais-Jarvis F, Sobngwi E, Porcher R et al. Ketosis-prone type 2 diabetes in patients of sub-Saharan African origin: clinical pathophysiology and natural history of beta-cell dysfunction and insulin resistance. Diabetes 2004. PMID: 14988248
5. Nalini R, Ozer K, Maldonado M et al. Presence or absence of a known diabetic ketoacidosis precipitant defines distinct syndromes of A−β+ ketosis-prone diabetes based on long-term beta-cell function, human leukocyte antigen class II alleles, and sex predilection. Metabolism 2010. PMID: 20170930
6. Brooks-Worrell BM, Iyer D, Coraza I et al. Islet-specific T-cell responses and proinflammatory monocytes define subtypes of autoantibody-negative ketosis-prone diabetes. Diabetes Care 2013. PMID: 24130366
7. Umpierrez GE, Davis GM, ElSayed NA et al. Hyperglycemic crises in adults with diabetes: a consensus report. Diabetes Care 2024. PMID: 39052901
8. Mulukutla SN, Acevedo-Calado M, Hampe CS et al. Autoantibodies to the IA-2 extracellular domain refine the definition of A+ subtypes of ketosis-prone diabetes. Diabetes Care 2018. PMID: 30327357
9. Balasubramanyam A, Garza G, Rodriguez L et al. Accuracy and predictive value of classification schemes for ketosis-prone diabetes. Diabetes Care 2006. PMID: 17130187
10. Vellanki P, Smiley DD, Stefanovski D et al. Randomized controlled study of metformin and sitagliptin on long-term normoglycemia remission in African American patients with hyperglycemic crises. Diabetes Care 2016. PMID: 27573938
11. Vellanki P, Stefanovski D, Anzola II et al. Long-term changes in carbohydrate tolerance, insulin secretion and action in African-American patients with obesity and history of hyperglycemic crises. BMJ Open Diabetes Research & Care 2020. PMID: 32475838
12. Danne T, Garg S, Peters AL et al. International consensus on risk management of diabetic ketoacidosis in patients with type 1 diabetes treated with sodium-glucose cotransporter inhibitors. Diabetes Care 2019. PMID: 30728224
13. Gaba R, Gambhire D, Uy N et al. Factors associated with early relapse to insulin dependence in unprovoked A−β+ ketosis-prone diabetes. Journal of Diabetes and its Complications 2015. PMID: 26071380