Amiodaron: indikationer, dosering, monitorering og bivirkninger

Sammenfatning

Amiodaron er det mest effektive antiarytmikum ved både supraventrikulære og ventrikulære takyarytmier, men også det, der har flest alvorlige ekstrakardiale bivirkninger. Produktresuméet for Cordarone angiver indikationen som alvorlig symptomgivende ventrikulær og supraventrikulær takyarytmi, herunder WPW-syndrom samt atrieflagren og atrieflimren, når anden medicinsk behandling ikke har virket, ikke tåles, eller når kirurgiske eller kateterbaserede indgreb er uegnede [1]. Bivirkninger optræder hos cirka 30 til 40 procent af patienterne ved sædvanlige doser, og de er dosisafhængige. Målet er derfor altid den laveste effektive dosis [1].

Peroral opmætning ifølge produktresuméet er 200 mg tre gange dagligt i en uge og 200 mg to gange dagligt i yderligere en uge, derefter 200 mg dagligt eller lavere. Dosen tages sammen med et måltid [1]. Ved hjertestop med ventrikelflimren eller pulsløs ventrikeltakykardi, der ikke har responderet på defibrillering, gives 300 mg intravenøst som hurtig injektion og 150 mg, hvis flimren vedvarer [2]. Stoffet har en halveringstid på 20 til 100 dage efter langtidsbehandling, så både effekter, bivirkninger og interaktioner fortsætter i måneder efter seponering [1].

Før start er der behov for EKG, kalium, TSH, leverprøver, lungerøntgen og spirometri med diffusionskapacitet (DLCO). Under behandling kontrolleres skjoldbruskkirtelfunktion og transaminaser cirka hver sjette måned, EKG regelmæssigt, og lungerøntgen og øjenundersøgelse ved symptomer eller efter lokal rutine [1,4]. De vigtigste bivirkninger at lede efter er hypothyreose og thyreotoksikose, pneumonitis, leverpåvirkning, bradykardi og ledningsforstyrrelser, QT-forlængelse med risiko for torsades de pointes, hornhindeaflejringer og sjælden opticusneuropati, lysfølsomhed samt neuropati og tremor [1,5].

For den, der arbejder i primærsektoren, handler hverdagen om tre ting: at genkende bivirkningerne tidligt (dyspnø og tør hoste, træthed og vægtændring, synspåvirkning, hud), at gennemgå medicinlisten, før noget nyt ordineres (warfarin, simvastatin, digoxin, betablokkere, verapamil og diltiazem, makrolider og fluorokinoloner) og at sørge for, at kontrollerne faktisk bliver udført. Beslutninger om at starte, opmætte og ændre dosis træffes som regel af kardiolog eller internmediciner.

Baggrund og virkningsmekanisme

Amiodaron er et jodholdigt benzofuranderivat. Det blokerer flere ionkanaler og adrenerge receptorer og har derfor egenskaber fra alle fire Vaughan Williams-klasser. Effekten på EKG er forlænget refraktærtid i atrier, ventrikler og AV-knude med nedsat hjertefrekvens, forlænget PQ-interval og forlænget QT-tid. Forandringer som forlænget QT-tid og U-bølger er forventede og er i sig selv ikke tegn på toksicitet [1]. Den generelle baggrund for antiarytmika findes i artiklerne om antiarytmika og antiarytmika og frekvensregulerende lægemidler.

Farmakokinetikken adskiller sig fra næsten alle andre hjertelægemidler. Biotilgængeligheden ved peroralt indtag er 30 til 80 procent (i gennemsnit cirka 50 procent), eliminationen er langsom og varierende, og steady state nås først efter en til flere måneder. Hovedmetabolitten desethylamiodaron når ved langtidsbehandling plasmaniveauer, der er lige så høje som moderstoffets. Begge kan måles i plasma i mindst tre måneder efter, at behandlingen er afsluttet, og en vedvarende effekt på 10 dage op til en måned bør regnes med [1]. Lægemidlet har høj vævsaffinitet, især til fedtvæv, og deponeres i mange organer, hvilket forklarer både den langvarige effekt og det brede bivirkningsmønster [1]. Amiodaron hæmmer desuden CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 og P-glykoprotein og påvirkes selv af hæmmere af CYP3A4 og CYP2C8 [1].

Indikationer og evidens

Atrieflimren: rytmekontrol

Ved atrieflimren anvendes amiodaron primært til at opretholde sinusrytme, når andre lægemidler er utilstrækkelige eller uegnede, og især når patienten har hjertesvigt eller strukturel hjertesygdom. SAFE-T-studiet randomiserede 665 patienter med persisterende atrieflimren til amiodaron, sotalol eller placebo. Mediantiden til recidiv var 487 dage med amiodaron, 74 dage med sotalol og 6 dage med placebo (intention to treat). Hos patienter med iskæmisk hjertesygdom var effekten af amiodaron og sotalol ligeværdig. Spontan konvertering sås hos 27,1 procent med amiodaron, 24,2 procent med sotalol og 0,8 procent med placebo [8]. I DIONYSOS blev dronedaron sammenlignet med amiodaron hos 504 patienter. Atrieflimren recidiverede hos 63,5 procent med dronedaron og 42,0 procent med amiodaron efter 12 måneder, mens sikkerhedsmålet (skjoldbruskkirtel, lever, lunge, nervesystem, hud, øje, mave-tarm eller seponering på grund af bivirkning) var henholdsvis 39,3 og 44,5 procent uden sikker forskel [33].

ESC's retningslinje for atrieflimren fra 2024 placerer rytmekontrol inden for en helhedsbaseret tilgang, hvor symptomer, komorbiditet og risikofaktorer styrer valget mellem lægemidler og ablation [6]. Amiodaron er det antiarytmikum, der oftest er tilbage hos patienter med nedsat uddrivningsfraktion eller udtalt strukturel sygdom, hvor klasse I-præparater og dronedaron er uegnede. Fordi toksiciteten er kumulativ, er det primært et førstevalg, når andre alternativer mangler. Se også atrieflimren: udredning, håndtering og behandling.

Kateterablation har i flere studier vist sig bedre end medicinsk behandling hos patienter med hjertesvigt. I AATAC (203 patienter med persisterende atrieflimren, uddrivningsfraktion under 40 procent og implanteret ICD eller CRT-D) var 70 procent recidivfrie efter ablation sammenlignet med 34 procent på amiodaron. Uplanlagte hospitalsindlæggelser var henholdsvis 31 og 57 procent og mortaliteten henholdsvis 8 og 18 procent [22]. CASTLE-AF sammenlignede ablation med medicinsk behandling (frekvens- eller rytmekontrol) hos 363 patienter med uddrivningsfraktion højst 35 procent. Det sammensatte endepunkt død eller hospitalsindlæggelse for hjertesvigt indtraf hos 28,5 procent efter ablation og 44,6 procent med medicinsk behandling (HR 0,62) [21]. Konklusionen er, at amiodaron er et alternativ, når ablation ikke er mulig eller ikke er tilstrækkelig, se kateterablation ved atrieflimren.

Farmakologisk konvertering

En metaanalyse af randomiserede studier ved nyopstået atrieflimren (kortere end syv dage) viste, at amiodaron var bedre end placebo efter 6 til 8 timer (RR 1,23) og efter 24 timer (RR 1,44), men dårligere end klasse Ic-lægemidler de første otte timer. Efter 24 timer var effekten ligeværdig med klasse Ic [9]. Amiodaron er altså et langsomt virkende, men sikkert alternativ, når klasse Ic er uegnet, for eksempel ved iskæmisk hjertesygdom eller hjertesvigt. Konvertering til sinusrytme indebærer samme tromboemboliske risiko som elektrisk konvertering, og principperne for antikoagulation i artiklen om elektrisk konvertering gælder også, når konverteringen sker med lægemidler.

Frekvenskontrol

Intravenøs amiodaron kan anvendes som reservemulighed til akut frekvenssænkning ved atrieflimren, når betablokkere og diltiazem eller verapamil er uegnede, for eksempel ved alvorligt hjertesvigt eller hypotension. Konvertering til sinusrytme kan ske og kræver, at den tromboemboliske risiko tages i betragtning. Produktresuméet omfatter behandling af supraventrikulære takyarytmier i bred forstand [1,2].

Postoperativ atrieflimren

I en metaanalyse af 19 randomiserede studier reducerede profylaktisk amiodaron efter hjertekirurgi risikoen for atrieflimren (OR 0,50), perioperativ ventrikulær takyarytmi (OR 0,39) og apopleksi (OR 0,53) og forkortede indlæggelsestiden med 0,6 dage [10]. FASS advarer om enkelte tilfælde af alvorlige respirationskomplikationer og ARDS efter kirurgi, muligvis relateret til høje iltkoncentrationer, og anæstesiologen skal informeres om igangværende amiodaronbehandling [1].

Ventrikulære arytmier og pludselig hjertedød

Ved vedvarende ventrikeltakykardi og tilbagevendende ventrikelflimren anvendes amiodaron, når betablokade, revaskularisering, ablation og ICD ikke er tilstrækkelige eller ikke kan gives. ESC's retningslinje om ventrikulære arytmier og forebyggelse af pludselig hjertedød beskriver amiodaron som et af lægemidlerne ved både akut behandling og langtidsbehandling, ofte som supplement til ICD [7]. Se også ventrikeltakykardi (VT).

Ældre profylaksestudier efter hjerteinfarkt og ved hjertesvigt giver et tydeligt, men begrænset billede. EMIAT (1 486 patienter med uddrivningsfraktion højst 40 procent efter hjerteinfarkt) viste ingen forskel i total mortalitet, men 35 procents reduktion af arytmidød [17]. CAMIAT (1 202 patienter med hyppige ventrikulære ekstrasystoler) viste, at genoplivet ventrikelflimren eller arytmidød faldt fra 6,9 til 4,5 procent [18]. En individdata-metaanalyse af 13 studier med 6 553 patienter fandt 13 procent lavere total mortalitet (OR 0,87) og 29 procent lavere pludselig død eller arytmidød, men også et overskud af lungetoksicitet på 1 procent om året [19].

SCD-HeFT randomiserede 2 521 patienter med hjertesvigt (NYHA II til III, uddrivningsfraktion højst 35 procent) til placebo, amiodaron eller ICD. Dødsfald indtraf hos henholdsvis 29, 28 og 22 procent. Amiodaron havde ingen effekt på overlevelsen (HR 1,06), mens ICD reducerede mortaliteten med 23 procent [16]. Amiodaron erstatter derfor ikke ICD som primær forebyggelse.

Reduktion af ICD-chok

OPTIC randomiserede 412 patienter med nyindsat ICD til betablokker alene, sotalol eller amiodaron plus betablokker. Efter et år havde 38,5 procent med betablokker alene fået chok, sammenlignet med 24,3 procent med sotalol og 10,3 procent med amiodaron plus betablokker (HR 0,27 for amiodaron plus betablokker mod betablokker alene). Seponering på grund af bivirkninger var hyppigere med amiodaron (18,2 procent) end med betablokker (5,3 procent), og lungebivirkninger, skjoldbruskkirtelbivirkninger og symptomgivende bradykardi var hyppigere [20]. Se implanterbar defibrillator (ICD).

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "width": "container",
  "height": 170,
  "data": {
    "values": [
      {"behandling": "Betablokker alene", "procent": 38.5},
      {"behandling": "Sotalol", "procent": 24.3},
      {"behandling": "Amiodaron + betablokker", "procent": 10.3}
    ]
  },
  "transform": [
    {"calculate": "replace(format(datum.procent, '.1f'), '.', ',') + ' %'", "as": "etikett"}
  ],
  "encoding": {
    "y": {"field": "behandling", "type": "nominal", "title": null, "sort": ["Betablokker alene", "Sotalol", "Amiodaron + betablokker"], "axis": {"labelFontSize": 13, "labelLimit": 220}},
    "x": {"field": "procent", "type": "quantitative", "title": "Andel, der fik ICD-chok inden for et år (%)", "scale": {"domain": [0, 50]}, "axis": {"tickCount": 5, "grid": false}},
    "color": {"field": "behandling", "type": "nominal", "scale": {"domain": ["Betablokker alene", "Sotalol", "Amiodaron + betablokker"], "range": ["#7d8095", "#0e7490", "#b0442c"]}, "legend": null},
    "tooltip": [
      {"field": "behandling", "title": "Behandling"},
      {"field": "etikett", "title": "Andel med chok"}
    ]
  },
  "layer": [
    {"mark": {"type": "bar", "cornerRadiusEnd": 3}},
    {"mark": {"type": "text", "align": "left", "baseline": "middle", "dx": 4, "fontSize": 12}, "encoding": {"text": {"field": "etikett"}, "color": {"value": "#101114"}}}
  ]
}

Figur 1. Andel patienter, der fik mindst ét ICD-chok i løbet af det første år efter implantation i OPTIC, 412 patienter [20].

Hjertestop

Ved ventrikelflimren eller pulsløs ventrikeltakykardi, der er refraktær over for defibrillering, giver både ERC's og AHA's retningslinjer fra 2025 mulighed for amiodaron (alternativt lidokain) som tillæg til defibrillering, adrenalin og god HLR [11,12]. Doseringen ifølge produktresuméet er 300 mg (eller 5 mg/kg) fortyndet med glukose 50 mg/ml til 20 ml som hurtig injektion og derefter 150 mg (2,5 mg/kg), hvis ventrikelflimren vedvarer [2]. Se ventrikelflimren, pulsløs elektrisk aktivitet og hjertestop og hjertestop.

Evidensen er blandet. I ARREST (504 patienter med ventrikelflimren eller pulsløs ventrikeltakykardi efter mindst tre chok) overlevede 44 procent med amiodaron 300 mg til indlæggelse på hospital sammenlignet med 34 procent med placebo, men flere fik hypotension (59 mod 48 procent) og bradykardi (41 mod 25 procent) [13]. I ALIVE (347 patienter) var den tilsvarende andel 22,8 procent med amiodaron og 12,0 procent med lidokain [14]. ALPS, som med 3 026 patienter er det største studie, fandt ingen signifikant forskel i overlevelse til udskrivning: 24,4 procent med amiodaron, 23,7 procent med lidokain og 21,0 procent med placebo. Forskellen mellem amiodaron og placebo var 3,2 procentpoint (95 procents konfidensinterval -0,4 til 7,0), neurologisk outcome var ligeværdigt, og lægemidlerne syntes at have større effekt ved overværet hjertestop [15].

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "width": "container",
  "height": 260,
  "data": {
    "values": [
      {"studie": "ARREST (til indlæggelse)", "behandling": "Amiodaron", "procent": 44},
      {"studie": "ARREST (til indlæggelse)", "behandling": "Placebo", "procent": 34},
      {"studie": "ALIVE (til indlæggelse)", "behandling": "Amiodaron", "procent": 22.8},
      {"studie": "ALIVE (til indlæggelse)", "behandling": "Lidokain", "procent": 12.0},
      {"studie": "ALPS (til udskrivning)", "behandling": "Amiodaron", "procent": 24.4},
      {"studie": "ALPS (til udskrivning)", "behandling": "Lidokain", "procent": 23.7},
      {"studie": "ALPS (til udskrivning)", "behandling": "Placebo", "procent": 21.0}
    ]
  },
  "transform": [
    {"calculate": "replace(format(datum.procent, '.1f'), '.', ',') + ' %'", "as": "etikett"}
  ],
  "encoding": {
    "y": {"field": "studie", "type": "nominal", "title": null, "sort": ["ARREST (til indlæggelse)", "ALIVE (til indlæggelse)", "ALPS (til udskrivning)"], "axis": {"labelFontSize": 13, "labelFontWeight": "bold", "labelLimit": 220}},
    "yOffset": {"field": "behandling", "sort": ["Amiodaron", "Lidokain", "Placebo"]},
    "x": {"field": "procent", "type": "quantitative", "title": "Overlevelse (%)", "scale": {"domain": [0, 55]}, "axis": {"tickCount": 6, "grid": false}},
    "color": {"field": "behandling", "type": "nominal", "sort": ["Amiodaron", "Lidokain", "Placebo"], "scale": {"domain": ["Amiodaron", "Lidokain", "Placebo"], "range": ["#b0442c", "#0e7490", "#7d8095"]}, "legend": {"orient": "bottom", "title": null, "labelFontSize": 12}},
    "tooltip": [
      {"field": "studie", "title": "Studie"},
      {"field": "behandling", "title": "Behandling"},
      {"field": "etikett", "title": "Overlevelse"}
    ]
  },
  "layer": [
    {"mark": {"type": "bar"}},
    {"mark": {"type": "text", "align": "left", "baseline": "middle", "dx": 4, "fontSize": 12}, "encoding": {"text": {"field": "etikett"}, "color": {"value": "#101114"}}}
  ]
}

Figur 2. Overlevelse ved chokrefraktær ventrikelflimren eller pulsløs ventrikeltakykardi uden for hospital i tre randomiserede studier. Endepunktet er forskelligt (indlæggelse henholdsvis udskrivning), og søjlerne bør ikke sammenlignes på tværs af studier [13,14,15].

Dosering

Produktresuméet angiver, at behandlingen kun må anvendes af læger med stor erfaring i antiarytmisk behandling og skal indledes efter bestemmelse af TSH og kontrol af kalium, under EKG-overvågning på et hospital med ressourcer til at behandle livstruende arytmier [1]. Børn: sikkerhed og effekt er ikke fastlagt, og det intravenøse præparat indeholder benzylalkohol, som kræver stor forsigtighed hos nyfødte, spædbørn og børn op til tre år [1,2].

Tabel 1. Dosering af amiodaron ifølge Cordarone, produktresumé for tablet og injektionsvæske, samt studieprotokol, hvor det er angivet [1,2,33].

Nogle praktiske bemærkninger. Intravenøs amiodaron skal gives med kontinuerlig EKG- og blodtryksovervågning. Kontraindikationerne for injektion svarer i store træk til tabletternes, med tillæg af cirkulatorisk kollaps og alvorlig arteriel hypotension, og injektionen har desuden kontraindikation ved AV-blok samt bi- eller trifascikulære blok (undtagen hos patienter med pacemaker). Bolus er kontraindiceret ved hypotension, udtalt respirationsinsufficiens, kardiomyopati og hjertesvigt. Kontraindikationerne gælder ikke ved avanceret hjerte-lungeredning ved ventrikelflimren, der ikke responderer på defibrillering [2]. Dosis individualiseres, og den laveste effektive dosis tilstræbes [1]. Plasmakoncentrationen er ikke forhøjet ved nedsat nyrefunktion, og sædvanlige doser kan gives, og der angives ingen særlig dosisregel for høj alder; farmakokinetikken ved leverinsufficiens er ikke klarlagt [1]. Hvis transaminaserne stiger til over tre gange det normale, skal dosis reduceres, eller behandlingen afsluttes [1,2].

Kontraindikationer

Ifølge produktresuméet for tabletten gælder følgende kontraindikationer [1]:

• sinusbradykardi og sinoatrialt blok
• syg sinusknude (hvis patienten mangler pacemaker)
• udtalte AV-ledningsforstyrrelser (hvis patienten mangler pacemaker)
• samtidig behandling med lægemidler, der kan give torsades de pointes
• skjoldbruskkirtelforstyrrelse
• overfølsomhed over for jod eller amiodaron
• amning

Interaktioner

Amiodaron har flere klinisk vigtige interaktioner end de fleste hjertelægemidler, dels fordi det hæmmer CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 og P-glykoprotein, dels fordi den lange halveringstid gør, at interaktionerne vedvarer 6 til 12 måneder efter seponering [1]. Generelle principper findes i artiklen om lægemiddelinteraktioner.

Tabel 2. Vigtige interaktioner med amiodaron ifølge produktresuméet og supplerende studier.

Bivirkninger efter organsystem

Vorperians metaanalyse af fire placebokontrollerede studier (1 465 patienter, gennemsnitlig dosis 152 til 330 mg dagligt i mindst et år) viste, at selv lav dosis giver flere skjoldbruskkirtelbivirkninger (OR 4,2), neurologiske (OR 2,0), hudbivirkninger (OR 2,5), øjenbivirkninger (OR 3,4) og bradykardi (OR 2,2) end placebo, mens leverrelaterede og gastrointestinale gener ikke adskilte sig. Lungetoksicitet viste en tendens (OR 2,0; p = 0,07). Seponering på grund af bivirkninger skete hos 22,9 procent med amiodaron og 15,4 procent med placebo [5].

Tabel 3. Bivirkninger af amiodaron i udvalg, med hyppighedsinddeling ifølge produktresuméet for Cordarone tablet [1].

Skjoldbruskkirtel

Amiodaron er jodrigt og kan derfor forstyrre skjoldbruskkirtlens hormondannelse i begge retninger. Hypothyreose kræver ikke, at amiodaron seponeres; den behandles med levothyroxin, hvis den er manifest, mens subklinisk hypothyreose kan følges uden behandling. Thyreotoksikose inddeles i type 1 (jodinduceret hyperthyreose i knudestruma eller latent Graves' sygdom) og type 2 (destruktiv thyreoiditis i en normal kirtel). Blandingsformer forekommer. Hypothyreose er relativt hyppigere i jodrige områder og thyreotoksikose i områder med jodmangel [29]. Thyreotoksikose kan debutere under behandlingen eller op til flere måneder efter seponering og giver uforklaret vægttab, nyt eller forværret atrieflimren, angina eller hjertesvigt [1]. Læs mere om udredningen i hyperthyreose og thyreotoksikose, hypothyreose og thyreoideastatus.

Tabel 4. Type 1 og type 2 af amiodaroninduceret thyreotoksikose ifølge Den Europæiske Thyreoideaforening (ETA) [29].

Ved blandingsformer eller usikkerhed gives thyreostatika, og glukokortikoid kan lægges til fra starten eller efter nogle uger, hvis responset er dårligt. Produktresuméet angiver, at amiodaron bør seponeres ved hyperthyreose, med klinisk bedring typisk inden for 3 til 4 uger [1], mens ETA-retningslinjen lader beslutningen om at fortsætte eller afslutte amiodaron bero på en individuel vurdering af kardiovaskulær risiko og træffes i fællesskab af kardiolog og endokrinolog. Ved hurtig kardiel forværring kan akut thyreoidektomi blive aktuel [29]. Skjoldbruskkirtelfunktionen bør følges hver 4. til 6. måned, da hypothyreose kan udvikle sig gradvist [29]. Ved svær thyreotoksikose, se thyreotoksisk krise.

Lunge

Lungetoksicitet opstår hos cirka 5 procent af de behandlede og er relateret til alder, behandlingstid og kumulativ dosis, høje niveauer af desethylamiodaron, tidligere thorax- eller hjertekirurgi, høje iltkoncentrationer, jodholdigt kontrastmiddel og sandsynligvis tidligere lungesygdom [28]. Debuten kan være snigende eller hurtig og kommer fra nogle få dage til flere år efter start. De kliniske ledetråde er hoste, dyspnø, nye infiltrater på billeddiagnostik og nedsat diffusionskapacitet, efter at infektion, malignitet og lungeødem er udelukket. Fundene spænder fra den almindelige, oftest symptomfri "amiodaroneffekt" (lipoid pneumoni) til organiserende pneumoni, eosinofil pneumoni, interstitiel pneumonitis og ARDS. Dødeligheden varierer fra cirka 9 procent ved kronisk pneumoni til cirka 50 procent ved ARDS [28]. Behandlingen er at seponere amiodaron, afhjælpe risikofaktorer og ved svær sygdom give kortikosteroider [28]. Hvis seponering sker tidligt, er tilstanden som regel reversibel, generne aftager efter 3 til 4 uger, og de røntgenologiske forandringer går tilbage over måneder [1]. Patienter med dyspnø eller tør hoste skal derfor have lungerøntgen, og spirometri med DLCO udføres ved mistanke [1,28]. Se også interstitiel lungesygdom.

Lever

Isoleret let transaminasestigning (1,5 til 3 gange øvre normalgrænse) er meget almindelig, især tidligt, og kan gå tilbage med dosisreduktion eller spontant. Akut leverskade med ikterus og i sjældne tilfælde leversvigt forekommer. Kronisk leverskade med pseudoalkoholisk hepatitis eller cirrose er meget sjælden, men kan være dødelig og kan vedvare efter seponering. Transaminaserne skal kontrolleres ved start og regelmæssigt, og dosis reduceres, eller behandlingen afbrydes ved stigning over tre gange øvre normalgrænse [1]. Se lægemiddelinduceret leverskade.

Øje

Mikroaflejringer i hornhinden forekommer hos næsten alle patienter, er som regel placeret under pupillen, er oftest symptomfrie (sjældent ses farvede ringe omkring lys eller sløret syn) og går tilbage efter seponering [1]. Opticusneuropati er sjælden, men alvorlig. En gennemgang af 296 rapporterede tilfælde fandt, at synstabet kom i gennemsnit efter 9 måneders behandling, at debuten var snigende hos 44 procent, og at næsten en tredjedel var symptomfrie. Papilødem sås hos 85 procent. Efter seponering forbedredes synsstyrken hos 58 procent, forblev uændret hos 21 procent og forværredes hos 21 procent, og 20 procent fik juridisk blindhed på mindst det ene øje [30]. Ved sløret syn eller forringet syn skal der foretages øjenundersøgelse med fundus, og ved opticusneuropati eller opticusneuritis skal amiodaron seponeres [1,30].

Hud

Lysfølsomhed er meget almindelig, og patienten bør undgå soleksponering og bruge solbeskyttelse. Ved langtidsbehandling med høje doser kan huden få en skifergrå eller blålig misfarvning, som langsomt aftager efter seponering. Alvorlige bulløse hudreaktioner (Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse) kræver, at amiodaron seponeres omgående [1].

Nervesystem og muskler

Tremor, søvnforstyrrelser og mareridt er almindelige. Perifer neuropati og myopati er mindre almindelige og går som regel tilbage efter seponering. Ataksi, benign intrakraniel hypertension og proksimal muskelsvaghed forekommer [1].

Bradykardi, ledningsforstyrrelser og QT-forlængelse

Dosisrelateret bradykardi er almindelig. Mere udtalt bradykardi, sinusarrest og AV-blok ses især ved syg sinusknude og hos ældre, og risikoen øges ved samtidig betablokade, verapamil eller diltiazem. Behandlingen skal afsluttes ved sinoatrialt blok, bifascikulært blok eller AV-blok II til III [1]. Funktionen af en implanteret pacemaker eller ICD bør kontrolleres før og under behandling, fordi tærsklerne for defibrillering og stimulation kan stige [1]. Se bradykardi.

Selvom amiodaron forlænger QT-tiden, er proarytmi sjælden. I en oversigt over 17 studier med 2 878 patienter havde 2 procent en proarytmisk hændelse og 0,7 procent torsades de pointes, og i placebokontrollerede monoterapistudier sås ingen. Torsades forekommer primært, når andre prædisponerende faktorer er til stede, såsom hypokaliæmi, bradykardi eller samtidige QT-forlængende lægemidler [31]. Hypokaliæmi øger risikoen for forværret arytmi [1]. Beregning af QTc og vurdering findes i QT-tid og QTc og langt QT-syndrom og torsades de pointes.

Monitorering

Tabel 5. Kontroller før og under amiodaronbehandling, sammenstillet efter produktresuméet og oversigter [1,4,29].

HRS's praktiske guide sammenfatter indikationer og strategier til at begrænse bivirkninger [3].

flowchart TD
A["Før start: EKG, kalium, TSH og fT4,<br>ALAT, lungerøntgen, spirometri med DLCO,<br>evt. øjenundersøgelse"] --> B["Opmætning: tæt kontrol af<br>frekvens, ledning og blodtryk"]
B --> C["Vedligeholdelse: laveste effektive dosis<br>(200 mg dagligt eller lavere)"]
C --> D["Hver 6. måned: TSH, transaminaser,<br>EKG med QTc, kalium, medicingennemgang"]
D --> E["Nye symptomer: dyspnø, hoste, sløret syn,<br>vægtændring, træthed, hjertebanken"]
E -->|Dyspnø eller hoste| F["Lungerøntgen og spirometri<br>med DLCO, udelukke infektion<br>og lungeødem"]
E -->|Synspåvirkning| G["Øjenundersøgelse med fundus"]
E -->|Ændret TSH| H["Hypothyreose: levothyroxin<br>Thyreotoksikose: kontakt med<br>endokrinolog og kardiolog"]
D -->|ALAT over 3 gange øvre normalgrænse| I["Reducér dosis eller afslut"]
D -->|Bradykardi eller forlænget QTc| J["Reducér dosis eller afslut,<br>kontrollér kalium og interaktioner"]
F --> K["Pneumonitis: afslut amiodaron<br>og overvej kortikosteroid"]
G --> L["Opticusneuropati: afslut amiodaron"]

Figur 3. Opfølgning af patient på amiodaron, efter produktresuméet [1], ETA [29] og oversigter [4,28].

Særlige situationer

Graviditet og amning

Amiodaron passerer placenta og kan påvirke fostrets skjoldbruskkirtelfunktion og hjerte. Produktresuméet angiver, at lægemidlet under graviditet kun må anvendes, når det er absolut nødvendigt [1]. I en sammenstilling af 64 graviditeter, hvor moderen havde fået amiodaron, fik 11 børn (17 procent) hypothyreose, som var forbigående i alle tilfælde, og i nogle tilfælde sås lette neuroudviklingsafvigelser. Anvendelsen bør derfor begrænses til maternelle eller føtale takyarytmier, der er resistente over for anden behandling eller livstruende, med nøje kontrol af barnets skjoldbruskkirtel [32]. Amning er kontraindiceret, fordi amiodaron går over i brystmælk i mængder, der kan påvirke barnet [1].

Ældre og nedsat organfunktion

Der angives ingen særlig dosisjustering for ældre eller ved nyresvigt [1]. Ved leversygdom er lægemidlets kinetik ikke klarlagt, og transaminaserne skal følges nøje [1]. Hos ældre øges risikoen for alvorlig bradykardi og sinusarrest [1].

Hjertetransplantation og kirurgi

Retrospektive studier har vist øget risiko for primær graftdysfunktion hos patienter, der har fået amiodaron før hjertetransplantation, og alternative antiarytmika bør overvejes inden transplantation [1]. Ved narkose kan bradykardi, der ikke responderer på atropin, hypotension og ledningsforstyrrelser forekomme, og anæstesiolog skal informeres [1].

Seponering

Den langsomme elimination gør, at effekten og bivirkningerne aftager gradvist over uger til måneder efter sidste dosis, og TSH bør følges flere måneder efter afsluttet behandling [1]. Interaktioner, især med warfarin og digoxin, vedvarer 6 til 12 måneder, så dosis af disse lægemidler kan skulle justeres igen [1]. Bivirkninger bedres ofte, men er ikke altid reversible; leverskade kan vedvare, og lungefibrose kan være varig [1,28].

Alternativ: dronedaron

Dronedaron er et jodfrit amiodaronderivat, som i Sverige er indiceret til at bevare sinusrytme efter vellykket konvertering hos klinisk stabile voksne med paroksystisk eller persisterende atrieflimren [37]. Det er mindre effektivt end amiodaron til at forebygge recidiv (se DIONYSOS ovenfor), men gav færre skjoldbruskkirtel- og neurologiske bivirkninger, og DIONYSOS-gruppen rapporterede ingen interaktion med orale antikoagulantia, selvom dabigatran er kontraindiceret [33,37].

Produktresuméet angiver, at dronedaron kun skal ordineres, efter at alternative behandlinger er overvejet, og at behandlingen skal startes og overvåges af en speciallæge. Kontraindikationerne er vigtige. I ANDROMEDA (627 patienter med alvorligt hjertesvigt) blev studiet afbrudt for tidligt, da dødeligheden var 8,1 procent med dronedaron og 3,8 procent med placebo (HR 2,13), primært på grund af forværret hjertesvigt [34]. I PALLAS (3 236 patienter med permanent atrieflimren og høj risiko) blev studiet stoppet efter flere tilfælde af apopleksi, hjertesvigt og kardiovaskulær død (HR 2,29 for det første samprimære endepunkt) [35]. I ATHENA (4 628 patienter med atrieflimren og yderligere risikofaktorer for død) reducerede dronedaron hospitalsindlæggelse på grund af kardiovaskulære hændelser eller død (HR 0,76) [36]. Ifølge produktresuméet er dronedaron kontraindiceret ved permanent atrieflimren, der har varet i seks måneder eller mere, ustabil hæmodynamik, tidligere eller aktuelt hjertesvigt eller systolisk venstre ventrikel-dysfunktion, AV-blok II til III, komplet grenblok, distalt blok og sinusknudedysfunktion (undtagen med fungerende pacemaker), hjertefrekvens under 50 slag i minuttet, tidligere lunge- eller levertoksicitet af amiodaron, QTc 500 ms eller mere, samtidig behandling med stærke CYP3A4-hæmmere, torsades-inducerende lægemidler eller dabigatran samt alvorligt nedsat lever- eller nyrefunktion (kreatininclearance under 30 ml/min) [37]. Klasse I- og III-antiarytmika, amiodaron inkluderet, skal afsluttes, før dronedaron påbegyndes, og skift fra amiodaron skal ske under speciallægeovervågning, da amiodarons effekt kan vedvare længe [37]. Andre alternativer er kateterablation, sotalol og klasse Ic-lægemidler ved strukturelt rask hjerte, se antiarytmika og frekvensregulerende lægemidler.

Hvornår henvise

• Start af amiodaron, opmætning og dosisændringer bør foretages af eller i samråd med kardiolog eller internmediciner.
• Ved mistanke om thyreotoksikose hos patient på amiodaron, hurtig kontakt med endokrinolog og kardiolog; ved hjertesvigt eller hurtig forværring akut håndtering.
• Ved mistanke om pneumonitis (ny hoste, dyspnø, infiltrater) til lungerøntgen og vurdering af lungemedicin.
• Ved synspåvirkning, akut øjenundersøgelse.
• Ved bradykardi med symptomer, synkope, forlænget QTc over 500 ms eller torsades de pointes, akut vurdering.
• Ved planlagt ablation eller kirurgi, samråd med behandlende elektrofysiolog og anæstesiolog.

Ofte stillede spørgsmål

Hvor længe virker amiodaron efter seponering?

Halveringstiden er 20 til 100 dage efter langtidsbehandling, og amiodaron og desethylamiodaron kan måles i plasma i mindst tre måneder efter afsluttet behandling. Effekt og interaktioner med warfarin og digoxin kan mærkes i 6 til 12 måneder [1].

Kan patienten tage amiodaron og et DOAK samtidig?

Det er muligt og almindeligt, men interaktionen findes. Amiodaron hæmmer P-glykoprotein, og registerdata taler for øget blødningsrisiko, især med rivaroxaban, mens en senere metaanalyse ikke fandt nogen sikker stigning i større blødning [25,26]. Følg produktresuméet for det pågældende DOAK; ved dabigatran kræves særlig forsigtighed [1].

Skal amiodaron seponeres ved hypothyreose?

Nej, ifølge ETA-retningslinjen. Manifest hypothyreose behandles med levothyroxin, mens amiodaron kan fortsættes, og subklinisk hypothyreose kan ofte følges uden behandling [29].

Hvor ofte skal kontrollerne foretages?

TSH og transaminaser cirka hver sjette måned, EKG regelmæssigt, og lungerøntgen og øjenundersøgelse ved symptomer eller efter lokal rutine [1,4,29].

Hvorfor skal patienten undgå solen?

Lysfølsomhed er en meget almindelig bivirkning. Patienten bør bruge solbeskyttelse og undgå langvarig soleksponering [1].

Kan amiodaron anvendes under graviditet?

Kun når det er absolut nødvendigt og efter nøje overvejelse, fordi fosteret kan få hypothyreose. Amning er kontraindiceret [1,32].

Kilder

1. Läkemedelsverket. Cordarone 200 mg tablett. Produktresumé, översyn 2022-02-15.
2. Läkemedelsverket. Cordarone 50 mg/ml injektionsvätska, lösning. Produktresumé, översyn 2022-02-15.
3. Goldschlager N et al. A practical guide for clinicians who treat patients with amiodarone: 2007. Heart Rhythm 2007. PMID: 17765636
4. Siddoway LA. Amiodarone: guidelines for use and monitoring. Am Fam Physician 2003. PMID: 14677664
5. Vorperian VR et al. Adverse effects of low dose amiodarone: a meta-analysis. J Am Coll Cardiol 1997. PMID: 9283542
6. Van Gelder IC et al. 2024 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J 2024. PMID: 39210723
7. Zeppenfeld K et al. 2022 ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death. Eur Heart J 2022. PMID: 36017572
8. Singh BN et al. Amiodarone versus sotalol for atrial fibrillation. N Engl J Med 2005. PMID: 15872201
9. Chevalier P et al. Amiodarone versus placebo and class Ic drugs for cardioversion of recent-onset atrial fibrillation: a meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2003. PMID: 12535819
10. Bagshaw SM et al. Prophylactic amiodarone for prevention of atrial fibrillation after cardiac surgery: a meta-analysis. Ann Thorac Surg 2006. PMID: 17062287
11. Soar J et al. European Resuscitation Council Guidelines 2025 Adult Advanced Life Support. Resuscitation 2025. PMID: 41117572
12. Wigginton JG et al. Part 9: Adult Advanced Life Support: 2025 American Heart Association Guidelines for Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care. Circulation 2025. PMID: 41122884
13. Kudenchuk PJ et al. Amiodarone for resuscitation after out-of-hospital cardiac arrest due to ventricular fibrillation. N Engl J Med 1999. PMID: 10486418
14. Dorian P et al. Amiodarone as compared with lidocaine for shock-resistant ventricular fibrillation. N Engl J Med 2002. PMID: 11907287
15. Kudenchuk PJ et al. Amiodarone, lidocaine, or placebo in out-of-hospital cardiac arrest. N Engl J Med 2016. PMID: 27043165
16. Bardy GH et al. Amiodarone or an implantable cardioverter-defibrillator for congestive heart failure. N Engl J Med 2005. PMID: 15659722
17. Julian DG et al. Randomised trial of effect of amiodarone on mortality in patients with left-ventricular dysfunction after recent myocardial infarction: EMIAT. Lancet 1997. PMID: 9078197
18. Cairns JA et al. Randomised trial of outcome after myocardial infarction in patients with frequent or repetitive ventricular premature depolarisations: CAMIAT. Lancet 1997. PMID: 9078198
19. Amiodarone Trials Meta-Analysis Investigators. Effect of prophylactic amiodarone on mortality after acute myocardial infarction and in congestive heart failure: meta-analysis of individual data from 6500 patients in randomised trials. Lancet 1997. PMID: 9371164
20. Connolly SJ et al. Comparison of beta-blockers, amiodarone plus beta-blockers, or sotalol for prevention of shocks from implantable cardioverter defibrillators: the OPTIC Study. JAMA 2006. PMID: 16403928
21. Marrouche NF et al. Catheter ablation for atrial fibrillation with heart failure. N Engl J Med 2018. PMID: 29385358
22. Di Biase L et al. Ablation versus amiodarone for treatment of persistent atrial fibrillation in patients with congestive heart failure and an implanted device: results from the AATAC multicenter randomized trial. Circulation 2016. PMID: 27029350
23. Sanoski CA, Bauman JL. Clinical observations with the amiodarone/warfarin interaction: dosing relationships with long-term therapy. Chest 2002. PMID: 11796427
24. Läkemedelsverket. Simvastatin Stada 20 mg filmdragerad tablett. Produktresumé, översyn 2026-09-08.
25. Ray WA et al. Risk for bleeding-related hospitalizations during use of amiodarone with apixaban or rivaroxaban in patients with atrial fibrillation: a retrospective cohort study. Ann Intern Med 2023. PMID: 37216662
26. Kido K et al. The concomitant therapy of direct oral anticoagulants with amiodarone in atrial fibrillation: a meta-analysis. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2025. PMID: 40542521
27. Fontaine H et al. Bradyarrhythmias associated with sofosbuvir treatment. N Engl J Med 2015. PMID: 26535533
28. Papiris SA et al. Amiodarone: review of pulmonary effects and toxicity. Drug Saf 2010. PMID: 20553056
29. Bartalena L et al. 2018 European Thyroid Association (ETA) guidelines for the management of amiodarone-associated thyroid dysfunction. Eur Thyroid J 2018. PMID: 29594056
30. Passman RS et al. Amiodarone-associated optic neuropathy: a critical review. Am J Med 2012. PMID: 22385784
31. Hohnloser SH et al. Amiodarone-associated proarrhythmic effects. A review with special reference to torsade de pointes tachycardia. Ann Intern Med 1994. PMID: 8067651
32. Bartalena L et al. Effects of amiodarone administration during pregnancy on neonatal thyroid function and subsequent neurodevelopment. J Endocrinol Invest 2001. PMID: 11263469
33. Le Heuzey JY et al. A short-term, randomized, double-blind, parallel-group study to evaluate the efficacy and safety of dronedarone versus amiodarone in patients with persistent atrial fibrillation: the DIONYSOS study. J Cardiovasc Electrophysiol 2010. PMID: 20384650
34. Køber L et al. Increased mortality after dronedarone therapy for severe heart failure. N Engl J Med 2008. PMID: 18565860
35. Connolly SJ et al. Dronedarone in high-risk permanent atrial fibrillation. N Engl J Med 2011. PMID: 22082198
36. Hohnloser SH et al. Effect of dronedarone on cardiovascular events in atrial fibrillation. N Engl J Med 2009. PMID: 19213680
37. Läkemedelsverket. Multaq 400 mg filmdragerad tablett. Produktresumé, översyn 2024-07-11.