Dobbelt diabetes: insulinresistens ved type 1-diabetes

Sammenfatning

Dobbelt diabetes er ikke en etableret selvstændig diabetestype eller en ensartet defineret diagnose. Begrebet anvendes om personer med sikker type 1-diabetes, som samtidig har klinisk betydende insulinresistens, ofte sammen med central adipositas, hypertension, dyslipidæmi, metabolisk dysfunktionsassocieret steatotisk leversygdom (MASLD) eller arvelig disposition for type 2-diabetes. Metabolisk syndrom forekommer hos omkring en fjerdedel af personer med type 1-diabetes, men prævalensen varierer betydeligt med definition og population [1–3].

Mistænk insulinresistens ved stigende vægt eller taljeomfang, højt insulinbehov trods kontrolleret injektionsteknik og adhærens, acanthosis nigricans, hypertension, høje triglycerider, lavt HDL-kolesterol eller andre fedmerelaterede komplikationer. En høj insulindosis er dog ikke diagnostisk. Lipohypertrofi, fejlagtig kulhydrattælling, fejl på insulinpumpen, glukokortikoider, infektion, pubertet og insulinantistoffer kan også øge insulinbehovet.

Hyperinsulinæmisk euglykæmisk clamp er referencemetoden, men har ingen plads i det rutinemæssige kliniske arbejde. Estimeret glukosedisponeringsrate (estimated glucose disposal rate, eGDR) kan anvendes som supplerende risikomarkør. Lavere eGDR tyder på større insulinresistens og er associeret med kardiovaskulær sygdom og mortalitet, men der findes ingen universel diagnostisk grænseværdi. Værdier under ca. 8 mg/kg/min er ofte anvendt i studier og bør tolkes sammen med antropometri, blodtryk, HbA1c, lipidprofil og klinisk forløb.

Behandlingen bygger på fortsat fuldgyldig insulinbehandling, optimeret diabetesteknologi, struktureret vægtbehandling, fysisk aktivitet og intensiv behandling af samtlige kardiovaskulære risikofaktorer. Insulin må aldrig erstattes af lægemidler mod fedme eller type 2-diabetes. Metformin som tillæg giver sædvanligvis et lille fald i insulinbehov og vægt, men ingen varig, klinisk betydende HbA1c-reduktion. GLP-1-receptoragonister kan give større vægttab hos personer med obesitas, men brug ved type 1-diabetes kræver specialistvurdering, langsom titrering og samtidig justering af insulin. SGLT2-hæmmere bør ikke anvendes rutinemæssigt ved type 1-diabetes, fordi risikoen for diabetisk ketoacidose, ofte med kun moderat hyperglykæmi, øges tydeligt.

Baggrund og epidemiologi

Definition

Type 1-diabetes er karakteriseret ved autoimmun betacelledestruktion og absolut eller næsten absolut insulinmangel. Insulinresistens er derimod ikke begrænset til type 2-diabetes. Personer med type 1-diabetes kan udvikle nedsat insulinfølsomhed gennem de samme genetiske, livsstilsrelaterede og metaboliske mekanismer som befolkningen i øvrigt. Desuden kan selve sygdommen og den perifere tilførsel af insulin bidrage.

Dobbelt diabetes defineres sædvanligvis som sikker type 1-diabetes i kombination med et eller flere af følgende:

• klinisk eller fysiologisk påvist insulinresistens
• overvægt eller obesitas, især central adipositas
• metabolisk syndrom eller flere af dets komponenter
• høj insulindosis i forhold til kropsvægt, efter at andre årsager er udelukket
• førstegradsslægtning med type 2-diabetes
• lav eGDR

Begrebet er deskriptivt og har ingen internationalt vedtagne diagnostiske kriterier [1,2]. Det bør derfor anvendes til at beskrive fænotype og risiko, ikke som erstatning for korrekt klassifikation af den underliggende diabetessygdom.

Begrebet type 1,5-diabetes bør undgås, fordi det også har været brugt om latent autoimmun diabetes hos voksne, LADA. LADA betegner langsomt progredierende autoimmun diabetes og er ikke synonymt med insulinresistens hos en person med etableret type 1-diabetes.

Forekomst

I en metaanalyse med 27 studier og 45 811 personer havde 23,7 procent af personer med type 1-diabetes metabolisk syndrom. Prævalensen var 25,9 procent hos kvinder og 22,5 procent hos mænd, men heterogeniteten mellem studierne var meget stor [3]. Forskellene forklares bl.a. af alder, diabetesvarighed, etnicitet og hvilke kriterier for metabolisk syndrom der blev anvendt.

Vægtudviklingen ved type 1-diabetes har ændret sig markant. I en amerikansk langtidskohorte steg prævalensen af obesitas fra 3,4 til 22,7 procent i løbet af 18 års opfølgning. Andelen med overvægt steg fra 28,6 til 42,0 procent. I samme periode steg brugen af intensiv insulinbehandling fra 7 til 82 procent [4]. Resultaterne skal ikke tolkes sådan, at intensiv insulinbehandling bør undgås. Den mindsker risikoen for diabeteskomplikationer, men vægtudviklingen skal følges og håndteres aktivt.

Prævalensen af dobbelt diabetes kan ikke sidestilles med prævalensen af obesitas. Insulinresistens forekommer også hos normalvægtige personer med type 1-diabetes, mens ikke alle personer med obesitas har udtalt insulinresistens. Hyperinsulinæmiske clampstudier viser nedsat insulinvirkning i lever, skeletmuskulatur og fedtvæv hos voksne med type 1-diabetes sammenlignet med raske kontroller [5].

Klinisk betydning

Fænotypen er vigtig, fordi HbA1c ikke indfanger hele risikoen. Personer med type 1-diabetes og insulinresistens har ofte flere samtidige risikofaktorer, f.eks. hypertension, aterogen dyslipidæmi, albuminuri og central adipositas. Dobbelt diabetes er derfor foreslået som en højrisikofænotype for både mikro- og makrovaskulære komplikationer [6].

Lavere eGDR er associeret med dårligere prognose. I en systematisk oversigt og metaanalyse var hver stigning i eGDR på 1 mg/kg/min associeret med lavere risiko for kardiovaskulær sygdom, hazard ratio 0,78, og lavere totalmortalitet, hazard ratio 0,83, hos personer med type 1-diabetes [7]. Evidensen er overvejende observationel og viser ikke, at en behandling, der øger eGDR, automatisk forbedrer prognosen.

Metabolisk syndrom kan også forudsige komplikationer, men de enkelte komponenter er ofte mere informative end syndromet som helhed. I Pittsburgh-kohorten varierede prævalensen mellem 8 og 21 procent afhængigt af definitionen. Albuminuri var en særlig stærk prognostisk markør [8].

Patofysiologi

Insulinresistensen ved type 1-diabetes er multifaktoriel.

Adipositas og ektopisk fedtdeponering

Visceralt fedtvæv frigør frie fedtsyrer, cytokiner og adipokiner, som svækker insulins virkning i lever og skeletmuskulatur. Leverens glukoseproduktion hæmmes dårligere, musklernes glukoseoptag falder, og lipolysen undertrykkes ufuldstændigt. Resultatet bliver et højere insulinbehov og en tendens til yderligere vægtøgning.

Subkutan insulintilførsel giver højere insulinkoncentration i det perifere kredsløb og lavere relativ eksponering i portåren end fysiologisk insulinsekretion. Dette kan bidrage til perifer hyperinsulinæmi, samtidig med at leverens glukoseproduktion ikke hæmmes optimalt.

Insulinbehandling og vægtøgning

Når insulinbehandlingen intensiveres, aftager glukosuri og katabolisme. Insulin hæmmer lipolyse og stimulerer energilagring. Vægtøgning efter forbedret glukosekontrol er derfor delvis en normalisering efter tidligere insulinmangel. Den kan dog udvikle sig til central obesitas og skabe en selvforstærkende cirkel:

1. Øget energiindtag, behandling af hypoglykæmi og lavere fysisk aktivitet fører til vægtøgning.
2. Insulinfølsomheden forringes.
3. Der kræves højere insulindoser.
4. Hyperinsulinæmi og gentagen behandling af hypoglykæmi kan yderligere fremme vægtøgning.

Insulin må ikke holdes tilbage for at forhindre vægtøgning. Utilstrækkelig insulinbehandling medfører hyperglykæmi, ketoacidose og øget komplikationsrisiko.

Genetik, pubertet og hormonelle faktorer

Arvelig disposition for type 2-diabetes øger sandsynligvis tilbøjeligheden til insulinresistens, også hos en person, der har udviklet autoimmun diabetes. Pubertet, graviditet og polycystisk ovariesyndrom kan yderligere nedsætte insulinfølsomheden. Glukokortikoider, visse antipsykotiske lægemidler, infektion, inflammation og søvnmangel kan forstærke fænotypen.

Glukosetoksicitet og fysisk inaktivitet

Kronisk hyperglykæmi forringer insulins signalering og musklernes glukoseoptag. Fysisk inaktivitet mindsker muskelmasse, mitokondriefunktion og insulinfølsomhed. Samtidig kan frygt for hypoglykæmi udgøre en praktisk barriere for motion og føre til forebyggende kulhydratindtag, som modvirker vægtmålet.

Klinisk billede

Dobbelt diabetes giver sjældent et afgrænset symptomkompleks. Tilstanden identificeres gennem et mønster af kliniske og metaboliske fund.

Fund, der bør vække mistanke

• BMI mindst 25 kg/m² eller stigende BMI over tid
• øget taljeomfang eller høj talje-højde-ratio
• insulinbehov, der stiger uden tydelig ændring i kulhydratindtag eller aktivitet
• samlet insulinbehov omkring eller over 1,0 E/kg/døgn, især ved samtidig central adipositas
• acanthosis nigricans
• hypertension
• forhøjede triglycerider og lavt HDL-kolesterol
• MASLD
• obstruktiv søvnapnø
• polycystisk ovariesyndrom eller klinisk hyperandrogenisme
• albuminuri eller etableret aterosklerotisk hjerte-kar-sygdom
• type 2-diabetes hos førstegradsslægtning

Insulindosis skal vurderes i sin sammenhæng. Puberteten kan medføre et fysiologisk højt behov. Ved lavkulhydratkost kan totaldosis være relativt lav trods insulinresistens. Ved højt kulhydratindtag, fejlagtig kulhydrattælling eller hyppige korrektionsdoser kan den være høj, uden at der foreligger betydende biologisk insulinresistens.

Hyppige kliniske konsekvenser

Insulinresistens kan give højere postprandiale glukoseniveauer, længere korrektionstid efter hyperglykæmi og større døgndoser af insulin. Glykæmisk variabilitet er dog ikke specifik. Mange personer med dobbelt diabetes har acceptabel HbA1c og god tid i målområdet, men vedvarende høj kardiometabolisk risiko.

Fedmerelaterede symptomer som anstrengelsesdyspnø, snorken, træthed i dagtimerne, ledsmerter, menstruationsforstyrrelser og nedsat fysisk kapacitet bør efterspørges aktivt.

Udredning og diagnostik

Bekræft diabetestypen ved tvivl

Hos en person med veldokumenteret type 1-diabetes siden barndom eller ungdom er der sædvanligvis ikke behov for fornyet klassifikationsudredning. Hvis diagnosen er usikker, især ved debut i voksenalderen, obesitas og bevaret lavt insulinbehov, bør følgende overvejes:

• oprindeligt sygdomsforløb ved debut og eventuel ketoacidose
• ø-celle-autoantistoffer, sædvanligvis GAD, IA-2 og ZnT8
• C-peptid sammen med samtidig glukoseværdi
• familieanamnese, der kan tale for monogen diabetes
• pankreassygdom, hæmokromatose eller lægemiddelinduceret diabetes

Påviseligt C-peptid udelukker ikke type 1-diabetes tidligt i sygdomsforløbet. Negative autoantistoffer flere år efter diagnosen udelukker heller ikke tidligere autoimmun diabetes.

Klinisk basisudredning

Estimeret glukosedisponeringsrate

eGDR er udviklet som surrogatmarkør for insulinfølsomhed ved type 1-diabetes. Tre almindelige formler er [7]:

• eGDR baseret på talje-hofte-ratio:
  24,31 − (12,22 × talje-hofte-ratio) − (3,29 × hypertension) − (0,57 × HbA1c)

• eGDR baseret på taljeomfang:
  21,16 − (0,09 × taljeomfang i cm) − (3,41 × hypertension) − (0,55 × HbA1c)

• eGDR baseret på BMI:
  19,02 − (0,22 × BMI) − (3,26 × hypertension) − (0,61 × HbA1c)

Hypertension angives som 1, hvis kriteriet er opfyldt, og 0, hvis det ikke er opfyldt. HbA1c angives i procent. Resultatet udtrykkes i mg/kg/min. Højere værdi svarer til bedre estimeret insulinfølsomhed.

Begrænsninger:

• Formlerne er ikke uden videre indbyrdes udskiftelige.
• Hypertensionsdefinitionen i de oprindelige studier kan afvige fra nutidens behandlingsgrænser.
• HbA1c indgår i beregningen, hvilket betyder, at forbedret glukosekontrol øger eGDR, også uden sikker ændring i den biologiske insulinresistens.
• Etnicitet, alder og kropssammensætning tages ikke tilstrækkeligt i betragtning.
• Der mangler en universel diagnostisk grænseværdi.

eGDR under ca. 8 mg/kg/min er anvendt til at identificere øget insulinresistens eller dobbelt diabetes [1,6]. Dette er en pragmatisk, forskningsbaseret vejledende værdi, ikke et valideret diagnostisk kriterium. Den egner sig bedst til risikostratificering og opfølgning sammen med øvrige fund. Det er ikke meningsfuldt at måle fasteinsulin og beregne HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance) ved etableret type 1-diabetes, fordi cirkulerende insulin overvejende stammer fra behandlingen.

Metabolisk syndrom

Metabolisk syndrom kan bruges som et signal om høj risiko, men bør ikke alene definere dobbelt diabetes. Alle personer med type 1-diabetes opfylder automatisk diabeteskomponenten af kriterierne. Det kan føre til overdiagnostik, især i definitioner, hvor yderligere en eller to komponenter er tilstrækkelige.

Vurder derfor hver komponent for sig:

• central adipositas
• blodtryk
• triglycerider
• HDL-kolesterol
• glukosekontrol
• albuminuri
• rygning og nikotinbrug
• familieanamnese og etableret hjerte-kar-sygdom

Praktisk behandlingsforløb

flowchart TD
A["Type 1-diabetes med vægtøgning,<br>højt insulinbehov eller metabolisk risiko"] --> B["Gennemgå CGM, insulin,<br>kost og injektionssteder"]
B --> C["Korrigerbar teknisk eller<br>adfærdsrelateret årsag?"]
C -->|"Ja"| D["Afhjælp årsagen og<br>evaluer efter 4 til 12 uger"]
C -->|"Nej"| E["Mål BMI, talje, blodtryk,<br>lipider, albuminuri og leverprøver"]
D --> E
E --> F["Vurder fedmekomplikationer,<br>lægemidler og sekundære årsager"]
F --> G["Beregn eGDR som<br>supplerende risikomarkør"]
G --> H["Struktureret kost, aktivitet,<br>insulinoptimering og risikobehandling"]
H --> I["Utilstrækkelig effekt eller<br>klinisk betydende obesitas?"]
I -->|"Ja"| J["Multidisciplinær vurdering af<br>fedmelægemidler eller kirurgi"]
I -->|"Nej"| K["Fortsat opfølgning af vægt,<br>CGM og kardiometabolisk risiko"]

Differentialdiagnoser

Pseudoresistens og problemer med insulintilførslen

De hyppigste alternative forklaringer på et stigende insulinbehov er praktiske:

• insulin injiceres i lipohypertrofisk væv
• insulinet har været udsat for varme eller har overskredet holdbarhedsdatoen
• pumpekateteret har knæk, er løsnet eller okkluderet
• nålen er for kort, eller injektionsteknikken er mangelfuld
• basaldosis bruges til at kompensere for måltider
• kulhydratindtaget undervurderes
• korrektionsdoser stables og efterfølges af hypoglykæmi og ekstra kulhydratindtag
• ordinerede doser tages ikke regelmæssigt

Inspicer og palper injektionssteder. Sammenlign downloadede pumpe- eller pennedata med CGM og anamnese.

Fysiologisk eller forbigående insulinresistens

Pubertet, graviditet, lutealfase, akut infektion, traume, kirurgi og søvnmangel kan øge insulinbehovet. En forbigående dosisøgning skal ikke automatisk føre til diagnosen dobbelt diabetes.

Lægemidler

Glukokortikoider er en hyppig årsag. Også visse antipsykotiske lægemidler, gestagener, immunsuppressive lægemidler og visse antiretrovirale behandlinger kan påvirke vægt og insulinfølsomhed.

Endokrine sygdomme

Hypotyreose medfører vægtøgning, men giver ikke altid udtalt insulinresistens. Kortisoloverskud, akromegali og lipodystrofi bør overvejes ved typiske kliniske fund. Bred hormonscreening uden målrettet mistanke har lavt diagnostisk udbytte.

Spiseforstyrrelse og psykosociale problemer

Overspisning, natlig spisning, frygt for hypoglykæmi og bevidst insulinrestriktion kan give en kombination af vægtproblemer, glukosevariabilitet og et højt registreret korrektionsbehov. En ikke-dømmende samtale og ved behov vurdering ved psykolog eller diætist med diabeteskompetence er central.

Behandling

Behandlingsmål

Målet er ikke alene lavere vægt eller lavere insulindosis. Behandlingen skal samtidig forbedre eller bevare:

• tid inden for det individuelle glukosemål
• lav forekomst af hypoglykæmi
• sikker ketonmetabolisme og tilstrækkelig basal insulinbehandling
• fysisk kapacitet og livskvalitet
• blodtryk og lipidprofil
• nyre- og leversundhed
• holdbar vægtudvikling
• psykisk sundhed og et fleksibelt forhold til mad

Behandlingsplanen bør følge principperne for struktureret egenomsorgsundervisning og personcentreret behandling ved type 1-diabetes [9].

Optimer insulinbehandlingen først

Insulin er livsnødvendigt og forbliver grundbehandlingen. Før tillægslægemidler overvejes, bør diabetesteamet:

1. kortlægge basal- og måltidsinsulin
2. korrigere overbasalisering
3. forbedre timingen af måltidsinsulin
4. gennemgå kulhydratratioer og korrektionsfaktorer
5. kontrollere injektionssteder og absorption
6. analysere hypoglykæmimønstre og mængden af kulhydrat brugt til at behandle hypoglykæmi
7. overveje insulinpumpe, CGM eller automatiseret insulintilførsel, hvor det er relevant

Automatiseret insulintilførsel kan forbedre tid i målområdet og mindske behandlingsbyrden, men modvirker ikke automatisk vægtøgning. Algoritmens leverede dosis skal følges, når vægtbehandling indledes, fordi insulinbehovet kan falde hurtigt.

Ernæring og vægtbehandling

Kostbehandlingen bør individualiseres og varetages af en diætist med erfaring i type 1-diabetes. Et moderat, holdbart energiunderskud er sædvanligvis bedre end kraftig kulhydratrestriktion. Fokuser på:

• grøntsager, bælgfrugter, fuldkorn og fiberrige fødevarer
• tilstrækkeligt protein til at bevare muskelmassen
• mindre mængde energitætte fødevarer og sukkersødede drikke
• planlagt behandling af hypoglykæmi med afmålt mængde hurtigtvirkende kulhydrat
• mindre forebyggende småspisning
• alkoholvaner og alkoholens indflydelse på hypoglykæmirisikoen
• regelmæssige måltidsmønstre, når dette mindsker impulsspisning

Meget kulhydratfattig kost eller ketogen kost kan mindske insulinbehovet, men kan komplicere vurderingen af ketoner og øge risikoen ved insulinmangel. En sådan kost bør ikke indledes uden diabetesspecialist og må aldrig kombineres med bevidst reduktion af basalinsulin.

Systematiske studier af livsstilsinterventioner ved type 1-diabetes er relativt små. En metaanalyse fandt ingen sikker gennemsnitlig vægtreduktion af de undersøgte kost- eller motionsinterventioner, hvilket delvis afspejler, at vægt ofte var et sekundært effektmål, og at interventionerne var heterogene [10]. Det betyder ikke, at struktureret livsstilsbehandling er uden værdi.

Fysisk aktivitet

Regelmæssig fysisk aktivitet forbedrer kondition, kropssammensætning, lipidprofil og insulinfølsomhed. Konsensusanbefalinger fremhæver kombinationen af aerob aktivitet og styrketræning med individuelt tilpasset justering af insulin og kulhydratindtag [11].

Praktiske principper:

• begynd med aktivitet, som personen kan gennemføre regelmæssigt
• inkluder styrketræning to til tre gange om ugen
• undgå så vidt muligt mere end to sammenhængende dage uden aktivitet
• brug CGM-trend og aktivt insulin til at planlægge dosisjustering
• reducer hellere måltidsinsulin før planlagt aktivitet end rutinemæssigt at tilføre store mængder ekstra kulhydrat
• vær opmærksom på forsinket hypoglykæmi efter langvarig aerob aktivitet
• kontroller ketoner ved hyperglykæmi og sygdomsfølelse før intensiv træning
• undlad træning ved tydelig ketose

Præcise insulinjusteringer skal individualiseres efter aktivitetstype, intensitet, tidspunkt, insulintype og tidligere respons.

Metformin

Metformin kan overvejes som tillæg uden for godkendt indikation (off label) hos udvalgte voksne med type 1-diabetes, udtalt insulinresistens og overvægt, efter optimering af insulin og levevaner. Forventningerne skal være realistiske.

En metaanalyse af 19 randomiserede studier med 1 540 deltagere fandt reduceret samlet insulindosis og forbedring af visse metaboliske risikomarkører, men ingen sikker forbedring af direkte målt insulinfølsomhed. Gastrointestinale bivirkninger var hyppigere [12]. Hos unge gav metformin et fald i insulindosis på ca. 0,15 E/kg/døgn og en lille BMI-reduktion, men ingen meningsfuld HbA1c-reduktion [13]. I en netværksmetaanalyse af 58 randomiserede studier hos voksne sænkede metformin HbA1c med 0,20 procentpoint (95 % KI 0,06–0,35) sammenlignet med placebo og øgede forekomsten af kvalme. Evidensens sikkerhed var moderat til meget lav [14].

Metformin er derfor ikke rutinebehandling ved type 1-diabetes og skal ikke tillægges alene på grund af høj HbA1c. Kontroller nyrefunktion, gastrointestinal tolerance og ved langtidsbehandling risiko for vitamin B12-mangel.

GLP-1-receptoragonister og dobbelt GIP/GLP-1-receptoragonisme

GLP-1-receptoragonister nedsætter appetit og energiindtag, forsinker ventrikeltømningen og mindsker ofte insulinbehovet. De erstatter ikke insulin. Ved type 1-diabetes er den glukosesænkende effekt mindre forudsigelig end ved type 2-diabetes, mens vægteffekten kan være klinisk betydende.

En metaanalyse af 24 randomiserede studier med fire forskellige GLP-1-analoger og 3 377 deltagere havde det stærkeste grundlag for liraglutid, som reducerede vægt (ca. 2,2 kg pr. mg dosis) og samlet insulindosis. Effekten var dosisafhængig, men højere dosis var forbundet med øget risiko for kvalme (oddsratio 6,5; 95 % KI 5,0–8,4) og ketose (oddsratio 1,8; 95 % KI 1,1–2,8) [15]. I et randomiseret 26-ugers studie med 72 voksne med type 1-diabetes, BMI mindst 30 kg/m² og automatiseret insulintilførsel gav semaglutid op til 1 mg om ugen 8,8 kg større vægtreduktion end placebo, 8,8 procentpoint mere tid i målområdet og 0,3 procentpoint lavere HbA1c. Der forekom ingen ketoacidose, men studiet var lille og kortvarigt [16].

Observationelle data understøtter vægttab med semaglutid [17]. Tirzepatid har i et mindre retrospektivt studie været associeret med 18,5 procents vægttab efter et år, men resultaterne er følsomme for selektion og frafald og kan ikke erstatte randomiserede sikkerhedsstudier [18].

Indikationen kan i nogle tilfælde være obesitas snarere end diabetesbehandling. Svensk ordinationsret, produktinformation og tilskudsstatus skal kontrolleres. Ved samtidig type 1-diabetes bør behandlingen varetages i samråd med en diabetesspecialist.

Ved opstart bør måltidsinsulin ofte reduceres forsigtigt, når portionsstørrelsen mindskes. Basalinsulin må ikke seponeres. Patienten skal have instruktion i ketonmåling ved kvalme, opkastning, mavesmerter eller uventet hyperglykæmi. Gastrointestinale bivirkninger kan ellers fejlagtigt tolkes som alene en lægemiddelbivirkning trods begyndende ketoacidose.

SGLT2-hæmmere

SGLT2-hæmmere sænker glukose gennem glukosuri og kan reducere HbA1c, vægt og insulinbehov [14]. I randomiserede studier var den gennemsnitlige HbA1c-reduktion omkring 0,37 procentpoint. BMI og systolisk blodtryk faldt også [19,20].

Gevinsten modvirkes af øget risiko for ketoacidose. I en metaanalyse af 18 studier med 7 396 deltagere var den relative risiko for ketoacidose 2,81. Risikoen var især associeret med BMI over 27 kg/m², eGDR under 8,3 mg/kg/min, stor insulinreduktion og dehydrering [19]. Netop patienten med dobbelt diabetes kan altså have både større potentiel metabolisk gevinst og højere risiko.

Ketoacidosen kan være euglykæmisk eller kun ledsaget af moderat hyperglykæmi. En normal CGM-værdi udelukker derfor ikke ketoacidose. Ingen SGLT2-hæmmer har i dag godkendt indikation for type 1-diabetes i EU. Dapagliflozin 5 mg mistede indikationen i oktober 2021, og godkendelsen af sotagliflozin blev trukket tilbage i 2022. Anvendelse er derfor off label, bør ikke ske rutinemæssigt og kræver særlig specialistkompetence, ketonmåler og skriftlige sygedagsregler. Behandlingen skal afbrydes ved faste, akut sygdom, dehydrering og før kirurgi efter lokale retningslinjer.

Metabolisk kirurgi

Metabolisk kirurgi kan overvejes ved svær obesitas efter de samme overordnede fedmekriterier som for personer uden type 1-diabetes, men kræver et multidisciplinært team med både fedme- og diabeteskompetence.

En metaanalyse med 648 personer med type 1-diabetes viste, at BMI faldt fra gennemsnitligt 42,6 til 29,4 kg/m². Insulinbehovet faldt med ca. 10,6 E/døgn og HbA1c med ca. 0,71 procentpoint [21]. Evidensen bygger overvejende på små observationelle studier.

Særlige risici er:

• ketoacidose ved utilstrækkelig insulintilførsel
• hypoglykæmi ved hurtigt ændret energiindtag
• varierende kulhydratabsorption
• vitamin- og mineralmangel
• vanskeligheder med at matche insulin til små eller langstrakte måltider
• alkoholrelateret hypoglykæmi

Type 1-diabetes går ikke i remission efter kirurgi. Basal insulinbehandling skal fortsætte.

Behandl associeret risiko og komorbiditet

Risikobehandlingen skal ikke afvente en formel diagnose af dobbelt diabetes. Behandl:

• hypertension
• forhøjet LDL-kolesterol
• hypertriglyceridæmi
• albuminuri
• rygning og nikotinbrug
• fysisk inaktivitet
• obstruktiv søvnapnø
• steatotisk leversygdom
• depression og spiseforstyrrelse

Steatotisk leversygdom er ikke usædvanlig ved type 1-diabetes. En metaanalyse estimerede prævalensen til 19,3 procent samlet og 22,0 procent hos voksne, men resultaterne varierede betydeligt med den diagnostiske metode [22].

Hos kvinder bør der spørges til menstruationsforstyrrelser og hyperandrogenisme. En metaanalyse estimerede prævalensen af polycystisk ovariesyndrom til 24 procent hos kvinder med type 1-diabetes, selvom studierne var heterogene og relativt små [23].

Opfølgning og prognose

Tidlig opfølgning efter ændring af behandlingen

Efter ændring af insulin, kost, fysisk aktivitet eller vægtlægemidler bør opfølgning ske inden for 2 til 6 uger, tidligere ved høj risiko for hypoglykæmi. Vurder:

• vægt og taljeomfang
• CGM-data
• samlet, basal og måltidsrelateret insulindosis
• hypoglykæmier og mængden af kulhydrat brugt til at behandle hypoglykæmi
• ketoner eller symptomer på ketoacidose
• gastrointestinale bivirkninger
• adhærens og livskvalitet

HbA1c kan evalueres efter ca. 3 måneder. Blodtryk, lipider, nyrefunktion, albuminuri og leverprøver følges efter risikoprofil og valgt behandling. Ved medicinsk behandling af obesitas bør også puls, galdevejssymptomer og tegn på underernæring eller for hurtigt tab af muskelmasse tages i betragtning.

Vurder behandlingsresponsen bredt

En vellykket behandling kan indebære:

• mindst 5 procents holdbart vægttab
• mindsket taljeomfang
• lavere insulinbehov uden forringet tid i målområdet
• færre hypoglykæmier
• bedre kondition eller styrke
• forbedret blodtryk og lipidprofil
• mindsket albuminuri
• forbedret søvn og livskvalitet

En isoleret reduktion af insulindosis er ikke et mål i sig selv. En lavere dosis opnået gennem underinsulinering er skadelig.

eGDR kan beregnes på ny ved den årlige kontrol eller efter en større intervention, men må ikke bruges som eneste mål for behandlingseffekt. Da HbA1c og blodtryksstatus indgår, kan ændringen afspejle flere samtidige faktorer.

Prognose

Prognosen bestemmes af den samlede eksponering for hyperglykæmi, hypoglykæmi, blodtryk, lipider, albuminuri, rygning, obesitas og insulinresistens. Lavere eGDR er en markør for høj kardiovaskulær risiko og mortalitet, men evidensen er observationel [7]. Den kliniske konsekvens er, at personer med lav eGDR eller flere træk af dobbelt diabetes bør tilbydes tættere og bredere opfølgning af risikofaktorer, ikke at et specifikt eGDR-mål skal nås.

Type 1-diabetes skal fortsat behandles efter etablerede principper for insulin, glukosemåling, forebyggelse af hypoglykæmi, forebyggelse af ketoacidose og screening for komplikationer [9,24]. Begrebet dobbelt diabetes tilfører værdi, når det fører til tidligere identifikation af obesitas, insulinresistens og kardiovaskulær risiko. Det tilfører ikke værdi, hvis det bruges som en etiket uden konsekvens for behandlingen.

Kilder

1. Bielka W et al. Double diabetes, when type 1 diabetes meets type 2 diabetes: definition, pathogenesis and recognition. Cardiovascular Diabetology 2024. PMID: 38341550
2. Khawandanah J. Double or hybrid diabetes: A systematic review on disease prevalence, characteristics and risk factors. Nutrition & Diabetes 2019. PMID: 31685799
3. Belete R et al. Global prevalence of metabolic syndrome among patients with type I diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Diabetology & Metabolic Syndrome 2021. PMID: 33653388
4. Conway B et al. Temporal patterns in overweight and obesity in Type 1 diabetes. Diabetic Medicine 2010. PMID: 20536510
5. Donga E et al. Insulin resistance in patients with type 1 diabetes assessed by glucose clamp studies: systematic review and meta-analysis. European Journal of Endocrinology 2015. PMID: 25899581
6. Kietsiriroje N et al. Double diabetes: A distinct high-risk group? Diabetes, Obesity and Metabolism 2019. PMID: 31373146
7. Guo L et al. The role of estimated glucose disposal rate in predicting cardiovascular risk among general and diabetes mellitus population: a systematic review and meta-analysis. BMC Medicine 2025. PMID: 40264086
8. Pambianco G et al. The prediction of major outcomes of type 1 diabetes: a 12-year prospective evaluation of three separate definitions of the metabolic syndrome and their components and estimated glucose disposal rate. Diabetes Care 2007. PMID: 17303788
9. Holt RIG et al. The management of type 1 diabetes in adults. A consensus report by the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia 2021. PMID: 34590174
10. Tandon S et al. The impact of pharmacological and lifestyle interventions on body weight in people with type 1 diabetes: A systematic review and meta-analysis. Diabetes, Obesity and Metabolism 2021. PMID: 33026152
11. Riddell MC et al. Exercise management in type 1 diabetes: a consensus statement. Lancet Diabetes & Endocrinology 2017. PMID: 28126459
12. Liu YS et al. Vascular and metabolic effects of metformin added to insulin therapy in patients with type 1 diabetes: A systematic review and meta-analysis. Diabetes/Metabolism Research and Reviews 2020. PMID: 32390336
13. Al Khalifah RA et al. The effect of adding metformin to insulin therapy for type 1 diabetes mellitus children: A systematic review and meta-analysis. Pediatric Diabetes 2017. PMID: 28145083
14. Avgerinos I et al. Comparative efficacy and safety of glucose-lowering drugs as adjunctive therapy for adults with type 1 diabetes: A systematic review and network meta-analysis. Diabetes, Obesity and Metabolism 2021. PMID: 33300282
15. Park J et al. Glucagon-Like Peptide 1 Analogues as Adjunctive Therapy for Patients With Type 1 Diabetes: An Updated Systematic Review and Meta-analysis. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2023. PMID: 37561012
16. Shah VN et al. Semaglutide in Adults with Type 1 Diabetes and Obesity. NEJM Evidence 2025. PMID: 40550013
17. Garg SK et al. Efficacy of Semaglutide in Overweight and Obese Patients with Type 1 Diabetes. Diabetes Technology & Therapeutics 2024. PMID: 38444317
18. Garg SK et al. Efficacy and Safety of Tirzepatide in Overweight and Obese Adult Patients with Type 1 Diabetes. Diabetes Technology & Therapeutics 2024. PMID: 38512447
19. Musso G et al. Assessing the risk of ketoacidosis due to sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors in patients with type 1 diabetes: A meta-analysis and meta-regression. PLoS Medicine 2020. PMID: 33373368
20. Chen J et al. The efficacy and safety of SGLT2 inhibitors for adjunctive treatment of type 1 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Scientific Reports 2017. PMID: 28276512
21. Kermansaravi M et al. Current Status of Metabolic/Bariatric Surgery in Type 1 Diabetes Mellitus: an Updated Systematic Review and Meta-analysis. Obesity Surgery 2022. PMID: 35211844
22. de Vries M et al. Prevalence of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Patients With Type 1 Diabetes Mellitus: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2020. PMID: 32827432
23. Escobar-Morreale HF, Roldán-Martín MB. Type 1 Diabetes and Polycystic Ovary Syndrome: Systematic Review and Meta-analysis. Diabetes Care 2016. PMID: 27208367
24. Blonde L et al. American Association of Clinical Endocrinology Clinical Practice Guideline: Developing a Diabetes Mellitus Comprehensive Care Plan, 2022 Update. Endocrine Practice 2022. PMID: 35963508