Genetik og arvelighed ved type 2-diabetes

Sammenfatning

Type 2-diabetes er i høj grad arvelig, men næsten aldrig monogen. Tvillingestudier giver en heritabilitet omkring 72 procent (95 % konfidensinterval, KI, 61-78) [6], men tallet beskriver variation i en population og siger intet om, hvor stor en andel af en enkelt persons risiko der er genetisk. Familiær risiko er alligevel en billig og veldokumenteret risikomarkør: en forælder med type 2-diabetes giver cirka dobbelt risiko i svenske registerdata (relativ risiko 2,03), to ramte forældre godt femdoblet og to ramte søskende mere end 30-doblet [8].

Genetikken er polygen. En af de største sammenstillinger (Suzuki 2024) identificerede 1 289 uafhængige signaler i 611 loci hos godt 2,5 millioner individer [2]. Hver variant giver en lille effekt, med TCF7L2 som den stærkeste almindelige variant (relativ risiko 1,45 for heterozygote og 2,41 for homozygote bærere i den første rapport) [4]. Polygene risikoscorer (PRS) adskiller godt i populationen, med mere end 9 gange forskellig prævalens mellem ekstremgrupperne [1], men tilfører lidt til den kliniske risikovurdering: area under the curve (AUC) steg fra 0,74 til 0,75, da 16 varianter blev lagt til kliniske faktorer [10], og selv moderne scorer giver kun et begrænset tillæg [12]. Randomiserede udfaldsstudier af PRS-styret forebyggelse mangler, og formidling af genetisk risiko ændrer ikke adfærd [17]. Livsstilsindsatser har nytte, også ved høj genetisk risiko [14, 15].

Det klinisk vigtige genetiske arbejde gælder den lille gruppe med monogen diabetes (under 5 procent af al diabetes ifølge American Diabetes Association, ADA) [21]. Mistanke om monogen diabetes af MODY-type (maturity-onset diabetes of the young) vækkes ved debut før 35 års alderen, forælder med diabetes, HbA1c under 58 mmol/mol, fravær af fedme og negative autoantistoffer, og fører til genetisk testning og rådgivning [21, 22]. Latent autoimmun diabetes hos voksne (LADA) adskilles fra type 2-diabetes med GAD-antistoffer (GADA) og C-peptid [24]. Rådgivning til slægtninge bygger på ADA's testkriterier, livsstilsprogrammer (incidensen faldt med 58 procent i Diabetes Prevention Program) [16] og, ved atypisk slægt, udredning af indekspatientens diabetestype.

Baggrund: hvad arvelighed betyder

Tre begreber, der ofte blandes sammen

Forskellen mellem række 1 og 3 indgår i det, der kaldes "manglende heritabilitet". Sjældne varianter forklarer en del, men i eksomsekventering af 20 791 tilfælde og 24 440 kontroller forklarede de stærkeste genbaserede signaler for sjældne varianter højst 25 procent af heritabiliteten hos de stærkeste almindelige signaler [18]. Den arvelige komponent er altså spredt over meget mange varianter med små effekter og ikke koncentreret i nogle få gener.

Tvillinger og familier

I DISCOTWIN-konsortiet (34 166 enkønnede tvillingepar fra syv europæiske lande, herunder Sverige, og et australsk, 13 970 enæggede par) var diskordansen for type 2-diabetes 5,1 procent hos enæggede par og 8,0 procent hos toæggede par, og heritabiliteten i metaanalysen blev 72 procent (95 % KI 61-78) [6]. At godt 5 procent af de enæggede par er diskordante (720 diskordante enæggede par blev identificeret) viser, at ikke-genetiske faktorer også bidrager [6].

I Botnia-undersøgelsen (942 familier, 5 810 individer) var heritabiliteten højest, 0,69, når debuten lå mellem 35 og 60 år. Da patienter med debut op til 75 år blev inkluderet, faldt den til 0,31 [7]. Mønstret kan tolkes sådan, at sen debut samler flere ikke-genetiske bidrag, og at tidligere debut oftere afspejler en stærkere genetisk komponent. I svenske og finske kohorter (henholdsvis 16 061 og 2 770 deltagere) var familieanamnese en af de stærkeste kliniske prædiktorer for fremtidig diabetes, sammen med BMI, forhøjede leverenzymer, rygning og nedsat insulinsekretion [10].

Familiær risiko: hvad tallene siger

Svenske registerdata og Framingham

Hemminki et al. koblede Flergenerationsregistret til det svenske sygehusindlæggelsesregister (slutenvårdsregistret) og identificerede 157 549 personer, som var indlagt for type 2-diabetes efter 39 års alderen. Blandt 27 895 sådanne personer i børnegenerationen havde 27,9 procent en forælder eller et søskende, som også havde været indlagt for type 2-diabetes [8]. Relative risici (standardiseret incidenskvotient, SIR) efter antal og type af ramte slægtninge:

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "description": "Familiær relativ risiko for type 2-diabetes i Sverige efter slægtsbillede (Hemminki 2010, tabel 2). Logaritmisk skala.",
  "width": "container",
  "height": 280,
  "config": {"view": {"stroke": null}},
  "data": {
    "values": [
      {"bild": "Ægtefælle", "sir": 1.32},
      {"bild": "En forælder", "sir": 2.03},
      {"bild": "Et søskende", "sir": 2.77},
      {"bild": "Et søskende og en forælder", "sir": 4.59},
      {"bild": "Begge forældre", "sir": 5.35},
      {"bild": "To søskende", "sir": 36.86}
    ]
  },
  "transform": [
    {"calculate": "replace(format(datum.sir, '.2f'), '.', ',')", "as": "etikett"}
  ],
  "layer": [
    {
      "mark": {"type": "bar", "cornerRadiusEnd": 3},
      "encoding": {
        "y": {"field": "bild", "type": "nominal", "sort": ["Ægtefælle", "En forælder", "Et søskende", "Et søskende og en forælder", "Begge forældre", "To søskende"], "title": null, "axis": {"labelFontSize": 13, "labelLimit": 220}},
        "x": {"field": "sir", "type": "quantitative", "scale": {"type": "log", "domain": [1, 100]}, "title": "Relativ risiko (SIR, logaritmisk skala)", "axis": {"labelFontSize": 12, "titleFontSize": 13, "grid": false}},
        "tooltip": [
          {"field": "bild", "type": "nominal", "title": "Slægtsbillede"},
          {"field": "sir", "type": "quantitative", "title": "SIR"}
        ]
      }
    },
    {
      "mark": {"type": "text", "align": "left", "baseline": "middle", "dx": 5, "fontSize": 12},
      "encoding": {
        "y": {"field": "bild", "type": "nominal", "sort": ["Ægtefælle", "En forælder", "Et søskende", "Et søskende og en forælder", "Begge forældre", "To søskende"]},
        "x": {"field": "sir", "type": "quantitative", "scale": {"type": "log", "domain": [1, 100]}},
        "text": {"field": "etikett", "type": "nominal"}
      }
    }
  ]
}

Figur: Familiær relativ risiko for type 2-diabetes i Sverige. Værdien for to søskende bygger på 30 familier og skal læses som en indikation, ikke som et præcist skøn.

Fire fortolkningspunkter er vigtige:

1. Registerdata fanger kun behandlet sygdom. Diagnosen bygger på indlæggelser, så mild og uopdaget sygdom mangler hos både indekspersoner og slægtninge, og tallene er derfor ikke direkte sammenlignelige med studier, hvor alle blev undersøgt. I Framingham Offspring Study, hvor alle blev undersøgt direkte, var oddsratioen for type 2-diabetes 3,4 (95 % KI 2,3-4,9) ved maternel diabetes, 3,5 (2,3-5,2) ved paternel og 6,1 (2,9-13,0), når begge forældre havde diabetes [9]. De to studiers tal skal ikke sammenlignes direkte, men de peger i samme retning.
2. Delt miljø bidrager, men er ikke hovedforklaringen. SIR mellem ægtefæller var 1,32, hvilket forfatterne tolker sådan, at skønsmæssigt en tredjedel af den overrisiko, som en ramt forælder giver (2,03), kunne forklares af delt livsstil og miljø. Adopterede børn havde ingen øget risiko, når adoptivforældrene var ramt (SIR 0,95), men SIR 2,16, når de biologiske forældre var det [8]. Arveligheden er altså reel, og delt miljø forklarer ifølge forfatterne en mindre del af klyngedannelsen.
3. Debutalder modificerer risikoen. I Framingham havde børn af mødre med diabetes før 50 års alderen oddsratio 9,7 (4,3-22,0) for type 2-diabetes. Forfatterne mener, at dette er foreneligt med, at perinatale eksponeringer øger risikoen [9]. I svenske data var aldersafhængigheden for søskende moderat (SIR 2,95 ved 40-49 år mod 2,48 ved 60-75 år) [8].
4. Samspillet mellem to ramte forældre er uklart. Framingham-data understøttede en additiv model [9]. I det svenske materiale lå den observerede risiko ved to ramte forældre (5,35) tættere på den multiplikative (5,71) end på den additive model (3,78) [8]. For rådgivning betyder det mindre end det forhold, at risikoen er kraftigt forhøjet.

Mor eller far? Framingham-studiet fandt ensartet risiko for manifest type 2-diabetes, men maternel diabetes gav lidt oftere unormal glukosetolerance [9]. I de svenske data adskilte kønsspecifikke risici sig ikke signifikant fra hinanden [8]. Praktisk behandles en ramt mor og en ramt far ens i risikovurderingen.

Absolut risiko og kropsvægt

Relative risici overdriver, hvor meget en høj genetisk eller familiær belastning betyder for den, der er slank og ung. I EPIC-InterAct (12 403 incidente tilfælde blandt europæiske deltagere) steg tiårsincidensen mellem laveste og højeste kvartil af en genetisk risikoscore fra 0,25 til 0,89 procent hos normalvægtige, men fra 4,22 til 7,99 procent hos personer med fedme [13]. Fedme gav altså større absolut risiko end hele den genetiske spændvidde hos de normalvægtige. Samme studie fandt, at den relative genetiske effekt var større hos yngre og slankere personer, og at den ikke adskilte sig mellem personer med og uden familiehistorie, fysisk aktivitet eller kost [13].

Genetisk arkitektur

Fra TCF7L2 til godt 600 loci

Genomdækkende associationsstudier (GWAS, se også genomdækkende associationsstudier) er på knap 20 år gået fra en håndfuld signaler til et meget stort materiale:

De fleste signaler ligger uden for kodende regioner: kun for 18 gener kunne associationen henføres til kodende varianter [1]. Signalerne er beriget i åbent kromatin i flere celletyper, blandt dem betaceller, fedtceller, endotelceller og enteroendokrine celler [2]. TCF7L2-varianten var i Diabetes Prevention Program knyttet til nedsat insulinsekretion, men ikke til øget insulinresistens [5]. Se også endokrine pankreas og glukosehomøostase.

TCF7L2

TCF7L2 har stadig den stærkeste effekt blandt almindelige varianter. Grant et al. fandt, at bærere af risikoallelen havde relativ risiko 1,45 (heterozygote) henholdsvis 2,41 (homozygote) i en islandsk kohorte, med replikation i danske og amerikanske materialer [4]. I Diabetes Prevention Program (3 548 genotypede deltagere med nedsat glukosetolerance) havde bærere af TT-genotypen ved rs7903146 hazard ratio 1,55 (95 % KI 1,20-2,01) for progression til diabetes sammenlignet med CC. Effekten var størst i placebogruppen (HR 1,81; 1,21-2,70) og svagest i livsstilsgruppen (HR 1,15), men interaktionen mellem genotype og intervention var ikke statistisk signifikant [5]. Studiet havde ikke statistisk styrke til at vise, om nytten af interventionen adskilte sig mellem genotyper. TCF7L2-varianten var knyttet til betacellefunktion og ikke til insulinresistens [5].

TCF7L2 indgår i risikoscorer, men har ingen diagnostisk eller behandlingsmæssig rolle i klinisk praksis. Associationen er også beskrevet for LADA i små studier, men ikke i den store GWAS, der er gennemført på LADA [24].

Sjældne varianter

Eksomsekventering (20 791 tilfælde, 24 440 kontroller) identificerede genbaserede signaler for sjældne varianter i fire gener på eksomdækkende signifikansniveau, herunder en serie på over 30 beskyttende SLC30A8-alleler. Effekterne er som regel små: for etablerede lægemiddelmål ville 75 000-185 000 sekventerede tilfælde være nødvendige for at nå eksomdækkende signifikans [18]. Forfatterne vurderer, at sjældne varianter er et supplement til, ikke en erstatning for, polygene risikoscorer. Der findes dermed ingen gentest for almindelig type 2-diabetes, som styrer håndteringen. Den monogene diabetes er et separat spor (se nedenfor).

Mekanistiske klynger og subtyper

Udler et al. grupperede 94 diabetesassocierede varianter efter, hvordan de påvirker 47 diabetesrelaterede egenskaber, og fandt fem klynger: to med nedsat betacellefunktion (adskilt af højt henholdsvis lavt proinsulin) og tre med insulinresistens (fedmemedieret, lipodystrofilignende fedtfordeling og forstyrret leverlipidmetabolisme). Personer med type 2-diabetes i højeste decil af en klyngespecifik risikoscore havde de forventede fænotyper, og cirka 30 procent af alle individer endte i højeste decil for netop én klynge [19]. I Suzuki et al. (otte klynger) var klyngespecifikke scorer knyttet til koronararteriesygdom, perifer karsygdom og diabetisk nefropati i slutstadiet i flere oprindelsesgrupper, og forfatterne fremhæver fedmerelaterede processer som vigtige for karudfaldene [2].

Dette er et separat, fænotypebaseret spor i forhold til ANDIS-klyngeinddelingen. Ahlqvist et al. klyngeinddelte 8 980 nydiagnosticerede voksne i Skåne på seks kliniske variabler (GAD-antistoffer, alder, BMI, HbA1c, betacellefunktion og insulinresistens ifølge HOMA2) og fandt fem reproducerbare klynger med forskellig komplikationsrisiko. Den mest insulinresistente klynge havde højere risiko for diabetisk nyresygdom end de to mildeste klynger og den insulinmangelprægede klynge højest risiko for retinopati, og genetiske associationer adskilte sig fra dem ved traditionel type 2-diabetes [20]. Klyngeinddelingerne er forskningsværktøjer; deres kliniske nytte er beskrevet i diabetessubtyper ifølge ANDIS.

Genetisk oprindelse

Risikoscorer, der er bygget på europæiske GWAS, fungerer dårligere i andre befolkninger. I de fleste GWAS dominerer europæiske deltagere, og prædiktionen følger størrelsen af GWAS-materialet for den pågældende gruppe [3, 12]. For oprindelsesspecifikke scorer var inkrementel AUC 0,07-0,14 hos europæere og 0,02-0,16 hos østasiater, men 0,02-0,04 hos personer med afrikansk, latinamerikansk eller sydasiatisk baggrund. Scorer, der er bygget på flere oprindelsesgrupper, forbedrede prædiktionen, men præstationen varierede: oddsratio pr. standardafvigelse 1,73 (afrikansk oprindelse), 2,23 (sydasiatisk), 2,36 (europæisk), 2,45 (østasiatisk) og 2,82 (latinamerikansk) [12]. En rimelig konklusion for en multikulturel svensk befolkning er, at en score, der er bygget på europæiske data, kan være misvisende for patienter med anden baggrund. Om etnicitet og risiko i bredere forstand, se etnicitet, alder og tidlig programmering som risikofaktorer for diabetes.

Polygene risikoscorer (PRS)

Hvad en PRS er

En PRS summerer effekten af mange genetiske varianter over hele genomet, vægtet efter deres GWAS-effekter, til ét enkelt tal, der rangordner individer inden for en befolkning. Den ændres ikke i løbet af livet og påvirkes ikke af sygdomsstadium eller behandling.

Skelneevne

PRS identificerer altså reelle risikoforskelle. Spørgsmålet er, hvad de tilfører ud over det, der allerede kan måles.

Tillæg til klinisk risikovurdering

Resultaterne er konsistente: genetik tilfører statistisk signifikant, men klinisk lidt. En klinisk score med ni komponenter (alder, køn, forælders diabetes, BMI, systolisk blodtryk, HDL, totalkolesterol, triglycerider og tilfældig glukose) havde allerede C-index 0,83 hos europæiske deltagere, og PRS tilførte altså noget selv ud over forælders diabetes [12]. Forhøjet glukose og høj PRS forstærkede hinanden: europæiske deltagere med både højeste PRS-tertil og tilfældig glukose på mindst 7,8 mmol/L (140 mg/dL) havde HR 22,43 (15,61-32,21). I alle oprindelsesgrupper havde normoglykæmiske personer i højeste PRS-tertil en risiko, der lignede den hos personer i laveste tertil med tilfældig glukose på mindst 140 mg/dL [12].

Hvad PRS kan og ikke kan

Mulige anvendelsesområder (forskningsniveau):

• At opdage høj risiko hos unge, slanke personer med få kliniske risikofaktorer. En stigning i PRS på en standardafvigelse var forbundet med op til 2,3 års tidligere debut [12], og den relative genetiske effekt er større hos yngre og slankere [13]. Men absolut risiko er lav i den gruppe [13].
• At kombinere med glukosemåling. Tillægget var størst hos dem med forhøjet glukose [12].
• At forudsige komplikationer. PRS var forbundet med retinopati (OR pr. SD 1,28-1,57), diabetisk nefropati (1,25-1,58) og nyresvigt i slutstadiet (1,44-1,87) [12]. Det har ingen etableret klinisk anvendelse.

Grunde til ikke at bruge PRS i rutinesundhedsvæsenet i dag:

1. Lille tillæg. Se tabellen ovenfor.
2. Intet udfaldsstudie. Randomiserede udfaldsstudier af PRS-styret forebyggelse mangler, og studier i almen praksis er for nylig startet [12]. Der er ingen evidens for, at PRS-styret forebyggelse reducerer forekomsten af diabetes sammenlignet med almindelig risikovurdering.
3. Adfærden ændres ikke. I en systematisk oversigt med metaanalyse efter Cochrane-metodik (18 studier) påvirkede information om DNA-baseret risiko ikke rygestop (OR 0,92; 0,63-1,35), kost (SMD 0,12; -0,00 til 0,24) eller fysisk aktivitet (SMD -0,03; -0,13 til 0,08), og der sås ingen skader som bekymring eller depression. Evidensen var af lav kvalitet. Forfatternes konklusion er, at genetiske risikoskøn ikke kan begrundes med, at de motiverer risikoreducerende adfærd [17].
4. Genetisk oprindelse. Se ovenfor [3, 12].
5. Kommercielle tests. Ingen retningslinje i ADA's Standards of Care 2026 anbefaler PRS-test for type 2-diabetes [21].
6. Risiko for falsk tryghed. En lav PRS erstatter ikke livsstilsråd, da fedme gav større absolut risiko end hele den genetiske spændvidde hos normalvægtige [13].

ADA's afsnit om diagnostik og klassifikation anbefaler genetisk testning for monogen og neonatal diabetes samt autoantistofscreening for presymptomatisk type 1-diabetes, men ikke polygen risikoscore for type 2-diabetes [21].

Gen-livsstilssamspil

Flere store studier viser, at genetisk risiko og livsstil virker uafhængigt af hinanden, hvilket er klinisk centralt:

• I UK Biobank (339 003 personer) var genetisk risiko og livsstil uafhængige prædiktorer uden interaktion. Dårlig livsstil i gruppen med høj genetisk risiko gav hazard ratio 15,46 (10,82-22,08) for diabetes sammenlignet med ideel livsstil og lav genetisk risiko. Forfatterne drager den konklusion, at livsstilsråd bør gives til alle, selv om højrisikopersoner kan udvælges ud fra genetik [14].
• I Diabetes Prevention Program var livsstilsinterventionen effektiv, også i højeste kvartil af en genetisk score (34 loci) [15]. Det oprindelige studie reducerede incidensen med 58 procent (95 % KI 48-66) med livsstil og 31 procent (17-43) med metformin sammenlignet med placebo. NNT over tre år var 6,9 for livsstilsprogrammet og 13,9 for metformin [16].
• I EPIC-InterAct fandtes ingen interaktion mellem genetisk score og familiehistorie, fysisk aktivitet eller kost [13].

Konklusion: den genetiske risiko er en sandsynlighedsmarkør, og livsstil er fortsat den modificerbare del. Der er ingen støtte for at tilpasse livsstilsråd efter genotype [14, 15, 17]. Se kostbehandling ved type 2-diabetes, livsstilsbehandling ved fedme og prædiabetes.

Forskel til monogen diabetes (MODY)

Hvorfor det er vigtigt at skelne

Monogen diabetes skyldes en enkelt variant i et gen og nedarves oftest autosomalt dominant. Ifølge ADA forekommer monogen diabetes hos under 5 procent af alle med diabetes [21], og ifølge International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes (ISPAD) udgør den 2,5-6 procent af diabetes hos børn [22]. Problemet er, at flertallet overses: i en britisk undersøgelse blev det skønnet, at over 80 procent af alle MODY-tilfælde ikke havde molekylær diagnose, og der var store regionale forskelle i henvisningshyppighed [23]. En korrekt diagnose styrer behandlingen (intet lægemiddel ved GCK-MODY, sulfonylurinstof ved HNF1A- og HNF4A-MODY) og fører til identifikation af ramte slægtninge [21, 22].

Træk, der vækker mistanke

ISPAD's og ADA's træk, sammenstillet:

flowchart TD
A["Person med diabetes<br>uanset nuværende alder"] --> B["Debuterede diabetes<br>før 6 måneders alderen<br>ifølge anamnesen?"]
B -->|Ja| C["Genetisk testning for<br>neonatal diabetes"]
B -->|Nej| D["Autoantistoffer mod GAD<br>ved negativt svar IA-2<br>eller ZnT8"]
D -->|Positive| E["Autoimmun diabetes<br>type 1 eller LADA<br>C-peptid styrer behandling"]
D -->|Negative| F["Træk for MODY?<br>Debut før 35 år<br>forælder med diabetes<br>ingen fedme<br>HbA1c under 58 mmol/mol"]
F -->|Ja| G["Panel for monogen diabetes<br>med næste generations<br>sekventering og<br>genetisk rådgivning"]
F -->|Nej| H["Type 2-diabetes<br>med familiær og<br>polygen baggrund"]
G -->|Ingen variant| I["Klassifikation uklar<br>klinisk vurdering styrer<br>behandlingen"]
G -->|Variant| J["Genspecifik behandling<br>og slægtsudredning"]

Figur: Klassifikation af diabetes med fokus på arvelige former, med udgangspunkt i debutalder, antistoffer og slægtsbillede. Sammenstillet efter ADA Standards of Care 2026, ISPAD 2022 og LADA-konsensus [21, 22, 24].

De hyppigste former

Mitokondriel diabetes adskiller sig fra de øvrige former i nedarvningsmønstret: kvinder overfører varianten til alle deres børn (varierende penetrans), mens mænd ikke giver den videre [22]. Den fanges ikke af standardpanelet for MODY, men kræver analyse af mitokondrie-DNA. Den 50-procentige risiko, der gælder autosomalt dominante former, er altså forkert for denne form. Hereditær hæmokromatose (HFE), cystisk fibrose og monogen svær insulinresistens eller lipodystrofi er andre genetisk betingede årsager til diabetes, som udredes som sekundær diabetes, se sekundær diabetes.

Læs videre i monogen diabetes (MODY), HNF1A- og HNF4A-MODY og GCK-MODY under graviditet.

Behandling ved HNF1A- og HNF4A-MODY

Doserne ovenfor gælder bekræftet HNF1A- eller HNF4A-MODY og er ikke udgangspunkt for ukompliceret type 2-diabetes.

Genetisk rådgivning ved monogen diabetes

ADA anbefaler konsultation med et center for diabetesgenetik og genetisk rådgivning, så den ramte forstår nedarvningsmønstret og betydningen af korrekt diagnose [21]. Rådgivningen skal indeholde nedarvningsmønstret (50 procents risiko for, at børn arver en autosomalt dominant variant, men alle børn af en kvinde med mitokondriel variant [22]), prøvetagning af slægtninge og information om graviditet. Svenske anbefalinger fra SFD og SFPED:

• GCK-MODY: Fastende p-glukose under 5,5 mmol/L udelukker diagnosen hos voksne. Førstegradsslægtninge bør have taget fastende p-glukose, og genetisk test anbefales kun, hvis værdien overstiger 5,5 mmol/L, eller hvis slægtningen allerede har diabetesdiagnose. Registrering i det svenske Nationella Diabetesregistret (NDR). Ingen opfølgning, medmindre anden diabetestype mistænkes, da én type diabetes ikke beskytter mod en anden [25]. Ved tydeligt forhøjet blodsukker (venøst over 11,1 mmol/L eller kapillært over 12,2 mmol/L) eller HbA1c over 52 mmol/mol bør en anden diabetestype overvejes, med autoantistoffer og C-peptid. Patienten skal oplyse diagnosen ved indskrivning i svangreomsorgen [25].
• HNF1A-MODY: Førstegradsslægtninge med diabetes tilbydes test for anlægsbærerskab. Hos slægtninge over 55 år uden kendt diabetes er fastende p-glukose og HbA1c tilstrækkeligt. Alle førstegradsslægtninge under 55 år kan tilbydes genetisk testning efter en rådgivende samtale. Raske anlægsbærere følges regelmæssigt til cirka 55 års alderen, og børn med bekræftet bærerskab følges fra 10 års alderen med årlig p-glukose, u-glukose og HbA1c [26]. Familier opfordres til at søge tidligt ved postprandial p-glukose over 11 mmol/L, raske bærerkvinder tilbydes glukosetest tidligt i graviditeten, og lipidsænkende behandling gives med samme LDL-mål som ved type 2-diabetes [26].
• Kaskadetestning: henvisningen bør angive indekspatientens præcise variant, så målrettet analyse af slægtninge er tilstrækkelig [25, 26].
• Genetisk testning af symptomfrie børn rejser etiske spørgsmål, som bør drøftes med forældremyndighedsindehaverne, i samråd med børnediabetolog [25, 26].

Forskel til LADA

Latent autoimmun diabetes hos voksne (LADA) udgør 2-12 procent af voksendiabetes og identificeres ved tre træk: debut over 30 år, diabetesassocierede autoantistoffer og intet insulinbehov de første seks måneder [24]. Anamnestiske fingerpeg er alder under 50 år, egen eller familiær autoimmunitet, BMI under 25 og akutte symptomer ved debut [24]. GAD-antistoffer er den mest følsomme markør (omkring 90 procent af LADA-patienter med antistoffer er GADA-positive) [24]. C-peptid tolkes kun, hvis blodglukose tages samtidig og ligger på cirka 4,4-10 mmol/L (80-180 mg/dL) [24]. Ved LADA anbefales sulfonylurinstof ikke [24], hvilket gør differentialdiagnostikken over for HNF1A- og HNF4A-MODY, hvor sulfonylurinstof er førstevalg, behandlingsstyrende.

Kilder til tabellen: [21, 22, 24]. Nogle GADA-positive har type 2-diabetes, og ADA advarer om, at ikke-validerede antistoftests kan føre til fejlklassifikation [21, 24]. Derfor lægges der vægt på C-peptid. Konsensusgruppen delte tilfældige C-peptidværdier i tre niveauer: under 0,3 nmol/L (multipel insulinregime som ved type 1), 0,3-0,7 nmol/L (gråzone, modificeret type 2-algoritme og overvej insulin) og over 0,7 nmol/L (modificeret type 2-algoritme med opfølgning af C-peptid) [24]. Se C-peptid/glukose-ratio, autoantistoffer i klinisk praksis, autoimmunitet ved type 1-diabetes og type 1-diabetes.

Slægtninge til personer med type 1-diabetes har forhøjet risiko for type 1, men omkring 90 procent af dem, der udvikler type 1, har ingen kendt slægtning. ADA anbefaler, at autoantistofscreening tilbydes slægtninge og andre med kendt forhøjet genetisk risiko (anbefaling 2.7) [21]. Det er et andet spørgsmål end det, der gælder slægtninge til personer med type 2-diabetes.

Rådgivning, når en forælder eller et søskende har diabetes

Første spørgsmål: hvilken diabetes har slægtningen?

Rådgivningen bliver forkert, hvis slægtningens diabetes ikke er type 2. Spørg derfor efter debutalder, behandling (tablet, insulin, kost), vægt ved debut, andre ramte i slægten, og om slægtningen er testet for antistoffer eller gener. Et søskende med type 1-diabetes, en forælder med MODY eller en slægtning med sekundær diabetes giver andre råd end type 2. Ved tvivl gælder flowchartet ovenfor.

Risikostratificering efter slægtsbillede

Forskellen mellem forskellige mål (SIR, OR) skyldes studiedesign og skal ikke tolkes som en kvantitativ rangordning af slægtsbilleder.

flowchart TD
A["Førstegradsslægtning til<br>person med type 2-diabetes"] --> B["Atypisk slægt?<br>Debut før 35 år<br>flere generationer<br>ingen fedme"]
B -->|Ja| C["Udred indekspersonens<br>diabetestype og overvej<br>genetisk testning for MODY"]
B -->|Nej| D["BMI 25 eller mere?<br>23 eller mere ved<br>asiatisk baggrund"]
D -->|Ja| E["Test HbA1c eller<br>fastende glukose nu"]
D -->|Nej| F["Test fra<br>35 års alderen"]
E --> G["Prøvesvar"]
F --> G
G -->|Normalt| H["Gentag testning<br>mindst hvert 3. år"]
G -->|Prædiabetes| I["Test hvert år og tilbyd<br>struktureret livsstilsprogram"]
G -->|Diabetes| J["Udred og behandl<br>i diabetesregi"]

Figur: Rådgivning og prøvetagning af førstegradsslægtninge. Testintervaller og BMI-grænser følger ADA Standards of Care 2026, tabel 2.5 [21].

Hvad der kan siges til patienten

Rådgivningen kan bygges på fem faktaoplysninger, som alle har belæg:

1. Familiehistorie øger risikoen cirka to- til femdoblet, afhængigt af antallet af ramte slægtninge [8, 9]. Det er en forhøjet sandsynlighed og ikke en skæbne.
2. En del af slægtsklyngedannelsen er delt miljø. Ægtefæller til personer med diabetes har selv 1,32 gange højere risiko [8]. Derfor er kost, motion og vægt i familien en del af risikohåndteringen.
3. Livsstilsændringer virker også ved høj genetisk risiko. I Diabetes Prevention Program reducerede livsstilsprogrammet incidensen med 58 procent [16], og effekten bestod i højeste kvartil af genetisk risiko [15]. Studiet havde ikke statistisk styrke til at vise, om nytten adskilte sig mellem genotyper: hazard ratio for TT-genotypen var 1,81 i placebogruppen, 1,62 i metformingruppen og 1,15 i livsstilsgruppen, og interaktionen var ikke statistisk signifikant [5].
4. Fedme er i absolutte tal ofte vigtigere end generne. Tiårsrisikoen var 4-8 procent ved fedme, men under 1 procent hos normalvægtige, uanset genetisk belastning [13].
5. Regelmæssig prøvetagning fanger sygdommen tidligt. ADA's interval er mindst hvert tredje år og årligt ved prædiabetes [21]. Se HbA1c og oral glukosebelastning.

Undgå at: (a) love, at sygdommen kan undgås helt, (b) beskrive sygdommen som uundgåelig, (c) henvise til kommercielle gentests som beslutningsgrundlag eller (d) skyldbelægge slægtninge.

Værktøjer i klinikken

• Webstedets kalkulatorer for FINDRISC og ADA's diabetesrisikospørgeskema vejer familieanamnese ind sammen med alder, kropsvægt og livsstil. Webstedets FINDRISC-version har 0-26 point med hereditet (op til 5 point) og køn, og har andre grænseværdier end den oprindelige score. Den oprindelige finske score (0-20 point, uden familiehistorie) havde ved grænsen 9 point sensitivitet 0,78 og 0,81, specificitet 0,77 og 0,76 samt positiv prædiktiv værdi 0,13 og 0,05 for lægemiddelbehandlet diabetes i henholdsvis 1987- og 1992-kohorten, med henholdsvis 10 og 5 års opfølgning [28]. Scoren er et første filter inden prøvetagning og ikke en diagnostisk metode.
• BMI og taljemål. Se metabolisk syndrom.
• HOMA-IR til skøn af insulinresistens. Se insulinresistens.
• Fastende glukose, HbA1c og om nødvendigt OGTT. Se type 2-diabetes i almen praksis.

Modificerbare risikofaktorer, der ofte deles inden for slægter

Delt miljø i en familie samler flere modificerbare faktorer. De behandles i egne artikler: fysisk inaktivitet og stillesiddende adfærd, søvnmangel og skiftarbejde, stress og psykisk mistrivsel, alkohol, rygning og snus, lægemidler, der forårsager hyperglykæmi og socioøkonomi. Kropsvægt og dens arvelige baggrund er beskrevet i fedme: genetik, monogene og syndromale former. Rygning var i Botnia-materialet stærkt arvelig (h² 0,57-0,59) og fysisk aktivitet svagt (0,16-0,18) [7], hvilket illustrerer, at familiær klyngedannelse ikke er det samme som genetisk risiko.

Omstridte punkter og vidensmangler

• Manglende heritabilitet. Chip-heritabiliteten fra almindelige varianter er cirka 18 procent (cirka halvdelen af tvillingeskønnene), mens tvillingestudier giver omkring 72 procent [1, 6]. Årsagen er ikke klarlagt. Eksomdata viser, at sjældne kodende varianter kun forklarer en lille del [18], og registerdata antyder, at delt miljø bidrager [8].
• PRS-baseret forebyggelse. Der er en stærk biologisk begrundelse, men randomiserede udfaldsstudier af PRS-styret forebyggelse mangler, og evalueringer i almen praksis er i gang [12]. Den kliniske værdi er derfor ikke bevist.
• Genetiske subtyper og behandlingsvalg. Klynger baseret på genetik [19, 2] eller kliniske data [20] giver prognostisk information, men en behandlingsændring baseret på klynger er ikke vist at forbedre udfald i prospektive studier.
• Genetisk oprindelse. Evidensen er mest europæisk. Scorer bygget på europæiske data fungerer dårligere hos andre oprindelsesgrupper (inkrementel AUC 0,02-0,04 hos afrikansk, latinamerikansk og sydasiatisk oprindelse mod 0,07-0,14 hos europæere). Scorer bygget på flere oprindelsesgrupper reducerede gabet, men præstationen varierede: oddsratio pr. standardafvigelse 1,73 (afrikansk), 2,23 (sydasiatisk), 2,36 (europæisk), 2,45 (østasiatisk) og 2,82 (latinamerikansk) [12].
• LADA som begreb. ADA klassificerer al autoimmun betacelledestruktion som type 1-diabetes, men accepterer betegnelsen LADA i klinisk praksis. Antistoftests uden validering kan fejldiagnosticere type 2-diabetes [21].
• MODY-prævalens. Tallene varierer mellem studier: 2,5-6 procent af diabetes hos børn ifølge ISPAD [22], 2-2,5 procent ifølge SFPED's sammenfatning [27] og over 80 procent udiagnosticerede i Storbritannien i 2010 [23]. Pålidelige svenske prævalensdata for voksne mangler i den refererede litteratur.
• Epigenetik og tidlig programmering. Børn af mødre med tidlig diabetesdebut havde særlig høj risiko i Framingham [9], hvilket peger på perinatale eksponeringer. Området behandles i etnicitet, alder og tidlig programmering.

Svensk tilgængelighed

• Udredning af mistænkt monogen diabetes kan foretages med panel baseret på næste generations sekventering (NGS) på stadig flere laboratorier i Sverige. Exeters center for monogen diabetes modtager prøver, og akutudredning kan foretages ved neonatal diabetes. Alle børn, der får diabetes i Sverige, tilbydes analyse af autoantistoffer via BDD-studiet (Better Diabetes Diagnosis), og ved negative antistoffer, især uden ketoacidose, bør monogen diabetes udredes. BDD har sammen med Exeter udarbejdet en pædiatrisk MODY-kalkulator [27].
• Der findes en national samarbejdsgruppe med børnediabetologer, voksendiabetologer og klinisk genetiker, som har udarbejdet materiale til GCK-MODY, HNF1A-MODY og HNF4A-MODY [26, 27]. ADA anbefaler konsultation med et center specialiseret i diabetesgenetik [21].
• Prøvetagningsrådene til slægtninge i denne artikel følger ADA Standards of Care 2026 [21]. Socialstyrelsens nationale retningslinjer for diabetesbehandling og regionale behandlingsprogrammer kan have andre grænser og intervaller og bør sammenlignes med det gældende lokale behandlingsprogram.
• Genetisk testning ved lægemiddelvalg er et andet område, se farmakogenomik i klinisk praksis.

Tilgængelighed, henvisningsveje og tilskud ændres ofte; kontroller aktuel status hos den regionale diabetesenhed og klinisk genetik.

Praktisk sammenfatning til klinikken

Kilder

1. Mahajan A, Taliun D, Thurner M et al. Fine-mapping type 2 diabetes loci to single-variant resolution using high-density imputation and islet-specific epigenome maps. Nature Genetics 2018. PMID: 30297969
2. Suzuki K, Hatzikotoulas K, Southam L et al. Genetic drivers of heterogeneity in type 2 diabetes pathophysiology. Nature 2024. PMID: 38374256
3. Mahajan A, Spracklen CN, Zhang W et al. Multi-ancestry genetic study of type 2 diabetes highlights the power of diverse populations for discovery and translation. Nature Genetics 2022. PMID: 35551307
4. Grant SFA, Thorleifsson G, Reynisdottir I et al. Variant of transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) gene confers risk of type 2 diabetes. Nature Genetics 2006. PMID: 16415884
5. Florez JC, Jablonski KA, Bayley N et al. TCF7L2 polymorphisms and progression to diabetes in the Diabetes Prevention Program. New England Journal of Medicine 2006. PMID: 16855264
6. Willemsen G, Ward KJ, Bell CG et al. The concordance and heritability of type 2 diabetes in 34,166 twin pairs from international twin registers: the Discordant Twin (DISCOTWIN) Consortium. Twin Research and Human Genetics 2015. PMID: 26678054
7. Almgren P, Lehtovirta M, Isomaa B et al. Heritability and familiality of type 2 diabetes and related quantitative traits in the Botnia Study. Diabetologia 2011. PMID: 21826484
8. Hemminki K, Li X, Sundquist K, Sundquist J. Familial risks for type 2 diabetes in Sweden. Diabetes Care 2010. PMID: 19903751
9. Meigs JB, Cupples LA, Wilson PW. Parental transmission of type 2 diabetes: the Framingham Offspring Study. Diabetes 2000. PMID: 11118026
10. Lyssenko V, Jonsson A, Almgren P et al. Clinical risk factors, DNA variants, and the development of type 2 diabetes. New England Journal of Medicine 2008. PMID: 19020324
11. Khera AV, Chaffin M, Aragam KG et al. Genome-wide polygenic scores for common diseases identify individuals with risk equivalent to monogenic mutations. Nature Genetics 2018. PMID: 30104762
12. Huerta-Chagoya A, Kim J, Mandla R et al. Multi-ancestry polygenic risk scores for the prediction of type 2 diabetes and complications in diverse ancestries. Lancet Diabetes and Endocrinology 2026. PMID: 42061389
13. Langenberg C, Sharp SJ, Franks PW et al. Gene-lifestyle interaction and type 2 diabetes: the EPIC InterAct case-cohort study. PLoS Medicine 2014. PMID: 24845081
14. Said MA, Verweij N, van der Harst P. Associations of combined genetic and lifestyle risks with incident cardiovascular disease and diabetes in the UK Biobank Study. JAMA Cardiology 2018. PMID: 29955826
15. Hivert MF, Jablonski KA, Perreault L et al. Updated genetic score based on 34 confirmed type 2 diabetes loci is associated with diabetes incidence and regression to normoglycemia in the Diabetes Prevention Program. Diabetes 2011. PMID: 21378175
16. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. New England Journal of Medicine 2002. PMID: 11832527
17. Hollands GJ, French DP, Griffin SJ et al. The impact of communicating genetic risks of disease on risk-reducing health behaviour: systematic review with meta-analysis. BMJ 2016. PMID: 26979548
18. Flannick J, Mercader JM, Fuchsberger C et al. Exome sequencing of 20,791 cases of type 2 diabetes and 24,440 controls. Nature 2019. PMID: 31118516
19. Udler MS, Kim J, von Grotthuss M et al. Type 2 diabetes genetic loci informed by multi-trait associations point to disease mechanisms and subtypes: a soft clustering analysis. PLoS Medicine 2018. PMID: 30240442
20. Ahlqvist E, Storm P, Käräjämäki A et al. Novel subgroups of adult-onset diabetes and their association with outcomes: a data-driven cluster analysis of six variables. Lancet Diabetes and Endocrinology 2018. PMID: 29503172
21. American Diabetes Association Professional Practice Committee for Diabetes. 2. Diagnosis and classification of diabetes: Standards of Care in Diabetes-2026. Diabetes Care 2026. PMID: 41358893
22. Greeley SAW, Polak M, Njølstad PR et al. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2022: the diagnosis and management of monogenic diabetes in children and adolescents. Pediatric Diabetes 2022. PMID: 36537518
23. Shields BM, Hicks S, Shepherd MH et al. Maturity-onset diabetes of the young (MODY): how many cases are we missing? Diabetologia 2010. PMID: 20499044
24. Buzzetti R, Tuomi T, Mauricio D et al. Management of latent autoimmune diabetes in adults: a consensus statement from an international expert panel. Diabetes 2020. PMID: 32847960
25. Svensk Förening för Diabetologi (SFD) och Svensk Förening för Pediatrisk Endokrinologi och diabetes (SFPED). Information till läkare och diabetessjuksköterskor: monogen diabetes, GCK-MODY (MODY2). 2023.
26. Svensk Förening för Diabetologi (SFD) och Svensk Förening för Pediatrisk Endokrinologi och diabetes (SFPED). Information till läkare och diabetessjuksköterskor: monogen diabetes, HNF1A-MODY (MODY3). 2024.
27. Carlsson A, Sundberg F för SFPED. Monogen diabetes: sammanfattning av kapitel 4 i ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2022 med kommentar för svenska förhållanden. 2024.
28. Lindström J, Tuomilehto J. The diabetes risk score: a practical tool to predict type 2 diabetes risk. Diabetes Care 2003. PMID: 12610029
29. Pearson ER, Flechtner I, Njølstad PR et al. Switching from insulin to oral sulfonylureas in patients with diabetes due to Kir6.2 mutations. New England Journal of Medicine 2006. PMID: 16885550