Etnicitet, alder og tidlig programmering som risikofaktorer for type 2-diabetes

Sammenfatning

Type 2-diabetes opstår ofte, hvor arvelig og føtal sårbarhed møder voksenlivets energioverskud. Etnicitet, alder og tidlig programmering kan ikke påvirkes bagefter, men de afgør, hvem der skal testes, ved hvilken kropsvægt og hvor tidligt. De er risikomodifikatorer, ikke egne diagnostiske kriterier.

• Etnicitet. I en engelsk registerundersøgelse (1,47 millioner personer) svarede BMI 30 hos hvide til samme incidens som BMI 23,9 hos sydasiater, 26,6 hos arabere, 26,9 hos kinesere og 28,1 hos sorte [1]. WHO peger på 23,0 og 27,5 kg/m² som beslutningspunkter for asiatiske populationer [2], og både ADA og USPSTF angiver BMI 23 som grænse for testning ved asiatisk oprindelse [18, 34]. I Malmö svarede BMI 30 hos svenskfødte til BMI 28,5 hos irakfødte mænd og 27,5 hos kvinder, og grænsen for taljemål lå cirka 10 cm lavere [3].
• Alder. Sydasiater får sygdommen 5-10 år tidligere [4], og ADA anbefaler testning før 35 års alder ved overvægt og mindst én risikofaktor [34]. Ved debut ved 40 års alder eller tidligere var hazard ratio 2,05 for samlet dødelighed og 4,77 for hjertesvigt sammenlignet med kontroller i det svenske NDR [5].
• Tidlig programmering. Pr. ekstra kilo fødselsvægt er oddsratioen 0,78 for senere type 2-diabetes, med J-formet kurve [6]. For tidlig fødsel gav hazard ratio 1,49 ved 18-43 års alder i en svensk kohorte [7].
• Svangerskabsdiabetes. Moderen har cirka ti gange højere risiko (relativ risiko 9,51) [8], og børnene har forhøjet risiko [9, 10].
• Praktisk. Spørg til oprindelse, slægt, fødselsvægt, svangerskabsuge og moderens svangerskabsdiabetes. Sænk tærsklen for testning ved sydasiatisk, østasiatisk, mellemøstlig, afrikansk eller caribisk baggrund. BMI fra 23 gælder asiatisk oprindelse, og for øvrige grupper vejer risikofaktorer og yngre alder tungere. Hos asiatiske amerikanere overså HbA1c alene næsten halvdelen af dem med diabetes [11]. Ved hæmoglobinvarianter eller øget erytrocytomsætning skal glukosebaserede test anvendes [34].

Baggrund: risikofaktorer, der ikke kan ændres

De klassiske modificerbare risikofaktorer for type 2-diabetes (overvægt, abdominal fedme, stillesiddende adfærd, kost, søvn, rygning, alkohol, lægemidler, socioøkonomi) behandles i egne artikler, blandt andet om fysisk inaktivitet, søvnmangel og skifteholdsarbejde, stress og psykisk sygdom, alkohol, rygning og snus, lægemidler, der forårsager hyperglykæmi og socioøkonomi. Den arvelige del findes i genetik og arvelighed ved type 2-diabetes og fedmegenetik.

Denne artikel samler tre risikofaktorer, der deler en egenskab: de kan ikke ændres og er kendt tidligt, og kan derfor bruges til at udvælge de rette personer og det rette tidspunkt for testning. De adskiller sig i evidensens art:

Etnicitet er et groft surrogat. Gruppeinddelingerne rummer stor variation, og forskelle i genetik, kropssammensætning, kost, fysisk aktivitet, migrationshistorie og socioøkonomi kan ikke adskilles med de data, der findes. Det gælder om at bruge kategorierne som et signal om, at tærsklen skal sænkes, ikke som en biologisk sandhed om den enkelte patient. ADA understreger, at race eller oprindelse ikke bør bruges som erstatning for dårligt kendte genetiske forskelle [34].

Etnicitet og oprindelse

Forekomst i forskellige grupper

Et stort amerikansk grundlag er NHANES. I NHANES 2011-2016 (voksne fra 20 år, alders- og kønsjusteret prævalens) var samlet diabetes, diagnosticeret og udiagnosticeret, klart mere almindelig i alle minoritetsgrupper end hos ikke-hispanske hvide [12]:

Forskellene mellem asiatiske undergrupper viser, hvorfor samlebegrebet "asiat" er for groft: østasiater lå betydeligt tættere på hvide end sydasiater [12]. Andelen af udiagnosticeret diabetes var næsten dobbelt så høj hos hispaniske og asiatiske voksne som hos hvide, hvilket understøtter aktiv testning frem for at vente på symptomer [12].

I den britiske SABRE-kohorte (Southall and Brent Revisited, 20 års opfølgning af personer, der var 40-69 år ved start) fik 34 procent af indiske asiater, 30 procent af afrokaribere og 14 procent af europæere diabetes. Aldersjusterede subdistributions-hazard ratioer sammenlignet med europæere var 2,88 for indiske asiatiske mænd og 1,91 for kvinder, og henholdsvis 2,23 og 2,51 for afrokaribiske mænd og kvinder. Forskelle i insulinresistens og truncal fedme forklarede stort set hele overrisikoen hos kvinderne, men ikke hos mændene, hvor justerede subdistributions-hazard ratioer forblev omkring 2 [13]. Forklaringen på overrisikoen hos mænd i minoritetsgrupperne er altså ikke afklaret.

Samme risiko ved lavere BMI

Et tilbagevendende fund er, at diabetesrisikoen ligger ved lavere BMI i flere grupper, end WHO's standardgrænser (overvægt fra 25, fedme fra 30) forudsætter. Fire grundlag gennemgås nedenfor, efterfulgt af en sammenligning.

Engelsk registerundersøgelse (Caleyachetty). Undersøgelsen omfattede 1 472 819 personer uden diabetes i primærsektorregistre, koblet til sygehusregistre, med median opfølgning 6,5 år. 97 823 (6,6 procent) fik type 2-diabetes. Forfatterne beregnede, hvilket BMI der gav samme alders- og kønsjusterede incidens som BMI 30 henholdsvis 25 hos hvide [1]:

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "width": "container",
  "height": 300,
  "data": {"values": [
    {"grupp": "Sydasiater", "referens": "Samme risiko som BMI 30 hos hvide", "bmi": 23.9, "etikett": "23,9"},
    {"grupp": "Sydasiater", "referens": "Samme risiko som BMI 25 hos hvide", "bmi": 19.2, "etikett": "19,2"},
    {"grupp": "Arabere", "referens": "Samme risiko som BMI 30 hos hvide", "bmi": 26.6, "etikett": "26,6"},
    {"grupp": "Arabere", "referens": "Samme risiko som BMI 25 hos hvide", "bmi": 22.1, "etikett": "22,1"},
    {"grupp": "Kinesere", "referens": "Samme risiko som BMI 30 hos hvide", "bmi": 26.9, "etikett": "26,9"},
    {"grupp": "Kinesere", "referens": "Samme risiko som BMI 25 hos hvide", "bmi": 22.2, "etikett": "22,2"},
    {"grupp": "Sorte", "referens": "Samme risiko som BMI 30 hos hvide", "bmi": 28.1, "etikett": "28,1"},
    {"grupp": "Sorte", "referens": "Samme risiko som BMI 25 hos hvide", "bmi": 23.4, "etikett": "23,4"}
  ]},
  "encoding": {
    "x": {
      "field": "grupp", "type": "ordinal", "title": null,
      "sort": ["Sydasiater", "Arabere", "Kinesere", "Sorte"],
      "scale": {"paddingInner": 0.3, "paddingOuter": 0.15},
      "axis": {"labelAngle": 0, "labelFontSize": 13, "ticks": false, "domain": false, "labelPadding": 8}
    },
    "xOffset": {"field": "referens", "sort": ["Samme risiko som BMI 30 hos hvide", "Samme risiko som BMI 25 hos hvide"], "scale": {"paddingInner": 0.1}},
    "y": {
      "field": "bmi", "type": "quantitative", "title": "BMI med samme diabetesincidens (kg/m²)",
      "scale": {"domain": [0, 32]},
      "axis": {"values": [0, 5, 10, 15, 20, 25, 30], "labelFontSize": 12, "titleFontSize": 13, "titleFontWeight": "normal"}
    },
    "color": {
      "field": "referens", "type": "nominal",
      "scale": {"domain": ["Samme risiko som BMI 30 hos hvide", "Samme risiko som BMI 25 hos hvide"], "range": ["#b0442c", "#8b8b9a"]},
      "legend": {"orient": "top", "title": null, "labelFontSize": 13, "symbolType": "square", "columnPadding": 24, "labelLimit": 320}
    }
  },
  "layer": [
    {"mark": {"type": "bar", "cornerRadiusEnd": 2}},
    {"mark": {"type": "text", "baseline": "bottom", "dy": -4, "fontSize": 12.5, "fontWeight": "bold"}, "encoding": {"text": {"field": "etikett"}}}
  ],
  "config": {"view": {"stroke": null}, "axis": {"grid": true, "gridColor": "#dedee5"}, "axisX": {"grid": false}}
}

Figur: BMI, der giver samme alders- og kønsjusterede incidens af type 2-diabetes som BMI 30 henholdsvis 25 hos hvide, England. Data fra Caleyachetty et al. [1].

For arabere angives konfidensintervallet for BMI 25 i originalteksten som 21,8-22,0, hvilket ikke rummer punktestimatet 22,1, og intervallet er derfor ikke gengivet. Undersøgelsens svagheder er relevante for fortolkningen. BMI blev registreret opportunistisk i primærsektoren, oplysning om generation var ikke registreret, og resultaterne gælder kun type 2-diabetes, ikke hjerte-kar-sygdom eller samlet dødelighed. Justering for rygning og socioøkonomi ændrede ikke grænserne nævneværdigt. Inden for gruppen sorte var billedet spredt: lavere BMI-grænser sås for afrokaribere og øvrige sorte, men ikke for sorte afrikanere [1]. Kohorten var også yngre i minoritetsgrupperne (middelalder cirka 37 år mod 46 hos hvide), så de lave medianaldre ved diagnose afspejler delvis aldersstrukturen i materialet [1]. Til sammenligning anbefaler NICE BMI 27,5 for sydasiatisk og kinesisk baggrund som udløser af livsstilsindsatser og har foreslået samme grænse for sorte populationer, hvilket Caleyachetty et al. vurderer ligger for højt [1].

Asiatiske amerikanere (Araneta og Hsu). Araneta et al. samlede 1 663 personer over 45 år uden kendt diabetes fra fire amerikanske kohorter med OGTT. Med nutidens standardgrænse BMI 25 var sensitiviteten 63,7 procent og specificiteten 52,8 procent, og 36 procent af dem med udiagnosticeret type 2-diabetes ville blive overset. Ved BMI 23 steg sensitiviteten til 84,7 procent [14]. Hsu et al. er et positionspapir fra American Diabetes Association og anbefaler, at testning overvejes for alle asiatisk-amerikanske voksne med BMI fra 23. ADA's Standards of Care 2014 nævnte BMI 24 for sydasiater og 25 for kinesere uden at angive en præcis grænse [11]. Positionspapiret understreger, at formålet er screening og ikke at redefinere overvægt eller fedme: nogen øget samlet dødelighed ved BMI 20 til under 25 hos asiatiske amerikanere var ikke set [11]. Hsu et al. gengiver fra Aranetas kombinerede analyse, at HbA1c ≥ 6,5 procent (48 mmol/mol) som eneste test overså næsten halvdelen af de asiatiske amerikanere med diabetes ifølge OGTT, og at 44 procent havde isoleret hyperglykæmi efter glukosebelastning og ville være blevet overset uden OGTT [11]. ADA's Standards of Care 2025 angiver nu, at testning bør overvejes ved overvægt fra BMI 25 kg/m², eller fra 23 kg/m² ved asiatisk oprindelse, når der er mindst én risikofaktor [34].

WHO 2004. Ekspertkonsultationen fandt, at en betydelig andel af asiater har forhøjet risiko for type 2-diabetes og hjerte-kar-sygdom allerede under BMI 25. Risikoen begyndte at stige ved forskelligt BMI i forskellige populationer (22-25 kg/m²), og høj risiko nåedes ved 26-31 kg/m². Nogen fælles grænse for asiatiske populationer kunne ikke fastlægges. WHO beholdt derfor sin internationale klassifikation, men angav fire beslutningspunkter (23,0; 27,5; 32,5 og 37,5 kg/m²), som lande kan anvende i egne retningslinjer [2].

Irakfødte i Malmö (MEDIM). I Malmö sammenlignedes 1 176 irakfødte og 688 svenskfødte personer (30-75 år, uden kendt diabetes) med OGTT 2010-2012. Blandt normalvægtige (BMI under 25) var 21,2 procent af irakerne insulinresistente mod 9,3 procent af svenskerne (insulinresistens ifølge undersøgelsens egen definition ud fra insulinfølsomhedsindeks). Blandt dem uden abdominal fedme ifølge europæiske grænser (talje under 94 cm hos mænd og 80 cm hos kvinder) var de tilsvarende andele 28,2 procent og 9,4 procent. Samme insulinfølsomhed som hos svenskere med BMI 30 sås hos irakiske mænd ved BMI 28,5 og hos kvinder ved 27,5, og samme som ved BMI 25 sås ved BMI 23,0 for begge køn. Tilsvarende taljemål som hos svenskere med abdominal fedme var 84 cm hos irakiske mænd og 71 cm hos kvinder, således at grænserne lå cirka 10 cm lavere [3]. Undersøgelsen er et tværsnit og bruger insulinfølsomhed, ikke diabetesincidens, som udfald.

Sammenligning af grundlagene:

Grundlagene peger i samme retning, men tallene varierer med gruppe, udfald og design. ADA og USPSTF angiver BMI 23 som grænse for asiatisk oprindelse [18, 34]. For sydasiatisk, østasiatisk og mellemøstlig baggrund er BMI 23-24 et rimeligt praktisk udgangspunkt, hvilket er en ekspertvurdering ud over retningslinjerne. Det BMI-niveau, der svarer til fedme hos hvide, ligger ifølge engelske data på cirka 24 hos sydasiater, 27 hos kinesere og arabere og 28 hos sorte, og ifølge data fra Malmö på 27,5-28,5 hos irakfødte [1, 3]. For afrikansk og caribisk baggrund understøtter grundlaget ikke BMI 23: hos sorte svarer BMI 25 hos hvide til 23,4, men sammenhængen gælder afrokaribere og øvrige sorte, ikke sorte afrikanere [1]. ADA og USPSTF angiver i stedet højrisiko-etnicitet som grund til at teste tidligere [18, 34]. Europæiske grænser for fedme og abdominal fedme bør altså ikke bruges som beskyttelse mod testning i disse grupper.

Mekanismer

Grundlaget forklarer ikke fuldt ud, hvorfor risikoen er forskudt. Flere faktorer diskuteres:

• Kropssammensætning. Sydasiater har højere fedtprocent, mere dybt subkutant og visceralt fedt og lavere fedtfri masse og kondition ved samme BMI [4, 11].
• Insulinresistens og betacellefunktion. Sattar og Gill beskriver, at migrerede sydasiater er mere insulinresistente end hvide europæere gennem livet og sandsynligvis udtømmer betacellerne tidligere [4]. Genetiske faktorer har ifølge samme oversigt ikke vist sig at have nogen større betydning, men epigenetiske faktorer kan spille en rolle [4]. Det kan ikke afgøres, om det skyldes sårbarhed i betacellen eller insulinresistens, og forskellige kilder lægger tyngdepunktet forskelligt.
• Mellemøsten. Irakfødte i Malmö havde dårligere insulinfølsomhed end svenskfødte (insulinfølsomhedsindeks 76,9 mod 102,3), delvis kompenseret af højere insulinrespons, men dispositionsindekset var lavere, hvilket viser utilstrækkelig kompensation. Forskellen blev ikke forklaret af taljemål, BMI eller slægtshistorie [15]. Bennet og medarbejdere fortolker mønstret således, at mellemøstlige grupper ligner sorte populationer (insulinresistens som drivkraft) snarere end sydasiater (forringet insulinsekretion), men det er en fortolkning fra forfatternes side, og Sattar og Gill beskriver også sydasiater som mere insulinresistente [3, 4]. Kilderne er altså ikke enige.
• Fedtvævets funktion. Hos irakiske mænd var sammenhængen mellem taljemål og insulinresistens stærkere end hos svenske, hvilket ifølge forfatterne kan skyldes en mere udtalt visceral eller leverrelateret fedtophobning [3]. I fedmens patofysiologi beskrives de generelle mekanismer.
• Miljø og migration. Hsu et al. bemærker, at effekten af at leve i et vestligt miljø kan være anderledes eller mere ugunstig end miljøet i hjemlandet, og Caleyachetty et al. kunne ikke afgøre, om forskellene skyldes kropssammensætning, kost, fysisk aktivitet, genetisk arkitektur eller samspil mellem gener og livsstil [1, 11].

Mellemøstlig baggrund i Sverige

Hovedparten af de svenske data, der er relevante her, stammer fra Skåne. I All New Diabetes in Scania (ANDIS) sammenlignedes 286 irakfødte med 10 641 svenskfødte personer med nydebuteret diabetes. Svær insulinmangeldiabetes (SIDD) var næsten dobbelt så almindelig hos irakfødte (27,9 mod 16,2 procent), svær insulinresistent diabetes mindre almindelig, og koronare hændelser mere almindelige (HR 1,84, 95 % KI 1,06-3,12), mens kronisk nyresygdom var mindre almindelig (HR 0,19, 95 % KI 0,05-0,76). Genetiske risikoscorer pegede på flere varianter knyttet til nedsat insulinsekretion [16]. Se diabetessubtyper ifølge ANDIS. I MEDIM-kohorten (1 164 irakfødte og 693 svenskfødte, opfølgning i gennemsnit 7,5 år, 89 nye tilfælde) forudsagde både lav insulinfølsomhed og lavt insulinrespons type 2-diabetes uafhængigt af traditionelle risikofaktorer, og sammenhængen blev ikke modificeret af fødeland [17].

Praktisk betyder det, at man i den svenske primærsektor bør regne med, at en person med baggrund i Mellemøsten kan have insulinresistens ved BMI og taljemål, der i en europæisk population ville være betryggende. ADA's eksempler på højrisiko-etnicitet (afroamerikansk, latinamerikansk, oprindelig befolkning og asiatisk-amerikansk baggrund) omfatter ikke mellemøstlig baggrund [34]. Tærsklen for den gruppe bygger derfor på de svenske kohortedata ovenfor [3, 15-17] og er en ekspertvurdering.

Hvad etnicitet ikke er

• En årsag. Oprindelse fanger kombinationen af gener, opvækstmiljø, kost, aktivitet, socioøkonomi og stress. Socioøkonomi kan ikke adskilles fra oprindelse, men justering for deprivation ændrede ikke grænserne i den engelske kohorte [1].
• En homogen kategori. Gruppen sorte rummer undergrupper med forskellige mønstre, og østasiater adskiller sig fra sydasiater [1, 12].
• En grund til at ændre diagnostiske grænser. Intet af grundlaget foreslår etnicitetsspecifikke diagnosekriterier for diabetes. Det, der flyttes, er grænsen for, hvornår man skal lede efter sygdommen.
• Et mål for kardiovaskulær risiko eller dødelighed. BMI-grænserne ovenfor gælder diabetesrisikoen [1, 11]. Hos migrerede sydasiater med diabetes er den kardiovaskulære risiko faldet over tid, mens risikoen for retinopati og nyrekomplikationer består, ifølge Sattar og Gill som følge af høj glykæmi og hurtig forværring [4]. Se diabetisk retinopati og diabetisk nefropati.

Alder og debutalder

Alder og testning

Prævalensen af prædiabetes og diabetes er højere hos ældre. USPSTF anbefaler screening af personer på 35-70 år med overvægt eller fedme (BMI 25 henholdsvis 30), styrke B, og angiver i de kliniske overvejelser, at BMI 23 kan være en passende grænse for asiatiske amerikanere, og at testning kan overvejes tidligere end ved 35 år i grupper med uforholdsmæssigt høj forekomst (amerikanske oprindelige befolkninger, asiatiske amerikanere, sorte, hispanics og latinamerikanere samt oprindelige befolkninger på Hawaii og Stillehavsøerne) [18]. ADA går længere: testning bør overvejes hos voksne i alle aldre med overvægt eller fedme (BMI mindst 25, mindst 23 ved asiatisk oprindelse) og mindst én risikofaktor, mens øvrige screenes fra 35 års alder. Risikofaktorerne omfatter førstegradsslægtning med diabetes, højrisiko-etnicitet, hjerte-kar-sygdom, hypertension, dyslipidæmi, PCOS, fysisk inaktivitet og tilstande med insulinresistens. Ved normalt resultat gentages testning mindst hvert tredje år, årligt ved prædiabetes og mindst hvert 1-3 år efter svangerskabsdiabetes [34].

Debutalderen er forskellig mellem grupper. Sydasiater udvikler ifølge en oversigt sygdommen 5-10 år tidligere [4], og i den engelske kohorte var mediandiagnosealderen 55 år for sydasiater, 54 for sorte, 56 for arabere og 60 for kinesere mod 67 for hvide [1]. Fordi kohorten var yngre i minoritetsgrupperne, overvurderer sammenligningen sandsynligvis forskellen [1]. At teste før 35 års alder ved overvægt og risikofaktorer er altså retningslinjeniveau ifølge ADA [34]. ADA's begreb højrisiko-etnicitet er amerikansk og dækker ikke udtrykkeligt mellemøstlig baggrund, så anvendelsen på den gruppe er en ekspertvurdering, der understøttes af debutalderen og de svenske kohortedata ovenfor.

Risikoscorer som FINDRISC bygger på alder, BMI, taljemål, antihypertensiv behandling, tidligere forhøjet glukose, fysisk aktivitet og indtag af frugt, bær og grøntsager i den oprindelige model, som blev udviklet i en finsk befolkning i alderen 35-64 år og mangler variabler for etnicitet, fødselsvægt og præmaturitet [19]. Senere versioner, som sidens kalkulator, har også slægtshistorie. En score med lav risiko hos en person med sydasiatisk eller mellemøstlig baggrund bør derfor ikke afvise testning. Se også ADA's risikoskema og AUSDRISK.

Tidlig debut og prognose

Magliano et al. beskriver type 2-diabetes med debut før 40 års alder (tidlig debut) som en mere aggressiv form: betacellerne mister funktion hurtigere end ved senere debut, komplikationsrisikoen overstiger den ved type 1-diabetes, og forekomsten forventes at stige, især i visse etniske grupper [20].

I det svenske nationale diabetesregister (318 083 personer med type 2-diabetes registreret 1998-2012, matchet mod cirka 1,6 millioner kontroller) var overrisikoen størst ved tidligste debut og aftog trinvis for hvert årti [5]:

Tabellen viser de to yderpunkter, og median opfølgning var 5,6 år. Jo tidligere debut, desto større overrisiko: efter 80 års alder sås ingen overdødelighed overhovedet, mens debut i teenageårene var forbundet med mere end et årti kortere overlevelse. Hazard ratioerne var numerisk højere hos yngre kvinder end hos yngre mænd [5].

Fortolkning: relativ risiko er en sammenligning med jævnaldrende kontroller, så en 85-årig med nydebuteret diabetes har højere absolut dødsrisiko end en 35-årig, men en meget lavere overrisiko. Fundet styrker argumenterne for tidlig opsporing og intensiv risikofaktorbehandling ved ung debut, og for mere nedtrappet behandling i høj alder, se diabetes hos ældre og skrøbelige og makrovaskulære komplikationer og kardiovaskulær prævention.

Type 2-diabetes hos børn og unge

Type 2-diabetes i ungdommen er steget i USA. SEARCH for Diabetes in Youth identificerede 5 293 unge (10-19 år) med type 2-diabetes 2002-2018. Incidensen 2017-2018 var 17,9 pr. 100 000 og år, med en årlig stigning på 5,31 procent (95 % KI 4,46-6,17) og diagnosetop ved 16 års alder. Stigningen var størst blandt ikke-hispanske sorte og hispanics [21].

Prognosen er alvorlig. I TODAY-undersøgelsens opfølgning af 500 personer (middelalder 26,4 år, i gennemsnit 13,3 år efter diagnose) havde 60,1 procent mindst én komplikation og 28,4 procent mindst to. Kumulativ incidens var 67,5 procent for hypertension, 51,6 procent for dyslipidæmi, 54,8 procent for diabetisk nyresygdom og 32,4 procent for nerveskade, og retinopati steg fra 13,7 til 51,0 procent. Minoritetsgruppe, hyperglykæmi, hypertension og dyslipidæmi var risikofaktorer for komplikationer [22]. I RISE-undersøgelserne forværredes betacellefunktionen hos unge under og efter behandling med metformin (med eller uden forudgående glargin), mens den forbedredes under igangværende behandling hos voksne, hvilket understøtter et mere ugunstigt betacelleforløb hos unge [23]. ISPAD's retningslinje fra 2022 beskriver risikofaktorer, diagnostik, behandling og komplikationer ved type 2-diabetes hos unge [24]. ADA anbefaler risikobaseret testning efter pubertetens start eller fra 10 års alder, alt efter hvad der indtræffer først, hos børn og unge med overvægt (BMI over 85. percentil) eller fedme (over 95.) og mindst én risikofaktor: moderens diabetes eller svangerskabsdiabetes under graviditeten, type 2-diabetes hos første- eller andengradsslægtning, højrisiko-etnicitet samt tegn på insulinresistens eller tilknyttede tilstande (acanthosis nigricans, hypertension, dyslipidæmi, PCOS, lav eller høj fødselsvægt i forhold til gestationsalder). Ved normalt resultat gentages testningen mindst hvert tredje år, oftere ved stigende BMI eller forværret risikoprofil [34]. Se også artiklen om fedme hos børn og unge.

Differentialdiagnostik er en klinisk vurdering: unge med hyperglykæmi uden udtalt overvægt eller uden tegn på insulinresistens bør vurderes for type 1-diabetes og monogen diabetes.

Tidlig programmering

Begrebet betyder, at forhold under fostertid og spædbarnstid påvirker stofskiftet og sygdomsrisikoen i voksen alder. Evidensen er hovedsagelig observationel. Hvilke mekanismer der virker, og hvor meget der er kausalt, er omstridt (se nedenfor).

Fødselsvægt

Barker og medarbejdere fandt, at blandt 64-årige mænd i Hertfordshire med fødselsvægt på højst 2,95 kg havde 22 procent syndrom X (type 2-diabetes, hypertension og hyperlipidæmi), og risikoen var mere end ti gange højere end hos dem med fødselsvægt over 4,31 kg [25]. Materialet var lille (407 og 266 personer) og udfaldet sammensat. Senere, større sammenstillinger viser en mere moderat, men konsekvent sammenhæng:

Fortolkningen er, at lav fødselsvægt er en moderat risikofaktor og høj fødselsvægt (over 4,5 kg) en lidt mindre, især hos kvinder. Heterogeniteten var stor (I² 72,6 procent i Knop et al.). To populationer i Saskatchewan stod for cirka 20 procent af heterogeniteten [6], og Whincup et al. fandt positive sammenhænge i nordamerikanske oprindelige befolkninger med høj prævalens af moderens diabetes [26]. En rimelig fortolkning, som er en ekspertvurdering og ikke dokumenteret i kilderne, er, at den lette del af kurven afspejler væksthæmning, og den tunge del delvis moderens hyperglykæmi (se nedenfor).

Præmaturitet

I en svensk national kohorte af alle 4 193 069 enkeltfødte børn født 1973-2014 (5 525 med type 2-diabetes ved opfølgning til 2015, højst 43 års alder) var for tidlig fødsel (før 37 uger) forbundet med justeret HR 1,26 (1,01-1,58) for type 2-diabetes før 18 års alder og 1,49 (1,31-1,68) ved 18-43 år. Sammenhængen var stærkere hos kvinder (HR 1,75, 1,47-2,09) end hos mænd (1,28, 1,08-1,53). Søskendeanalyser viste, at fælles familiefaktorer kun delvis forklarede sammenhængen [7]. Forfatterne foreslår tidlig præventiv evaluering og langtidsopfølgning af for tidligt fødte, men undersøgelsen siger ikke, hvilken testningsstrategi der er effektiv.

Sammenhængen gælder også mødre. I en svensk kohorte af 2 184 417 kvinder var for tidlig forløsning forbundet med HR 1,96 (1,83-2,09) for type 2-diabetes inden for ti år, 2,53 (2,03-3,16) ved ekstrem præmaturitet (22-27 uger) og 1,52 (1,43-1,63) ved hypertensive graviditetskomplikationer, justeret for svangerskabsdiabetes. Forhøjet risiko (1,1-1,7 gange) bestod 30-46 år efter fødslen [27]. Se graviditetshypertension og præeklampsi.

Undernæring i fosterlivet og hurtig vægtøgning

Hungervinteren i Nederlandene 1944-1945 er et af de mest studerede naturlige eksperimenter. Blandt 702 personer var 2-timers glukose efter belastning 0,5 mmol/L (95 % KI 0,1-0,9) højere hos dem, der var eksponeret under sen graviditet, end hos ueksponerede (middelværdi 5,8 mmol/L). Glukoseniveauerne var højest hos dem, der blev født som tynde børn af lette mødre, og særligt høje hos eksponerede, der blev fede som voksne [28]. I Kina var eksponering i fosterlivet for hungersnøden 1959-1961 forbundet med oddsratio 3,92 (1,64-9,39) for hyperglykæmi i hårdt ramte områder og 7,63 (2,41-24,1) hos dem, der senere spiste en velstillet vestlig kost. Udfaldet var hyperglykæmi (inklusive tidligere diagnosticeret diabetes) i tværsnitsdata, hvilket begrænser styrken [29].

Et yderligere mønster er senere vægtøgning efter lav tidlig vækst. I en prospektiv befolkningsbaseret fødselskohorte i Delhi (1 492 personer, 26-32 år) havde 10,8 procent nedsat glukosetolerance og 4,4 procent diabetes. De ramte havde typisk lavt BMI til to-årsalderen, derefter tidlig adipositas-rebound og hurtig BMI-stigning, uden at nogen var fede ved 12 års alder. Oddsratioen pr. standardafvigelses BMI-stigning mellem 2 og 12 års alder var 1,36 (1,18-1,57) [30]. Det passer med tanken om, at væksthæmning efterfulgt af hurtig indhentningsvækst, en manglende overensstemmelse (mismatch) mellem fosterliv og voksenmiljø, er særligt ugunstig.

Moderens diabetes og barnets risiko

I en undersøgelse af søskende i en nordamerikansk oprindelig befolkning (pimaindianere) var diabetesrisikoen højere hos søskende født efter, at moderen havde fået type 2-diabetes, end hos dem født før (OR 3,7, P = 0,02), og BMI var i gennemsnit 2,6 kg/m² højere. Ingen forskel sås efter faderens diagnose, hvilket taler for en intrauterin effekt ud over generne [31].

I en dansk kohorte af 597 unge voksne (18-27 år, hovedsagelig kaukasiere) havde 21 procent af børnene til kvinder med diætbehandlet svangerskabsdiabetes type 2-diabetes eller prædiabetes, 12 procent af børnene til genetisk disponerede kvinder med normal OGTT, 11 procent af børnene til kvinder med type 1-diabetes og 4 procent i baggrundsgruppen. Justeret OR var 7,76 (2,58-23,39) efter svangerskabsdiabetes og 4,02 (1,31-12,33) efter type 1-diabetes. Hos børn til kvinder med type 1-diabetes steg risikoen med moderens sene graviditetsglukose (OR 1,41 pr. mmol/L) [9]. Grupperne er små og konfidensintervallerne brede.

HAPO Follow-up Study omfattede 4 160 børn i alderen 10-14 år, hvis mødre havde gennemgået blindet OGTT i svangerskabsuge cirka 28. Nedsat glukosetolerance forekom hos 10,6 procent af børnene til mødre med svangerskabsdiabetes (WHO-kriterier) og 5,0 procent af øvrige (justeret OR 1,96, 1,41-2,73, justeret for slægtshistorie, moderens BMI og barnets BMI-z). Insulinfølsomheden og dispositionsindekset var lavere. Tilfælde af type 2-diabetes var for få til analyse [10]. I en senere analyse af 3 444 børn havde 15,9 procent af børnene med både eksponering for svangerskabsdiabetes og genetisk risikoscore for type 2-diabetes over 75. percentil nedsat glukosetolerance eller type 2-diabetes, mod 5,6 procent hos ueksponerede, og de to faktorer virkede additivt [32]. Se genetik og arvelighed.

Svangerskabsdiabetes: moderens risiko

En metaanalyse af 20 studier (1 332 373 personer, 67 956 med svangerskabsdiabetes) fandt relativ risiko 9,51 (7,14-12,67) for type 2-diabetes sammenlignet med normoglykæmisk graviditet. Kumulativ incidens efter svangerskabsdiabetes var 16,5 procent i blandede populationer, 15,6 procent i en overvejende ikke-hvid population og 9,9 procent i en hvid population, uden statistisk signifikante forskelle mellem undergrupperne. Studieeffekten var ikke relateret til middelalder, BMI eller opfølgningstid [8]. En tidligere metaanalyse (20 kohortestudier, 675 455 kvinder, 10 859 tilfælde) gav relativ risiko 7,43 (4,79-11,51) [33]. Detaljer om opfølgning og testning efter fødslen findes i svangerskabsdiabetes: diagnostik og behandling og type 1- og type 2-diabetes under graviditet. ADA anbefaler livslang testning for prædiabetes og diabetes hvert 1-3 år efter svangerskabsdiabetes [34].

Fundene hænger sammen: moderen med svangerskabsdiabetes har selv høj risiko, og barnet har både arvelig og intrauterin eksponering, hvilket gør familien til en tydelig målgruppe for forebyggende indsatser. Vounzoulaki et al. understreger vigtigheden af at gribe ind, især i årene lige efter graviditeten [8].

Hvordan skal sammenhængene fortolkes?

• Kausalitet. Søskendeanalyser (Crump, Dabelea) taler for, at en del af effekten er uafhængig af fælles familiefaktorer, men ingen af dem afgør, hvor stor en del der er intrauterin [7, 31].
• Mekanismer. Hypotesen om føtal programmering understøttes af Barkers data og hungersnødsundersøgelserne, hvor Ravelli et al. beskriver, at dårlig ernæring i fosterlivet kan give varige ændringer i insulin-glukoseomsætningen [25, 28]. Samtidig viser Li et al. og Bhargava et al., at senere miljø, kost og vægtøgning forstærker risikoen, så programmeringen er en sårbarhed og ikke en skæbne [29, 30].
• Genetik. Genetisk risiko og intrauterin hyperglykæmi virker additivt i HAPO FUS [32].
• Klinisk nytte. Ingen af undersøgelserne viser, at en målrettet intervention på grund af lav fødselsvægt eller præmaturitet giver bedre udfald. Grundlaget understøtter, at faktorerne bruges som modifikatorer i risikovurderingen, ikke at de udløser egen screening.

Klinisk håndtering

Anamnese og risikovurdering

Taljemål måles efter etableret teknik, se udredning ved fedme, og kan suppleres med talje-hofte-ratio og BMI. Hos irakfødte i Malmö lå tilsvarende taljemål på 84 cm for mænd og 71 cm for kvinder, men disse værdier er resultater fra en enkelt undersøgelse og bør ikke bruges som sygdomsgrænser [3].

Hvem skal testes?

flowchart TD
A["Voksen uden symptomer<br>på diabetes"] --> B["Asiatisk eller<br>mellemøstlig<br>baggrund?"]
B -->|Ja| C["Tærskel: BMI fra<br>cirka 23 eller<br>lavt taljemål"]
B -->|Nej| B2["Afrikansk, caribisk<br>eller anden højrisiko-<br>etnicitet?"]
B2 -->|Ja| C2["Tærskel: BMI cirka 25<br>eller lavere. Risikofaktorer<br>og yngre alder<br>vejer tungt"]
B2 -->|Nej| D["Tærskel: BMI 25 eller<br>mere og alder 35-70<br>ifølge USPSTF"]
C --> E["Er tærsklen opfyldt,<br>eller er der risikomarkører?<br>Slægt med diabetes,<br>svangerskabsdiabetes,<br>lav fødselsvægt<br>eller præmaturitet"]
C2 --> E
D --> E
E -->|Ja| F["Testning er berettiget,<br>også ved lavere BMI<br>eller yngre alder<br>ifølge ADA"]
E -->|Nej| G["Ingen rutinetestning.<br>Revurdér ved nye<br>risikomarkører"]
F --> H["HbA1c og fastende glukose<br>Overvej OGTT<br>ved høj mistanke"]
H --> I["Resultat: prædiabetes<br>eller diabetes<br>Håndtér efter<br>den respektive artikel"]

Figur: Forenklet beslutningsgrundlag for risikobaseret testning. Tærsklen for sydasiatiske, østasiatiske og mellemøstlige grupper er en ekspertvurdering bygget på [1, 3, 11, 14] og understøttes for asiatisk oprindelse af ADA og USPSTF [18, 34]. Alderen 35-70 år og BMI 25 stammer fra USPSTF [18], og ADA anbefaler testning i alle aldre ved overvægt og mindst én risikofaktor [34]. Ved hæmoglobinvarianter erstattes HbA1c af plasmaglukose [34].

Valg af test

Hos asiatiske amerikanere overså HbA1c ≥ 6,5 procent alene næsten halvdelen af dem med diabetes, og 44 procent havde isoleret hyperglykæmi efter glukosebelastning [11]. Tilsvarende data for andre grupper mangler i grundlaget. For personer med asiatisk højrisikobaggrund taler det for at kombinere HbA1c med fastende glukose og at overveje OGTT ved grænseværdier eller stærk mistanke. Ved hæmoglobinvarianter (for eksempel seglcelleanlæg) eller tilstande, der ændrer erytrocytomsætningen (hæmolyse, nylig blodtab eller transfusion, G6PD-mangel, hæmodialyse, erytropoietinbehandling) skal diagnosen i stedet stilles med plasmaglukose, og ved en variant med normal omsætning kan en HbA1c-analyse uden interferens anvendes [34]. Den glukoseuafhængige forskel i HbA1c mellem etniske grupper er lille, cirka 0,3 procentpoint [34]. Fortolkning af HbA1c findes i en egen artikel. Praktisk håndtering i primærsektoren beskrives i type 2-diabetes i primærsektoren og baggrunden i prædiabetes. Øvrige laboratoriefund ved fedme: laboratorieudredning og screening ved fedme.

Forebyggelse og behandling

Indsatserne er de samme som for andre: livsstilsbehandling (se livsstilsbehandling ved fedme og kostbehandling ved type 2-diabetes), behandling af kardiometabol risiko og, ved etableret diabetes, lægemiddelbehandling. Sattar og Gill understreger, at migrerede sydasiater har brug for (kulturelt tilpasset) støtte til at bevare høj fysisk aktivitet og lav kropsvægt gennem livet [4]. Tidlig debut motiverer tidlig og intensiv risikofaktorbehandling [5]. Forebyggende effekt er vist også i højrisikogrupper: i Diabetes Prevention Program, hvor 45 procent tilhørte minoritetsgrupper, reducerede livsstilsintervention incidensen med 58 procent (95 % KI 48-66) og metformin med 31 procent [36]. I Indian Diabetes Prevention Programme (531 asiatiske indere med nedsat glukosetolerance, middel-BMI 25,8) sænkede livsstilsråd og metformin den relative risiko med henholdsvis 28,5 og 26,4 procent, uden tillægseffekt af kombinationen [35]. Udredning og forebyggelse ved forstadier beskrives i prædiabetes. Efter svangerskabsdiabetes anbefaler ADA livslang testning hvert 1-3 år [34], og livsstilsstøtte er berettiget tidligt efter fødslen [8]. Postpartumtestning beskrives i artiklen om svangerskabsdiabetes. Efter en diagnose kan det være aktuelt at diskutere remission af type 2-diabetes.

Omstridte punkter og videnshuller

Kilder

1. Caleyachetty R, Barber TM, Mohammed NI et al. Ethnicity-specific BMI cutoffs for obesity based on type 2 diabetes risk in England: a population-based cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol 2021. PMID: 33989535
2. WHO Expert Consultation. Appropriate body-mass index for Asian populations and its implications for policy and intervention strategies. Lancet 2004. PMID: 14726171
3. Bennet L, Stenkula K, Cushman SW et al. BMI and waist circumference cut-offs for corresponding levels of insulin sensitivity in a Middle Eastern immigrant versus a native Swedish population: the MEDIM population based study. BMC Public Health 2016. PMID: 27938404
4. Sattar N, Gill JM. Type 2 diabetes in migrant South Asians: mechanisms, mitigation, and management. Lancet Diabetes Endocrinol 2015. PMID: 26489808
5. Sattar N, Rawshani A, Franzén S et al. Age at diagnosis of type 2 diabetes mellitus and associations with cardiovascular and mortality risks. Circulation 2019. PMID: 30955347
6. Knop MR, Geng TT, Gorny AW et al. Birth weight and risk of type 2 diabetes mellitus, cardiovascular disease, and hypertension in adults: a meta-analysis of 7 646 267 participants from 135 studies. J Am Heart Assoc 2018. PMID: 30486715
7. Crump C, Sundquist J, Sundquist K. Preterm birth and risk of type 1 and type 2 diabetes: a national cohort study. Diabetologia 2020. PMID: 31802143
8. Vounzoulaki E, Khunti K, Abner SC et al. Progression to type 2 diabetes in women with a known history of gestational diabetes: systematic review and meta-analysis. BMJ 2020. PMID: 32404325
9. Clausen TD, Mathiesen ER, Hansen T et al. High prevalence of type 2 diabetes and pre-diabetes in adult offspring of women with gestational diabetes mellitus or type 1 diabetes: the role of intrauterine hyperglycemia. Diabetes Care 2008. PMID: 18000174
10. Lowe WL Jr, Scholtens DM, Kuang A et al. Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome Follow-up Study (HAPO FUS): maternal gestational diabetes mellitus and childhood glucose metabolism. Diabetes Care 2019. PMID: 30655380
11. Hsu WC, Araneta MR, Kanaya AM et al. BMI cut points to identify at-risk Asian Americans for type 2 diabetes screening. Diabetes Care 2015. PMID: 25538311
12. Cheng YJ, Kanaya AM, Araneta MRG et al. Prevalence of diabetes by race and ethnicity in the United States, 2011-2016. JAMA 2019. PMID: 31860047
13. Tillin T, Hughes AD, Godsland IF et al. Insulin resistance and truncal obesity as important determinants of the greater incidence of diabetes in Indian Asians and African Caribbeans compared with Europeans: the Southall And Brent REvisited (SABRE) cohort. Diabetes Care 2013. PMID: 22966089
14. Araneta MR, Kanaya AM, Hsu WC et al. Optimum BMI cut points to screen Asian Americans for type 2 diabetes. Diabetes Care 2015. PMID: 25665815
15. Bennet L, Groop L, Franks PW. Ethnic differences in the contribution of insulin action and secretion to type 2 diabetes in immigrants from the Middle East compared to native Swedes. Diabetes Res Clin Pract 2014. PMID: 24842242
16. Bennet L, Nilsson C, Mansour-Aly D et al. Adult-onset diabetes in Middle Eastern immigrants to Sweden: novel subgroups and diabetic complications. The All New Diabetes in Scania cohort diabetic complications and ethnicity. Diabetes Metab Res Rev 2021. PMID: 33119194
17. Pikkemaat M, Larsson Lönn S, Bennet L. Insulin action and secretion independent of traditional risk factors predict new-onset type 2 diabetes in Iraqi and Swedish born citizens: the MEDIM cohort study. Diabetes Metab Res Rev 2022. PMID: 34704668
18. US Preventive Services Task Force, Davidson KW, Barry MJ et al. Screening for prediabetes and type 2 diabetes: US Preventive Services Task Force recommendation statement. JAMA 2021. PMID: 34427594
19. Lindström J, Tuomilehto J. The diabetes risk score: a practical tool to predict type 2 diabetes risk. Diabetes Care 2003. PMID: 12610029
20. Magliano DJ, Sacre JW, Harding JL et al. Young-onset type 2 diabetes mellitus: implications for morbidity and mortality. Nat Rev Endocrinol 2020. PMID: 32203408
21. Wagenknecht LE, Lawrence JM, Isom S et al. Trends in incidence of youth-onset type 1 and type 2 diabetes in the USA, 2002-18: results from the population-based SEARCH for Diabetes in Youth study. Lancet Diabetes Endocrinol 2023. PMID: 36868256
22. TODAY Study Group, Bjornstad P, Drews KL et al. Long-term complications in youth-onset type 2 diabetes. N Engl J Med 2021. PMID: 34320286
23. RISE Consortium. Effects of treatment of impaired glucose tolerance or recently diagnosed type 2 diabetes with metformin alone or in combination with insulin glargine on β-cell function: comparison of responses in youth and adults. Diabetes 2019. PMID: 31178433
24. Shah AS, Zeitler PS, Wong J et al. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2022: Type 2 diabetes in children and adolescents. Pediatr Diabetes 2022. PMID: 36161685
25. Barker DJ, Hales CN, Fall CH et al. Type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus, hypertension and hyperlipidaemia (syndrome X): relation to reduced fetal growth. Diabetologia 1993. PMID: 8436255
26. Whincup PH, Kaye SJ, Owen CG et al. Birth weight and risk of type 2 diabetes: a systematic review. JAMA 2008. PMID: 19109117
27. Crump C, Sundquist J, Sundquist K. Long-term risk of type 2 diabetes after preterm delivery or hypertensive disorders of pregnancy. Obstet Gynecol 2024. PMID: 38723259
28. Ravelli AC, van der Meulen JH, Michels RP et al. Glucose tolerance in adults after prenatal exposure to famine. Lancet 1998. PMID: 9449872
29. Li Y, He Y, Qi L et al. Exposure to the Chinese famine in early life and the risk of hyperglycemia and type 2 diabetes in adulthood. Diabetes 2010. PMID: 20622161
30. Bhargava SK, Sachdev HS, Fall CHD et al. Relation of serial changes in childhood body-mass index to impaired glucose tolerance in young adulthood. N Engl J Med 2004. PMID: 14985484
31. Dabelea D, Hanson RL, Lindsay RS et al. Intrauterine exposure to diabetes conveys risks for type 2 diabetes and obesity: a study of discordant sibships. Diabetes 2000. PMID: 11118027
32. Dieguez AC, Kuang A, Josefson JL et al. In utero exposure to maternal hyperglycemia and offspring type 2 diabetes genetic risk score are independently associated with risk of impaired glucose tolerance in youth. Diabetes Care 2025. PMID: 40388117
33. Bellamy L, Casas JP, Hingorani AD, Williams D. Type 2 diabetes mellitus after gestational diabetes: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2009. PMID: 19465232
34. American Diabetes Association Professional Practice Committee. 2. Diagnosis and classification of diabetes: Standards of Care in Diabetes-2025. Diabetes Care 2025. PMID: 39651986
35. Ramachandran A, Snehalatha C, Mary S et al. The Indian Diabetes Prevention Programme shows that lifestyle modification and metformin prevent type 2 diabetes in Asian Indian subjects with impaired glucose tolerance (IDPP-1). Diabetologia 2006. PMID: 16391903
36. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002. PMID: 11832527