Lægemidler, der forårsager hyperglykæmi og diabetes

Sammenfatning

Lægemidler kan udløse diabetes, afsløre tidligere uopdaget diabetes eller forværre kendt diabetes. Mekanismerne er nedsat insulinfølsomhed, nedsat insulinsekretion, autoimmun betacelleødelæggelse og øget glukoseproduktion [1-4]. Randomiserede data med diabetes som udfald findes for statiner, blodtrykssænkende lægemidler, niacin og for tacrolimus sammenlignet med ciclosporin. For antipsykotika, immun-checkpointhæmmere, hiv-lægemidler og mange kræftlægemidler bygger risikobilledet på korte studier, kohorter, produktresuméer og farmakovigilans [1-4, 8, 14, 20].

Størrelsesordenen for relativ risiko (RR) for nyopstået diabetes sammenlignet med placebo eller kontrol: statin med lav eller moderat intensitet 1,10 og højintensiv statin 1,36 [8], thiazid 1,20 og betablokker 1,48 [14], niacin 1,34 [12]. Tacrolimus gav insulinkrævende diabetes næsten dobbelt så ofte som ciclosporin (RR 1,86) [26]. Blandt antipsykotika hæver clozapin og olanzapin glukose mest [20]. Immun-checkpointhæmmere giver sjældent (cirka 0,4-0,9 procent), men så en hurtigt indsættende insulinmangeldiabetes, ofte med ketoacidose [30, 33]. Alpelisib gav hyperglykæmi hos 68,6 procent i registreringsstudierne [43].

Beslutningsregler:

• Seponér ikke nødvendig behandling (statin, antiretroviral behandling, immunsuppression, kræftbehandling) på grund af let eller moderat glukosestigning. Nytten overstiger som regel risikoen, og statinernes bidrag til diabetesrisiko er allerede indregnet i nettoeffekten på kardiovaskulær risiko [8, 9, 10]. Ved udtalt hyperglykæmi, ketoacidose eller grad 3 eller højere gælder produktresuméets regler om pause eller dosisreduktion (alpelisib, pasireotid, checkpointhæmmere) [35, 43, 45].
• Mål på det rette tidspunkt: efter frokost ved morgendosis af prednisolon [1], ved olanzapin ved start, efter 12 uger og derefter årligt [22], ved alpelisib uge 1, 2, 4, 6, 8 og derefter hver måned [43].
• Ved checkpointhæmmere: glukose ved symptomer, insulin med det samme, ingen højdosissteroid mod diabetesen, og fortsat immunterapi er ofte mulig, når stofskiftet er stabilt [33, 35].
• Ved hypertension hos en person med høj diabetesrisiko vælges ACE-hæmmer (angiotensinkonverterende enzym-hæmmer), angiotensinreceptorblokker (ARB) eller calciumantagonist frem for betablokker og thiazid, medmindre en anden indikation taler imod [1, 14, 15].

Baggrund og afgrænsning

Insulinskemaer, glukokortikoiddoser og vægtpåvirkning er beskrevet mere indgående i steroidinduceret diabetes, sekundær diabetes, diabetes efter transplantation og lægemiddelfremkaldt vægtøgning. Glukokortikoider omtales derfor kortfattet her, så sammenligningen mellem lægemiddelgrupperne bliver fuldstændig.

Tre begreber skal holdes ude fra hinanden:

• Hyperglykæmi uden diabetes: forbigående glukosestigning, der forsvinder, når lægemidlet seponeres, eller dosis sænkes.
• Lægemiddelfremkaldt diabetes: glukoseværdier, der opfylder diagnosekriterierne (HbA1c, P-glukose, oral glukosetolerancetest, OGTT), med tidsmæssigt sammenfald med lægemidlet. Ofte kan man ikke afgøre, om lægemidlet har skabt sygdommen eller blot afsløret en sygdom, der var kommet alligevel [1].
• Forværret glukosekontrol hos en person med kendt diabetes: lægemidlet flytter behovet for glukosesænkende behandling uden at diagnosen ændres [8].

Den faktiske forekomst er ukendt. Årsagerne er få og små studier, at hyperglykæmien ofte er forbigående, at lægemiddelfremkaldt diabetes ikke adskiller sig klinisk fra anden diabetes, og at glukose sjældent måles systematisk [1]. Tiden fra behandlingsstart til hyperglykæmi varierer fra dage (alpelisib, median 15 dage) til år [1, 43]. Beslutninger om lægemidler bør derfor træffes ud fra randomiserede sammenligninger, hvor sådanne findes, og ellers med åben redegørelse for usikkerheden.

Lægemidlernes risiko skal afvejes mod patientens egen: højere alder, højere BMI, prædiabetes, arvelig disposition og tidligere graviditetsdiabetes øger sårbarheden for næsten alle lægemiddelgrupperne nedenfor. Se genetik og arvelighed ved type 2-diabetes og etnicitet, alder og tidlig programmering. Risikoscorer som FINDRISC giver en idé om baggrundsrisikoen.

Mekanismer og risikostørrelse i overblik

Relativ risiko i det randomiserede grundlag

Figuren sammenfatter de relative risici for nyopstået diabetes, hvor randomiserede studier sammenligner med placebo eller kontrol, med 95 procent konfidensinterval (KI). Søjlerne stammer fra forskellige populationer, opfølgningstider og diagnosedefinitioner og bør læses som størrelsesorden, ikke som nøjagtig rangordning.

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "width": "container",
  "height": 300,
  "data": {"values": [
    {"grupp": "Betablokker", "rr": 1.48, "lo": 1.27, "hi": 1.72},
    {"grupp": "Statin, høj intensitet", "rr": 1.36, "lo": 1.25, "hi": 1.48},
    {"grupp": "Niacin", "rr": 1.34, "lo": 1.21, "hi": 1.49},
    {"grupp": "Thiazid", "rr": 1.20, "lo": 1.07, "hi": 1.35},
    {"grupp": "Statin, lav eller moderat intensitet", "rr": 1.10, "lo": 1.04, "hi": 1.16},
    {"grupp": "Calciumantagonist", "rr": 1.02, "lo": 0.92, "hi": 1.13},
    {"grupp": "ACE-hæmmer", "rr": 0.84, "lo": 0.76, "hi": 0.93},
    {"grupp": "ARB", "rr": 0.84, "lo": 0.76, "hi": 0.92}
  ]},
  "transform": [{"calculate": "replace(format(datum.rr, '.2f'), '.', ',')", "as": "etikett"}],
  "encoding": {
    "y": {
      "field": "grupp", "type": "nominal", "title": null,
      "sort": ["Betablokker", "Statin, høj intensitet", "Niacin", "Thiazid", "Statin, lav eller moderat intensitet", "Calciumantagonist", "ACE-hæmmer", "ARB"],
      "axis": {"labelFontSize": 13, "labelLimit": 260, "ticks": false, "domain": false, "labelPadding": 8}
    }
  },
  "layer": [
    {
      "data": {"values": [{"x": 1}]},
      "mark": {"type": "rule", "strokeDash": [4, 4], "color": "#7a7a85"},
      "encoding": {"x": {"field": "x", "type": "quantitative"}}
    },
    {
      "mark": {"type": "rule", "strokeWidth": 2},
      "encoding": {
        "x": {"field": "lo", "type": "quantitative", "scale": {"domain": [0.6, 1.9]}, "title": "Relativ risiko for nyopstået diabetes (95 % KI)", "axis": {"values": [0.6, 0.8, 1.0, 1.2, 1.4, 1.6, 1.8], "labelFontSize": 12, "titleFontSize": 13, "titleFontWeight": "normal", "format": ".1f"}},
        "x2": {"field": "hi"},
        "color": {"condition": [{"test": "datum.hi < 1", "value": "#149e61"}, {"test": "datum.lo > 1", "value": "#b0442c"}], "value": "#7a7a85"}
      }
    },
    {
      "mark": {"type": "point", "filled": true, "size": 90, "opacity": 1},
      "encoding": {
        "x": {"field": "rr", "type": "quantitative"},
        "color": {"condition": [{"test": "datum.hi < 1", "value": "#149e61"}, {"test": "datum.lo > 1", "value": "#b0442c"}], "value": "#7a7a85"}
      }
    },
    {
      "mark": {"type": "text", "align": "left", "baseline": "middle", "dx": 8, "fontSize": 12, "fontWeight": "bold"},
      "encoding": {"x": {"field": "hi", "type": "quantitative"}, "text": {"field": "etikett"}}
    }
  ],
  "config": {"view": {"stroke": null}, "axis": {"grid": true, "gridColor": "#dedee5"}, "axisY": {"grid": false}}
}

Figur: Relativ risiko for nyopstået diabetes sammenlignet med placebo eller kontrol. Statiner ifølge individdatametaanalyse af placebokontrollerede studier, hvor høj intensitet bygger på to studier [8]. Blodtrykssænkende lægemidler ifølge netværksmetaanalyse af individdata fra 22 studier [14]. Niacin ifølge metaanalyse af 11 studier [12].

Glukokortikoider

Glukokortikoider er den hyppigste lægemiddelårsag og er beskrevet mere indgående i artiklen om steroidinduceret diabetes. Det, der er brug for til sammenligningen:

• Forekomsten blandt personer uden kendt diabetes er høj: i en metaanalyse af systemisk glukokortikoidbehandling fik 32,3 procent hyperglykæmi og 18,6 procent vedvarende diabetes [1, 6], og blandt indlagte, der fik høje doser, nåede 56 procent glukose på 11,1 mmol/L eller mere [1].
• Mønstret er postprandialt. Glukose efter frokost giver højest diagnostisk sensitivitet ved intermediært virkende præparater som prednisolon, og fastende glukose alene overser derfor mange tilfælde. Dexamethason har længere virkningstid og giver en længere periode med forhøjet glukose [1].
• Risikoen øges med dosis og eksponering. Intravenøs behandling gav højere risiko end peroral (odds ratio, OR, 2,39, 95 % KI 1,16-4,91) i en systematisk oversigt, der omtales i [1].
• Også inhalerede glukokortikoider har betydning. I en canadisk kohorte med 388 584 personer med luftvejssygdom øgede nuværende brug risikoen for diabetes med 34 procent (RR 1,34, 95 % KI 1,29-1,39) og risikoen for progression til insulin lige så meget (RR 1,34, 1,17-1,53). Ved doser svarende til fluticason 1 000 µg pr. døgn eller mere var RR for diabetes 1,64 (1,52-1,76) [7].
• Evidensen for behandlingsmål og glukosesænkende strategi er svag. Den britiske retningslinje fra Joint British Diabetes Societies (JBDS) bygger på konsensus og bedste praksis, og Aberer et al. konstaterer, at anbefalinger for mål og håndtering delvis mangler på grund af utilstrækkeligt grundlag [5, 6]. Doseækvivalenter findes i kortikosteroider: huskeliste og kalkulatoren til steroidkonvertering.

Thiazider og thiazidlignende diuretika

Randomiseret grundlag. I individdatametaanalysen af 22 studier øgede thiazider risikoen for nyopstået type 2-diabetes sammenlignet med placebo (RR 1,20, 95 % KI 1,07-1,35) [14]. I ALLHAT steg fastende glukose mest på chlortalidon (+0,47 mmol/L efter to år, mod +0,31 mmol/L på amlodipin og +0,19 mmol/L på lisinopril), og oddsratioen for at udvikle diabetes sammenlignet med chlortalidon var 0,55 (0,43-0,70) for lisinopril og 0,73 (0,58-0,91) for amlodipin [16]. Efter to år havde 7,5 procent af chlortalidongruppen, 5,6 procent af amlodipingruppen og 4,3 procent af lisinoprilgruppen udviklet diabetes [17].

Mekanisme. Hypokaliæmi hænger sammen med glukosestigning. I en sammenstilling af 59 studier med 83 thiazidarme var korrelationen mellem ændring af kalium og glukose -0,54 (95 % KI -0,67 til -0,36), hvilket understøtter hypotesen, men ikke beviser kausalitet [18]. Yderligere mekanismer er øgede frie fedtsyrer og nedsat insulinfølsomhed [1].

Prognostisk betydning. Thiazidassocieret diabetes synes at have mindre kardiovaskulær betydning end diabetes, der opstår under behandling med andre blodtrykslægemidler. I ALLHAT-opfølgningen (samlet opfølgning i gennemsnit 6,9 år) var den kardiovaskulære mortalitet hos chlortalidonbehandlede med nyopstået diabetes sammenlignet med uden diabetes hazard ratio (HR) 1,04 (0,74-1,47), mens HR for grupperne på amlodipin og lisinopril lå mellem 1,22 og 1,53 for kardiovaskulær, samlet og ikke-kardiovaskulær mortalitet [17]. Studiet er post hoc og viser ikke, at thiazidinduceret hyperglykæmi er ufarlig, men det taler imod, at fordelene ved thiazider bør vige ved moderat glukosestigning.

Praksis. Dosis holdes så lav, som effekten tillader, og kalium kontrolleres og korrigeres [1, 18]. Hos patienter med prædiabetes eller metabolisk syndrom (metabolisk syndrom) kan ACE-hæmmer, ARB eller calciumantagonist overvejes som førstevalg [1, 14]. Se hypertension ved diabetes og diuretika. Sammenlignende data mellem enkelte thiazider, for eksempel bendroflumethiazid, mangler.

Betablokkere

Randomiseret grundlag. Betablokkere øgede risikoen sammenlignet med placebo med RR 1,48 (95 % KI 1,27-1,72), den største stigning blandt de fem blodtryksklasser [14]. En ældre metaanalyse af 12 randomiserede studier med 94 492 patienter med hypertension fandt RR 1,22 (1,12-1,33) sammenlignet med anden ikke-diuretisk behandling. Risikoen var størst med atenolol, hos ældre og ved høj BMI ved start eller høj fastende glukose, og betablokkere gav ikke nedsat dødelighed eller færre hjerteinfarkter i den population [15].

Forskelle mellem præparater. I GEMINI-studiet (1 235 deltagere med type 2-diabetes og hypertension, som allerede fik hæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet, RAAS) blev carvedilol (6,25-25 mg to gange dagligt) sammenlignet med metoprololtartrat (50-200 mg to gange dagligt). HbA1c steg med 0,15 procentpoint på metoprolol, men ikke på carvedilol (+0,02), insulinfølsomheden forbedredes på carvedilol, og progression til mikroalbuminuri var 6,4 sammenlignet med 10,3 procent [19]. Det viser, at vasodilaterende betablokkere adskiller sig, men studiet var kort (35 uger), havde biokemiske udfald og omfattede metoprololtartrat. Resultatet kan ikke uden videre overføres til depotformuleringen metoprololsuccinat [19]. Jain og Lai angiver, at ikke-selektive betablokkere, for eksempel propranolol, modvirker vasodilatation og dermed glukoseoptagelsen i vævene [1]. Sammenlignende randomiserede data med diabetes som udfald mellem enkelte betablokkere mangler.

Praksis. Betablokkere har stærke indikationer ved for eksempel hjerteinsufficiens, arytmi og efter hjerteinfarkt, hvor de metaboliske effekter sjældent bør afgøre valget (farmakologisk behandling ved hjerteinsufficiens). Ved ukompliceret hypertension hos en person med høj diabetesrisiko er betablokkere, især kombineret med thiazid, et dårligere førstevalg [14, 15]. Baggrunden findes i antihypertensive lægemidler og hypertension.

Statiner (og niacin)

Statiner giver en lille, dosisafhængig stigning i diabetesdiagnoser, som er veldokumenteret, men lille i forhold til den kardiovaskulære nytte.

Statinintensitet. Intensiteten angiver, hvor meget dosis i gennemsnit sænker LDL-kolesterol: høj intensitet mindst 50 procent, moderat 30-49 procent og lav under 30 procent. Inddelingen stammer fra den amerikanske kolesterolretningslinje (American Heart Association og American College of Cardiology, AHA/ACC) [51] og er den, som Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration anvender [8]. Individuelle svar varierer.

Øvrige præparater og doser, blandt andet pravastatin, er angivet i retningslinjens tabel over statinintensitet [51].

Hvad individdatametaanalysen tilfører. Den absolutte forskel mellem højintensive og lavintensive studier skyldtes mest, hvor ofte HbA1c blev målt under studierne, ikke lægemidlet: i de højintensive studier blev HbA1c målt oftere, hvilket gav flere diagnoser i begge arme [8]. Gennemsnitlig glukose steg med 0,04 mmol/L og HbA1c med 0,06-0,08 procentpoint [8]. Cirka 62 procent af de nye diabetesdiagnoser opstod hos personer, som allerede ved start lå i den højeste kvartil af glykæmi, og de relative effekter var ensartede i forskellige undergrupper og over tid [8]. Forfatterne konkluderer, at eventuelle ugunstige kardiovaskulære konsekvenser af glukosestigningen allerede indgår i den nettoeffekt, der er set i studierne, og at der ikke er nogen fordel ved rutinemæssigt at måle glukose eller HbA1c efter statinstart for at sammenligne med udgangsværdien [8].

Forskelle mellem præparater. Jain og Lai anfører LODESTAR-studiet som kilde til, at nyopstået diabetes var hyppigere med rosuvastatin end med atorvastatin (9,5 sammenlignet med 7,7 procent, OR 1,25, 95 % KI 1,02-1,53) [1]. LODESTAR var et randomiseret studie med 4 400 patienter med koronarsygdom, hvis primære udfald var kardiovaskulære hændelser, ikke diabetes [50]. Diabetestallet er derfor en enkeltstående sammenligning, som studiet ikke er bygget til, og randomiserede sammenligninger med diabetes som primært udfald mellem forskellige statiner redegøres der ikke for i oversigten [1]. Ifølge samme oversigt havde pitavastatin og pravastatin minimal effekt på glukose og HbA1c hos personer med etableret diabetes. Skift til en mindre potent statin eller lavere dosis bør kun overvejes, efter at nytten af LDL-sænkningen er afvejet [1]. Simvastatin er omfattet af samme klasseeffekt.

Produktresumé. Teksten for atorvastatin angiver, at visse data tyder på, at statiner som klasse hæver blodglukose, at patienter med risiko (fastende glukose 5,6-6,9 mmol/L, BMI over 30 kg/m², forhøjede triglycerider eller hypertension) skal følges klinisk og biokemisk, og at risikoen opvejes af reduktionen i vaskulær risiko og ikke er grund til at afbryde behandlingen. Hyperglykæmi er angivet som almindelig bivirkning [13].

Niacin. I en metaanalyse af 11 randomiserede studier (26 340 personer) gav niacin RR 1,34 (1,21-1,49) for nyopstået diabetes uanset baggrundsbehandling med statin, hvilket svarer til et ekstra tilfælde pr. 43 behandlede i 5 år [12]. Da niacin mangler dokumenteret tillægsnytte oven på statin, er risikoen her sværere at forsvare end for statiner [1].

Praktisk råd: ordinér statin efter kardiovaskulær risiko og lipidretningslinjer, seponér ikke på grund af prædiabetes eller lille HbA1c-stigning [8, 13], og screen for diabetes efter ordinær rutine (prædiabetes). Se også hyperkolesterolæmi og diabetes og kardiovaskulær prævention.

Antipsykotika

Forskelle mellem præparater. Pillinger et al. analyserede 100 randomiserede studier med 25 952 deltagere (median 6 uger) og rangordnede 18 præparater. Sammenlignet med placebo øgede clozapin fastende glukose med 1,05 mmol/L (95 % KI 0,41-1,70) og vægten med 3,01 kg, mens olanzapin, ligesom clozapin, havde den mest ugunstige metaboliske profil. For amisulprid, asenapin, sertindol, ziprasidon, brexpiprazol, quetiapin, risperidon/paliperidon, aripiprazol, haloperidol, cariprazin og iloperidon fandtes ingen stærke belæg for ændring, og lurasidon sænkede glukose (-0,29 mmol/L) [20]. Rummel-Kluge et al. fandt, at olanzapin hævede glukose mere end amisulprid, aripiprazol, quetiapin, risperidon og ziprasidon, uden forskel i forhold til clozapin [21].

Prædiktorer og usikkerhed i grundlaget. Højere udgangsvægt og mandligt køn forudsagde større glukosestigning, og symptomforbedring fulgte med vægtøgning [20]. Tilliden til sammenligningerne er lav: evidensens sikkerhed var lav eller meget lav for 86 procent af glukosesammenligningerne, og studierne varede 2-13 uger (median 6), så effekten af langtidsbehandling belyses ikke [20]. Artiklens forfattere understreger, at valget af præparat bør træffes individuelt, eftersom clozapin og olanzapin hører til de mest effektive præparater [20]. Glukoseregulationen er desuden nedsat hos mange med psykotisk sygdom allerede før antipsykotisk behandling [20], se stress og psykisk sygdom som risikofaktor.

Produktresumé. For Zyprexa (olanzapin) er forhøjet glukoseniveau angivet som almindelig bivirkning og udvikling eller forværring af diabetes, undertiden med ketoacidose eller koma, som ikke almindelig, med nogle dødsfald. Anbefalet opfølgning er blodglukose ved start, efter 12 uger og derefter årligt, og vægt ved start, efter 4, 8 og 12 uger samt derefter kvartalsvis. Hos patienter med diabetes eller risikofaktorer anbefales regelmæssig glukosekontrol [22].

Behandling. Metformin og receptoragonister for glucagonlignende peptid 1 (GLP-1) har været afprøvet. I et randomiseret studie med 103 patienter med prædiabetes og overvægt under clozapin eller olanzapin gav liraglutid i 16 uger normal glukosetolerance hos 63,8 mod 16,0 procent på placebo og vægttab på 5,3 kg [23]. I en netværksmetaanalyse af 95 studier med kropsvægt som primært udfald var semaglutid (-10,98 kg, 3 studier), liraglutid (-5,43 kg, 2 studier), topiramat (-3,95 kg, 5 studier) og metformin (-3,86 kg, 16 studier) mest effektive mod antipsykotikarelateret vægtøgning, med moderat sikkerhed i evidensen [24]. Grundlaget for semaglutid og liraglutid hviler altså på få studier og vedrører vægt, ikke glukose. Se også lægemiddelfremkaldt vægtøgning, antipsykotika og psykotiske lidelser og skizofreni.

Calcineurinhæmmere og mTOR-hæmmere

Tacrolimus og ciclosporin. I en metaanalyse af 56 publikationer forekom nyopstået diabetes hos 13,4 procent efter solid organtransplantation, med højere hyppighed på tacrolimus end ciclosporin (16,6 sammenlignet med 9,8 procent). I 16 randomiserede sammenligninger var insulinkrævende diabetes hyppigere på tacrolimus (10,4 sammenlignet med 4,5 procent) [25]. Webster et al. sammenstillede 30 studier (4 102 nyretransplanterede): tacrolimus gav RR 1,86 (1,11-3,09) for insulinkrævende diabetes efter et år, men også mindre afstødning og tab af transplantat. Pr. 100 patienter, der fik tacrolimus i stedet for ciclosporin det første år, undgik man 12 afstødninger og 2 transplantattab, mens fem flere udviklede insulinkrævende diabetes. Overskuddet af diabetes øgedes med tacrolimuskoncentrationen (P = 0,003) [26].

Produktresuméet for Advagraf (tacrolimus) angiver, at diabetes mellitus og hyperglykæmiske tilstande forekommer hos mere end 10 procent [27].

Sirolimus og everolimus. Hyperglykæmi hører til de hyppigste bivirkninger af sirolimus (Rapamune), og i et studie, hvor patienter blev skiftet fra tacrolimus til sirolimus, fik flere nyopstået diabetes (18,3 sammenlignet med 5,6 procent, uden korrektion for multiple sammenligninger) [28]. Everolimus (Afinitor) giver hyperglykæmi som meget almindelig og diabetes som almindelig bivirkning. Produktresuméet anbefaler fastende glukose før behandling og derefter regelmæssigt, hyppigere ved samtidig behandling med andre diabetogene lægemidler [44].

Tiltag. Sene skift af immunsuppression kan lindre posttransplantationsdiabetes (PTDM), men nytten for glukosekontrollen skal afvejes mod langsigtede risici for transplantatet [29]. Konsensus 2024 beskriver nogle alternativer: i et randomiseret studie med 128 nyretransplanterede med høj PTDM-risiko gav tacrolimus med bibeholdt steroid den bedste balance mellem diabetes og afstødning, skift fra tacrolimus til ciclosporin forbedrede glykæmien i et randomiseret studie med 87 patienter uden øget afstødning, belatacept er et acceptabelt alternativ hos patienter med lav immunologisk risiko, og kombinationen af calcineurinhæmmer og mTOR-hæmmer gav ikke signifikant mere PTDM end calcineurinhæmmer med antiproliferativt middel (RR 1,16, 0,97-1,38, 13 studier) [29]. Uddybning findes i diabetes efter transplantation, immunsuppressiv behandling og nyretransplantation.

Immun-checkpointhæmmere

Her adskiller mekanismen sig: lægemidlet forårsager sjældent, men alvorligt, en autoimmun insulinmangeldiabetes, der ligner fulminant type 1-diabetes.

Særtræk. HbA1c er ofte moderat forhøjet trods udtalt hyperglykæmi, fordi forløbet er hurtigt. Diabetesautoantistoffer mangler hos 47-60 procent af patienterne, så fravær udelukker ikke diagnosen [31, 32]. Diabetes er næsten udelukkende beskrevet ved blokade af PD-1/PD-L1 (87 af 91 tilfælde, 96 procent). Kun tre tilfælde sås under anti-CTLA-4 som monoterapi, og alle var forbehandlede [31], og den franske vejledning angiver, at diabetes ikke er rapporteret med anti-CTLA-4 [33]. Diabetesen er som regel varig, og publicerede data om remission efter seponeret immunterapi mangler [33].

Håndtering (efter den franske endokrinologiske forenings vejledning, retningslinjen fra American Society of Clinical Oncology [ASCO] og produktresuméet) [33, 34, 35]:

• Ved tørst, polyuri, vægttab eller symptomer på ketoacidose hos patient på anti-PD-1 eller anti-PD-L1: mål glukose omgående og HbA1c ved patologisk værdi. Analysér antistoffer mod glutamatsyredecarboxylase (GAD) i første række, derefter mod insulinomassocieret antigen 2 (IA-2) og zinktransportør 8 (ZnT8). Billeddiagnostik af pancreas anbefales ikke ved diagnosen [33].
• Behandl ketoacidose efter almindelig protokol (diabetisk ketoacidose). Start flerdosisinsulin hurtigst muligt. Målet er HbA1c under 8,0 procent. Kortikosteroid er ikke indiceret, da effekt mangler [33]. Se fulminant type 1-diabetes og autoimmunitet ved type 1-diabetes.
• Pembrolizumab (Keytruda) udsættes ved type 1-diabetes med grad 3 eller højere hyperglykæmi eller ketoacidose, indtil metabolisk kontrol er opnået [35]. Den franske vejledning anser ikke diabetes for en kontraindikation mod fortsat behandling og mener, at den i svære tilfælde kan udsættes nogle dage [33]. ASCO anbefaler permanent seponering ved grad 4-toksicitet bortset fra endokrinopatier, der kontrolleres med hormonbehandling [34].
• Patienterne bør undervises i de første tegn på diabetes og ketoacidose. Ved allerede kendt diabetes under anti-PD-1 eller anti-PD-L1 foreslås hyppigere selvmåling [33]. Nytten af rutinemæssig glukosemåling før hver cyklus er omdiskuteret: de Filette et al. anbefaler det, men omtaler en retrospektiv analyse, der ikke fandt, at fastende glukose forudsiger sygdomsdebut [31].
• Graderingen af hyperglykæmi efter Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) findes i kalkulatoren til endokrine immunrelaterede bivirkninger. Baggrund i principper for kræftimmunterapi.

Hiv-lægemidler

Proteasehæmmere. I en femårig kohorte med 221 patienter var behandling med proteasehæmmere uafhængigt forbundet med hyperglykæmi (justeret IRR 5,0, 95 % KI 1,3-19,4) [37]. Produktresuméet for lopinavir/ritonavir (Kaletra) angiver blodglukoseforstyrrelser inklusive diabetes mellitus som almindelig bivirkning og henviser til etablerede retningslinjer for opfølgning af glukose og lipider [42]. Mekanismen er insulinresistens, blandt andet via hæmmet transport over glukosetransportør 4 (GLUT4) [1].

Nukleosidanaloger. I D:A:D-kohorten (33 389 patienter, 744 diabetestilfælde, 5,72 pr. 1 000 personår) var det ikke proteasehæmmere, men eksponering for stavudin, zidovudin og didanosin, der havde stærkest sammenhæng med diabetes, og sammenhængen bestod efter justering for lipodystrofi, hvilket blev tolket som direkte mitokondriel toksicitet [38]. Præparaterne indgår ikke i førstevalgsregimerne i retningslinjen fra European AIDS Clinical Society (EACS) [41].

Integrasehæmmere. I NA-ACCORD (22 884 personer) var risikoen for diabetes sammenlignet med start med ikke-nukleosid revers transkriptasehæmmer (NNRTI) HR 1,17 (0,92-1,48) for integrasehæmmere og 1,27 (1,07-1,51) for proteasehæmmere, og sammenhængen for integrasehæmmere forsvandt, når vægtøgningen efter 12 måneder blev taget i betragtning (HR 1,03) [39]. I et studie af skift hos allerede behandlede i USA og Canada gav skift fra proteasehæmmere til integrasehæmmere HR 1,38 (1,06-1,80) for diabetes, størst i de to første år (HR 1,67, 1,21-2,30), mens skift fra NNRTI ikke gav øget risiko (HR 1,10, 0,87-1,39) [40].

Retningslinje. EACS version 13.0 skærper regelmæssig opfølgning af glukose og HbA1c, bemærker, at regimer med antiretroviral behandling (ART) kan påvirke glykæmien, angiver metformin som førstevalg og fremhæver med forsigtighed en mulig sammenhæng mellem anden generations integrasehæmmere og forværret glykæmisk kontrol i afventning af flere data [41]. Førstevalgsregimerne for voksne med hiv-1 er tenofovirdisoproxilfumarat (TDF) eller tenofoviralafenamid (TAF) sammen med lamivudin eller emtricitabin (XTC) og dolutegravir, bictegravir eller doravirin, eller tolægemiddelregimet XTC plus dolutegravir [41]. Proteasehæmmere indgår ikke blandt dem, og tolkningen bliver, at risikoen for proteasehæmmerrelateret hyperglykæmi nu primært berører tidligere behandlede. Se antiretroviral behandling ved hiv og hivinfektion.

Kræftlægemidler og hormonbehandlinger

I Piqray-studierne forudsagde udgangsværdien risikoen: prædiabetes, diabetes, høj BMI eller høj alder gav mere hyperglykæmi [43]. Optimering af glukosekontrollen før start er derfor en del af forberedelsen. Ved fremskreden kræft foreslår Jain og Lai mere liberale glukosemål (for eksempel HbA1c under 8 procent), insulin ved ukontrolleret hyperglykæmi og forsigtighed med hæmmere af natrium-glukose-cotransportør 2 (SGLT2; risiko for euglykæmisk ketoacidose), sulfonylurinstof (uregelmæssigt fødeindtag) og GLP-1-receptoragonister (nedsat appetit og vægttab) [1].

Behandlingen med alpelisib justeres udelukkende efter fastende glukose (plasma eller blod). Insulin i 1-2 dage kan anvendes ved udtalt stigning, men er ifølge produktresuméet ikke nødvendigt i de fleste tilfælde, da alpelisib har kort halveringstid, og glukoseværdierne normaliseres efter pause [43].

Samråd med diabetolog eller læge med erfaring i hyperglykæmi skal altid finde sted ved diabetes og anbefales ved prædiabetes, fastende glukose over 13,9 mmol/L, BMI 30 eller højere eller alder 75 år eller derover [43].

For pasireotid gælder, at glukosesænkende behandling startes eller justeres efter etablerede retningslinjer, at dosis sænkes, eller behandlingen afbrydes, hvis hyperglykæmien forbliver ukontrolleret trods behandling, og at ketoacidose kan forekomme også uden tidligere diabetes. Ved HbA1c over 8 procent under igangværende antidiabetisk behandling intensiveres diabeteshåndteringen før start og under behandlingen [45].

Øvrige lægemidler

• Fluorokinoloner. Hos diabetespatienter gav levofloxacin, ciprofloxacin og moxifloxacin højere risiko for alvorlig dysglykæmi end makrolider: for hyperglykæmi AOR 1,75 (1,12-2,73), 1,87 (1,20-2,93) henholdsvis 2,48 (1,50-4,12), og risikoen for hypoglykæmi var også øget [46]. Konsekvensen er, at glukose følges under igangværende behandling hos patient med diabetes, og at dysglykæmi overvejes ved uventet glukoseændring.
• Granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF). Produktresuméerne for pegfilgrastim (Neulasta) og filgrastim (Zarzio) angiver ikke hyperglykæmi som bivirkning, og en sammenhæng mellem G-CSF og hyperglykæmi er ikke dokumenteret [48, 49]. Glukosestigning hos kræftpatienter, der får G-CSF, udredes derfor primært ud fra samtidig cytostatika, glukokortikoid og grundsygdom.
• Teprotumumab (hæmmer af insulinlignende vækstfaktor 1, IGF-1, ved Graves' orbitopati). I et placebokontrolleret studie var hyperglykæmi en rapporteret bivirkning hos 8 procent, og 63 procent af patienterne havde diabetes i forvejen. I et observationsstudie steg HbA1c i gennemsnit 0,5 procentpoint efter tre måneder, og 52 procent fik hyperglykæmi [1]. Nogen retningslinje findes ikke. Forslaget er, at HbA1c og fastende glukose kontrolleres før start, at HbA1c optimeres til under 7 procent hos personer med diabetes, og at HbA1c kontrolleres igen inden for 12 uger [1].
• Sympatomimetika og andre stoffer. Produktresuméet for insulin glargin (Lantus) angiver kortikosteroider, diuretika, sympatomimetika (for eksempel salbutamol og terbutalin), skjoldbruskkirtelhormon, atypiske antipsykotika (clozapin, olanzapin), proteasehæmmere, danazol, diazoxid, glucagon, isoniazid, østrogener og gestagener, phenothiazinderivater og væksthormon blandt stoffer, der nedsætter insulinets blodglukosesænkende effekt [55].
• Andre lægemidler i oversigterne. Oversigter nævner desuden blandt andet phenytoin, pentamidin, diazoxid, interferon alfa, væksthormon og østrogenrige p-piller som mulige årsager [1, 4]. Grundlaget er hovedsageligt case reports og farmakovigilans, og farmakovigilanssignaler er også set for flere stoffer uden kendt biologisk mekanisme, hvilket kræver bekræftelse [2].

Dosis- og eksponeringsafhængighed

Sådan vurderes nytte mod risiko

Fem spørgsmål afgør beslutningen:

1. Hvor stærk er indikationen? Statin ved etableret kardiovaskulær sygdom, antiretroviral behandling, immunsuppression efter transplantation og onkologisk behandling har stærk indikation og seponeres sjældent på grund af glukose.
2. Hvor stor er den absolutte risiko sammenlignet med nytten? Statiner: en ekstra diabetesdiagnose pr. 255 behandlede i 4 år [9], og ved intensiv sammenlignet med moderat dosis 2,0 ekstra diabetestilfælde mod 6,5 færre kardiovaskulære hændelser pr. 1 000 patientår [10]. Tacrolimus i stedet for ciclosporin: fem flere med insulinkrævende diabetes, men tolv færre afstødninger og to færre transplantattab pr. 100 patienter [26]. Antipsykotika: de mest effektive er samtidig de mest metabolisk belastende, og i populationsstudier er behandling med især clozapin blevet forbundet med lavere samlet dødelighed og hjertedødelighed end ingen behandling [20].
3. Findes der alternativer med lavere risiko? Hypertension (ACE-hæmmer, ARB eller calciumantagonist [14]), antipsykotika (aripiprazol, lurasidon, ziprasidon [20]), statin (lavere potens eller dosis ved marginal nytte [1]).
4. Hvem er patienten? Prædiabetes, høj alder, høj vægt, mandligt køn (antipsykotika [20]), arvelig disposition og tidligere nedsat glukosetolerance øger risikoen [1]. Hos personer med udgangsværdier nær diagnosegrænsen opstår hovedparten af de statinrelaterede diagnoser [8].
5. Kan hyperglykæmien håndteres uden at ændre lægemidlet? Det er oftest den rette strategi, når indikationen er stærk [1].

flowchart TD
A["Hyperglykæmi eller forværret<br>glukosekontrol under<br>lægemiddelbehandling"] --> B["Tegn på akut insulinmangel<br>ketoacidose, udtalt tørst<br>eller vægttab?"]
B -->|Ja| C["Akut håndtering<br>insulin og væske<br>Spørg efter checkpointhæmmer<br>pasireotid eller alpelisib"]
B -->|Nej| D["Bekræft diabetes<br>HbA1c, fastende glukose<br>eller OGTT<br>Mål også efter måltid"]
D --> E["Tidsmæssig sammenhæng og dosisafhængighed<br>med lægemiddel<br>Anden forklaring udelukket?"]
E -->|Usandsynligt| F["Udred som almindelig<br>diabetes"]
E -->|Sandsynligt| G["Er lægemidlet nødvendigt<br>for grundsygdommen?"]
G -->|Nej| H["Seponér eller skift til<br>alternativ med lavere risiko"]
G -->|Ja| I["Findes der alternativ eller<br>lavere dosis med<br>sammenlignelig nytte?"]
I -->|Ja| J["Skift eller sænk dosis<br>i samråd med<br>ordinerende speciallæge"]
I -->|Nej| K["Fortsæt lægemidlet og<br>behandl hyperglykæmien<br>Ved udtalt hyperglykæmi<br>følges produktresuméets<br>regler om pause<br>eller dosisreduktion"]
J --> L["Følg op på glukose og HbA1c<br>Nedtrap antidiabetika<br>når lægemidlet reduceres"]
K --> L
H --> L

Figur: Beslutningsgang ved mistænkt lægemiddelfremkaldt hyperglykæmi. Udgår fra oversigter og produktresuméer [1, 33, 43, 45].

Opfølgning

Regelmæssig glukosekontrol i de første måneder er vigtigst for lægemidler med hurtig debut (alpelisib, pasireotid, checkpointhæmmere, glukokortikoider) og mest sparsom for statiner, hvor en tidlig kontrol ikke giver en informativ sammenligning [8, 43, 45]. Se også type 2-diabetes i almen praksis.

Behandling af lægemiddelfremkaldt hyperglykæmi

Generel regel: den dominerende mekanisme styrer valget, og insulin er ofte det mest fleksible, når glukoseniveauerne varierer med lægemiddeldosis. Vidensgrundlaget bygger hovedsageligt på oversigter og konsensus [1, 29].

Glukosesænkende lægemidler: dosis og justering ved nedsat nyre- eller leverfunktion. Metformin er førstevalg for flere af udløserne ovenfor, men nyrefunktionen afgør, om og hvordan det kan gives.

Metformin er desuden kontraindiceret ved akut metabolisk acidose, ved tilstande, der akut kan forringe nyrefunktionen (dehydrering, svær infektion, shock, intravaskulært jodholdigt kontrastmiddel), ved vævshypoxi (hjerte- eller respirationsinsufficiens, nylig hjerteinfarkt) og ved akut alkoholforgiftning [53]. Dehydrering, infektion og nedsat oralt indtag forekommer ofte under kræftbehandling og efter transplantation, og metformin pauseres da midlertidigt. Nyredosering af andre lægemidler er beskrevet i lægemiddeldosering ved nyresvigt.

Insulin ved glukokortikoidbehandling. Doserne gælder initial dosering og justeres efter glukoseværdier. Praktiske skemaer på sengeafdeling findes i insulinbehandling på sengeafdeling.

Hæmmere af natrium-glukose-cotransportør 2 (SGLT2). Sjældne tilfælde af ketoacidose er rapporteret ved behandling med SGLT2-hæmmere, i flere tilfælde med kun moderat forhøjet glukose (under 14 mmol/L). Ketoacidose skal vurderes ved kvalme, opkastning, mavesmerter, tørst, åndenød, forvirring eller usædvanlig træthed uanset glukoseværdi. Behandlingen afbrydes ved indlæggelse til større kirurgi eller akut alvorlig sygdom. Højere risiko findes ved lav betacellereserve, begrænset fødeindtag, dehydrering, nedsat insulindosis og akut sygdom [54]. Genitale infektioner er de hyppigste bivirkninger [54]. Ved kræft og hos immunsupprimerede anvendes dapagliflozin og øvrige præparater i klassen derfor restriktivt [1].

Overordnet behandling af nyopstået type 2-diabetes findes i førstelinjebehandling med lægemidler ved type 2-diabetes og insulinbehandling ved type 2-diabetes. Hyperglykæmien går ofte tilbage efter seponering af lægemidlet, for eksempel vendte fastende glukose tilbage til startværdien hos 95 procent efter seponering af alpelisib [43], men ikke ved immunterapirelateret diabetes [33]. Remissionskriterier findes i remission af type 2-diabetes. Hos ældre og skrøbelige tilpasses mål og lægemidler efter diabetes hos ældre og skrøbelige.

Særlige situationer

• Allerede kendt diabetes. Lægemidlerne forværrer glukosekontrollen: statiner gav RR 1,10-1,24 for forværret glykæmi [8], inhalerede glukokortikoider gav RR 1,34 for progression til insulin [7], og betablokkere adskiller sig i HbA1c-effekt (GEMINI) [19]. Lav en plan for hyppigere måling og dosistilpasning, før behandlingen startes.
• Transplantation. Valget af glukosesænkende lægemidler hos transplanterede er beskrevet i PTDM-konsensus [29] og i artiklen om diabetes efter transplantation. Se også nyretransplantation.
• Kræft. Mål og metode tilpasses prognose og appetit; insulin er ofte det sikreste alternativ ved hurtig hyperglykæmi [1].
• Psykisk sygdom. Præparatvalg og skift sker i samråd med psykiater. Vægtøgning og hyperglykæmi bør håndteres tidligt, da de kan føre til manglende compliance [1], og opfølgning af glukose og vægt følger produktresuméet [22].
• Høj alder. De relative effekter af statiner var ensartede i forskellige undergrupper [8], men diabetesrisikoen var størst i studier med ældre deltagere [9]. Atenolol og høj alder forstærkede betablokkerrisikoen [15].
• Graviditet og fødselsplanlægning. Antenatale kortikosteroider (for eksempel betamethason) ved truende for tidlig fødsel forværrer glukosekontrollen hos gravide med graviditetsdiabetes. Hyperglykæmi opstår efter 9-16 timer, kulminerer i løbet af 24-72 timer og kan vare op til 5 dage. Blandt dem, der allerede brugte insulin, havde 67-88 procent behov for at øge dosis (gennemsnitlig stigning 47-91 procent), og blandt dem, der blev behandlet med kost eller perorale lægemidler, startede 13-91 procent insulin. Evidensen er heterogen og hovedsageligt observationel [52]. Betamimetika (salbutamol, terbutalin) er i insulinets produktresumé angivet blandt stoffer, der nedsætter insulinets effekt [55]. Se graviditetsdiabetes og type 1- og type 2-diabetes under graviditet.
• Børn og unge. Asparaginase (Spectrila) ved akut lymfatisk leukæmi giver meget almindeligt hyperglykæmi, som oftest er forbigående. Ketoacidose er sjælden, samtidig kortikosteroid bidrager, og glukose i serum og urin skal følges regelmæssigt [56]. Olanzapin anbefales ikke under 18 år, og vægtøgning samt lipid- og prolaktinændringer er større hos unge end hos voksne [22]. Sikkerhed og effekt af tacrolimus (Advagraf) hos personer under 18 år er ikke fastlagt [27].
• Nedsat nyre- eller leverfunktion. Metformin er kontraindiceret ved eGFR under 30 mL/min og ved leversvigt, og dosis begrænses ved eGFR 30-59 (tabel ovenfor) [53]. Insulinbehovet kan falde ved nedsat nyre- eller leverfunktion, hvilket øger risikoen for hypoglykæmi, når insulin gives for lægemiddelfremkaldt hyperglykæmi [55]. Hos ældre med nedsat nyrefunktion kan insulinbehovet falde gradvist [55].

Omstridte punkter og vidensmangler

• Årsag og sammenhæng. Statinernes genetiske støtte (HMGCR-varianter) taler for en målmekanisme, men størrelsen i det enkelte tilfælde er lille, og HbA1c-stigningen i gennemsnit 0,06-0,08 procentpoint [8, 11].
• Er thiazidassocieret diabetes ufarlig? ALLHAT-opfølgningen peger mod mindre prognostisk betydning, men data er post hoc [17]. Samtidig viser randomiserede studier alligevel en reel glukosestigning [14, 16].
• Antipsykotika: effekt og metabolisme hænger sammen. Symptomforbedring fulgte med vægtøgning, og forfatterne kunne ikke afgøre, om det er en iboende kobling eller skyldes compliance [20].
• Rutinemæssig glukosemåling ved checkpointhæmmere. Anbefalingerne går fra hinanden. Den franske vejledning anbefaler undervisning og måling ved symptomer, og de Filette foreslår måling før hver dosis [31, 33].
• Integrasehæmmere. Sammenhængen synes medieret af vægtøgning hos ART-naive, men består efter skift fra proteasehæmmer uafhængigt af vægt, og EACS udtrykker sig forsigtigt [39, 40, 41].
• G-CSF. Ingen dokumenteret kobling (se ovenfor).
• Konsensus er ofte af lav kvalitet. ASCO bygger på 175 studier, men anbefalingerne hviler hovedsageligt på ekspertkonsensus, og JBDS-retningslinjen og steroidoversigten mangler randomiseret grundlag for glukosemål [5, 6, 34].

Svensk tilgængelighed

Oplysningerne om dosering, opfølgning og hyppigheder ovenfor stammer fra produktresuméer godkendt af EMA og fra FASS (atorvastatin). Da produktresuméer revideres ofte, bør den aktuelle version kontrolleres i FASS. Tilgængelighed og tilskud for enkelte præparater ændres ofte; kontrollér aktuel status hos TLV og Läkemedelsverket i Sverige. Noget samlet svensk nationalt behandlingsprogram for lægemiddelfremkaldt hyperglykæmi har ikke kunnet identificeres. Håndteringen følger derfor produktresumé, regionale retningslinjer og de internationale dokumenter, der er redegjort for her. Baggrund om andre årsager til diabetes findes i sekundær diabetes, og subtypeinddeling, som kan hjælpe med at identificere lægemiddelfremkaldte tilfælde, er beskrevet i diabetessubtyper efter ANDIS.

Kilder

1. Jain AB, Lai V. Medication-Induced Hyperglycemia and Diabetes Mellitus: A Review of Current Literature and Practical Management Strategies. Diabetes Therapy 2024. PMID: 39085746
2. Heurtebize MA, Faillie JL. Drug-induced hyperglycemia and diabetes. Therapie 2024. PMID: 37985310
3. Fève B, Scheen AJ. When therapeutic drugs lead to diabetes. Diabetologia 2022. PMID: 35244742
4. Fathallah N, Slim R, Larif S et al. Drug-Induced Hyperglycaemia and Diabetes. Drug Safety 2015. PMID: 26370106
5. Roberts A, James J, Dhatariya K et al. Management of hyperglycaemia and steroid (glucocorticoid) therapy: a guideline from the Joint British Diabetes Societies (JBDS) for Inpatient Care group. Diabetic Medicine 2018. PMID: 30152586
6. Aberer F, Hochfellner DA, Sourij H, Mader JK. A Practical Guide for the Management of Steroid Induced Hyperglycaemia in the Hospital. Journal of Clinical Medicine 2021. PMID: 34065762
7. Suissa S, Kezouh A, Ernst P. Inhaled corticosteroids and the risks of diabetes onset and progression. American Journal of Medicine 2010. PMID: 20870201
8. Cholesterol Treatment Trialists' Collaboration. Effects of statin therapy on diagnoses of new-onset diabetes and worsening glycaemia in large-scale randomised blinded statin trials: an individual participant data meta-analysis. Lancet Diabetes and Endocrinology 2024. PMID: 38554713
9. Sattar N, Preiss D, Murray HM et al. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials. Lancet 2010. PMID: 20167359
10. Preiss D, Seshasai SR, Welsh P et al. Risk of incident diabetes with intensive-dose compared with moderate-dose statin therapy: a meta-analysis. JAMA 2011. PMID: 21693744
11. Swerdlow DI, Preiss D, Kuchenbaecker KB et al. HMG-coenzyme A reductase inhibition, type 2 diabetes, and bodyweight: evidence from genetic analysis and randomised trials. Lancet 2015. PMID: 25262344
12. Goldie C, Taylor AJ, Nguyen P et al. Niacin therapy and the risk of new-onset diabetes: a meta-analysis of randomised controlled trials. Heart 2016. PMID: 26370223
13. Atorvastatin, filmdragerad tablett. Produktresumé (FASS, Sverige), avsnitt 4.4 och 4.8.
14. Nazarzadeh M, Bidel Z, Canoy D et al. Blood pressure lowering and risk of new-onset type 2 diabetes: an individual participant data meta-analysis. Lancet 2021. PMID: 34774144
15. Bangalore S, Parkar S, Grossman E, Messerli FH. A meta-analysis of 94,492 patients with hypertension treated with beta blockers to determine the risk of new-onset diabetes mellitus. American Journal of Cardiology 2007. PMID: 17920367
16. Barzilay JI, Davis BR, Cutler JA et al. Fasting glucose levels and incident diabetes mellitus in older nondiabetic adults randomized to receive 3 different classes of antihypertensive treatment: a report from ALLHAT. Archives of Internal Medicine 2006. PMID: 17101936
17. Barzilay JI, Davis BR, Pressel SL et al. Long-term effects of incident diabetes mellitus on cardiovascular outcomes in people treated for hypertension: the ALLHAT Diabetes Extension Study. Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes 2012. PMID: 22396585
18. Zillich AJ, Garg J, Basu S, Bakris GL, Carter BL. Thiazide diuretics, potassium, and the development of diabetes: a quantitative review. Hypertension 2006. PMID: 16801488
19. Bakris GL, Fonseca V, Katholi RE et al. Metabolic effects of carvedilol vs metoprolol in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension: a randomized controlled trial (GEMINI). JAMA 2004. PMID: 15536109
20. Pillinger T, McCutcheon RA, Vano L et al. Comparative effects of 18 antipsychotics on metabolic function in patients with schizophrenia, predictors of metabolic dysregulation, and association with psychopathology: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Psychiatry 2020. PMID: 31860457
21. Rummel-Kluge C, Komossa K, Schwarz S et al. Head-to-head comparisons of metabolic side effects of second generation antipsychotics in the treatment of schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Schizophrenia Research 2010. PMID: 20692814
22. Zyprexa (olanzapin). Produktresumé (EMA), avsnitt 4.4 och 4.8.
23. Larsen JR, Vedtofte L, Jakobsen MSL et al. Effect of Liraglutide Treatment on Prediabetes and Overweight or Obesity in Clozapine- or Olanzapine-Treated Patients With Schizophrenia Spectrum Disorder: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry 2017. PMID: 28601891
24. Stogios N et al. Pharmacological Interventions for Weight Reduction in Patients With Schizophrenia Treated With Antipsychotics: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. JAMA Psychiatry 2026. PMID: 42418179
25. Heisel O, Heisel R, Balshaw R, Keown P. New onset diabetes mellitus in patients receiving calcineurin inhibitors: a systematic review and meta-analysis. American Journal of Transplantation 2004. PMID: 15023151
26. Webster AC, Woodroffe RC, Taylor RS, Chapman JR, Craig JC. Tacrolimus versus ciclosporin as primary immunosuppression for kidney transplant recipients: meta-analysis and meta-regression of randomised trial data. BMJ 2005. PMID: 16157605
27. Advagraf (takrolimus). Produktresumé (EMA), avsnitt 4.8.
28. Rapamune (sirolimus). Produktresumé (EMA), avsnitt 4.8 och 5.1.
29. Sharif A, Chakkera H, de Vries APJ et al. International consensus on post-transplantation diabetes mellitus. Nephrology Dialysis Transplantation 2024. PMID: 38171510
30. Stamatouli AM, Quandt Z, Perdigoto AL et al. Collateral Damage: Insulin-Dependent Diabetes Induced With Checkpoint Inhibitors. Diabetes 2018. PMID: 29937434
31. de Filette JMK, Pen JJ, Decoster L et al. Immune checkpoint inhibitors and type 1 diabetes mellitus: a case report and systematic review. European Journal of Endocrinology 2019. PMID: 31330498
32. Wu L, Tsang V, Menzies AM et al. Risk Factors and Characteristics of Checkpoint Inhibitor-Associated Autoimmune Diabetes Mellitus (CIADM): A Systematic Review and Delineation From Type 1 Diabetes. Diabetes Care 2023. PMID: 37220262
33. Castinetti F, Albarel F, Archambeaud F et al. French Endocrine Society Guidance on endocrine side effects of immunotherapy. Endocrine-Related Cancer 2019. PMID: 30400055
34. Schneider BJ, Naidoo J, Santomasso BD et al. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: ASCO Guideline Update. Journal of Clinical Oncology 2021. PMID: 34724392
35. Keytruda (pembrolizumab). Produktresumé (EMA), avsnitt 4.2, 4.4 och 4.8.
36. Opdivo (nivolumab). Produktresumé (EMA), avsnitt 4.4 och 4.8.
37. Tsiodras S, Mantzoros C, Hammer S, Samore M. Effects of protease inhibitors on hyperglycemia, hyperlipidemia, and lipodystrophy: a 5-year cohort study. Archives of Internal Medicine 2000. PMID: 10888979
38. De Wit S, Sabin CA, Weber R et al. Incidence and risk factors for new-onset diabetes in HIV-infected patients: the Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs (D:A:D) study. Diabetes Care 2008. PMID: 18268071
39. Rebeiro PF, Jenkins CA, Bian A et al. Risk of Incident Diabetes Mellitus, Weight Gain, and Their Relationships With Integrase Inhibitor-Based Initial Antiretroviral Therapy Among Persons With Human Immunodeficiency Virus in the United States and Canada. Clinical Infectious Diseases 2021. PMID: 32936919
40. Hwang YJ, Lesko CR, Brown TT et al. Incident diabetes after switching to integrase strand transfer inhibitors in people with HIV in the USA and Canada: a cohort study. Lancet HIV 2026. PMID: 41911940
41. Ambrosioni J, Levi LI, Alagaratnam J et al. Major revision version 13.0 of the European AIDS Clinical Society guidelines 2025. HIV Medicine 2026. PMID: 41088922
42. Kaletra (lopinavir/ritonavir). Produktresumé (EMA), avsnitt 4.4 och 4.8.
43. Piqray (alpelisib). Produktresumé (EMA), avsnitt 4.2, 4.4 och 4.8.
44. Afinitor (everolimus). Produktresumé (EMA), avsnitt 4.4 och 4.8.
45. Signifor (pasireotid). Produktresumé (EMA), avsnitt 4.4 och 4.8.
46. Chou HW, Wang JL, Chang CH et al. Risk of severe dysglycemia among diabetic patients receiving levofloxacin, ciprofloxacin, or moxifloxacin in Taiwan. Clinical Infectious Diseases 2013. PMID: 23948133
47. Keating NL, O'Malley AJ, Freedland SJ, Smith MR. Diabetes and cardiovascular disease during androgen deprivation therapy: observational study of veterans with prostate cancer. Journal of the National Cancer Institute 2010. PMID: 19996060. Rättad version: J Natl Cancer Inst 2012. PMID: 23210129
48. Neulasta (pegfilgrastim). Produktresumé (EMA), avsnitt 4.4 och 4.8.
49. Zarzio (filgrastim). Produktresumé (EMA), avsnitt 4.8.
50. Hong SJ, Lee YJ, Lee SJ et al. Treat-to-target or high-intensity statin in patients with coronary artery disease: a randomized clinical trial (LODESTAR). JAMA 2023. PMID: 36877807
51. Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA guideline on the management of blood cholesterol: executive summary. Circulation 2019. PMID: 30586774
52. Katz A, Shulkin A, Jacobson S et al. Antenatal corticosteroids in gestational diabetes: a systematic review of glycemic response and management strategies. Diabetes, Obesity and Metabolism 2026. PMID: 42717529
53. Janumet (sitagliptin/metformin). Produktresumé (EMA), avsnitt 4.2, 4.3 och 4.4.
54. Forxiga (dapagliflozin). Produktresumé (EMA), avsnitt 4.4 och 4.8.
55. Lantus (insulin glargin). Produktresumé (EMA), avsnitt 4.2 och 4.5.
56. Spectrila (asparaginas). Produktresumé (EMA), avsnitt 4.1, 4.4 och 4.8.