Rygning, snus og rygestop: diabetesrisiko og vægtøgning

Sammenfatning

Cigaretrygning er en veletableret og sandsynligvis årsagsmæssig risikofaktor for type 2-diabetes. I den største sammenstilling, 88 prospektive studier med knap 5,9 millioner deltagere, var den relative risiko 1,37 for nuværende rygere sammenlignet med ikke-rygere (1,40 sammenlignet med kun aldrig røget), med dosis-respons fra 1,21 (lette rygere) til 1,57 (storrygere) sammenlignet med aldrig røget [4]. USA's Surgeon General vurderede i 2014, at rygning forårsager diabetes [1]. Ved etableret diabetes er rygning forbundet med 1,55 gange højere samlet dødelighed og 1,44 gange højere risiko for hjerte-kar-sygdom [9].

Snus er et svensk særtilfælde. For alle, der nogensinde har brugt snus, ses ingen sikker risikoøgning, men hvor forbrugsniveauet er analyseret, øges risikoen ved højt forbrug (hazard ratio 1,68 ved syv dåser eller flere om ugen) [12, 14]. Socialstyrelsen angiver i 2024, at langvarig snusbrug øger risikoen for type 2-diabetes [2]. Snus er ikke noget sikkert alternativ for den, der ryger.

Rygestop er alligevel den rette indsats i alle situationer. Vægtøgningen er i gennemsnit 4-5 kg efter et år [20]. Risikoen for ny type 2-diabetes er midlertidigt højere end hos fortsat rygere (hazard ratio 1,22, højest 5-7 år efter rygestoppet) og følger vægtøgningen [18], men medieres ikke fuldt ud af vægten, og omvendt kausalitet kan ikke udelukkes [4]. Ved etableret diabetes stiger HbA1c i gennemsnit med 2,3 mmol/mol det første år, uafhængigt af vægtøgning [19]. Dødeligheden falder alligevel uanset vægtøgning [18, 22, 23].

Praktiske regler:

• Spørg alle med diabetes, prædiabetes eller høj diabetesrisiko om al tobak og nikotin, og tilbyd rådgivende samtale og lægemidler.
• Udskyd ikke rygestop på grund af vægtøgningen. Ingen indsats mod vægtøgning har vist klinisk anvendelig langtidseffekt [29].
• Vareniclin er effektivt ved type 2-diabetes: kontinuerlig abstinens uge 9-24 var 24,0 procent mod 6,0 procent med placebo [24].
• Kontrollér vægt og HbA1c efter 1-3 måneder og følg op på glukosesænkende behandling [28].

Baggrund og epidemiologi

Rygning og incident type 2-diabetes

Sammenhængen mellem aktiv rygning og type 2-diabetes er bekræftet i flere metaanalyser, og de nyere bygger på betydeligt flere studier end de første. Tabellen sammenfatter de vigtigste.

RR = relativ risiko, HR = hazard ratio, KI = 95-procents konfidensinterval, LADA = latent autoimmun diabetes hos voksne.

Pan og medarbejdere regnede under forudsætning af, at sammenhængen er årsagsmæssig, og skønnede, at 11,7 procent af alle tilfælde af type 2-diabetes hos mænd og 2,4 procent hos kvinder, i alt cirka 27,8 millioner tilfælde globalt, kan tilskrives aktiv rygning [4]. Kønsforskellen skyldes sandsynligvis, at rygning har været mere udbredt blandt mænd i de inkluderede populationer (tolkning, ikke redegjort for i kildens sammenfatning).

Dosis-respons og tid siden rygestop

Risikoen stiger med mængden af røget tobak. Den øgede risiko efter rygestop har et særligt forløb: den er højest hos dem, der netop er stoppet, og falder derefter trinvis [4].

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "description": "Relativ risiko for type 2-diabetes sammenlignet med aldrig røget ifølge Pan 2015: dosis-respons ved aktiv rygning, passiv rygning og tid siden rygestop.",
  "width": "container",
  "height": 300,
  "config": {"view": {"stroke": null}},
  "data": {
    "values": [
      {"grupp": "Aktiv rygning", "kategori": "Lette rygere", "rr": 1.21, "lo": 1.10, "hi": 1.33},
      {"grupp": "Aktiv rygning", "kategori": "Moderate rygere", "rr": 1.34, "lo": 1.27, "hi": 1.41},
      {"grupp": "Aktiv rygning", "kategori": "Storrygere", "rr": 1.57, "lo": 1.47, "hi": 1.66},
      {"grupp": "Passiv rygning", "kategori": "Passiv rygning", "rr": 1.22, "lo": 1.10, "hi": 1.35},
      {"grupp": "Tid siden rygestop", "kategori": "Stoppet for under 5 år siden", "rr": 1.54, "lo": 1.36, "hi": 1.74},
      {"grupp": "Tid siden rygestop", "kategori": "Stoppet for 5-9 år siden", "rr": 1.18, "lo": 1.07, "hi": 1.29},
      {"grupp": "Tid siden rygestop", "kategori": "Stoppet for 10 år eller mere siden", "rr": 1.11, "lo": 1.02, "hi": 1.20}
    ]
  },
  "layer": [
    {
      "mark": {"type": "rule", "color": "#888888", "strokeDash": [4, 4]},
      "encoding": {"x": {"datum": 1, "type": "quantitative", "scale": {"domain": [0.9, 1.8]}}}
    },
    {
      "mark": {"type": "rule", "strokeWidth": 2},
      "encoding": {
        "y": {"field": "kategori", "type": "nominal", "sort": ["Lette rygere", "Moderate rygere", "Storrygere", "Passiv rygning", "Stoppet for under 5 år siden", "Stoppet for 5-9 år siden", "Stoppet for 10 år eller mere siden"], "title": null, "axis": {"labelFontSize": 13, "labelLimit": 240}},
        "x": {"field": "lo", "type": "quantitative", "scale": {"domain": [0.9, 1.8]}, "title": "Relativ risiko for type 2-diabetes (95 % KI)", "axis": {"labelFontSize": 12, "titleFontSize": 13, "grid": false}},
        "x2": {"field": "hi"},
        "color": {"field": "grupp", "type": "nominal", "scale": {"domain": ["Aktiv rygning", "Passiv rygning", "Tid siden rygestop"], "range": ["#b0442c", "#8a6d1f", "#149e61"]}, "legend": {"title": null, "orient": "top", "labelFontSize": 13}}
      }
    },
    {
      "mark": {"type": "point", "filled": true, "size": 90},
      "encoding": {
        "y": {"field": "kategori", "type": "nominal", "sort": ["Lette rygere", "Moderate rygere", "Storrygere", "Passiv rygning", "Stoppet for under 5 år siden", "Stoppet for 5-9 år siden", "Stoppet for 10 år eller mere siden"]},
        "x": {"field": "rr", "type": "quantitative", "scale": {"domain": [0.9, 1.8]}},
        "color": {"field": "grupp", "type": "nominal", "scale": {"domain": ["Aktiv rygning", "Passiv rygning", "Tid siden rygestop"], "range": ["#b0442c", "#8a6d1f", "#149e61"]}, "legend": null},
        "tooltip": [
          {"field": "kategori", "type": "nominal", "title": "Gruppe"},
          {"field": "rr", "type": "quantitative", "title": "RR"},
          {"field": "lo", "type": "quantitative", "title": "Nedre grænse"},
          {"field": "hi", "type": "quantitative", "title": "Øvre grænse"}
        ]
      }
    }
  ]
}

Figur: Relativ risiko for type 2-diabetes sammenlignet med personer, der aldrig har røget, med 95-procents konfidensintervaller (Pan 2015 [4]). Den stiplede linje markerer RR 1,0. Definitionerne af let, moderat og kraftig rygning varierer mellem de inkluderede studier.

To forhold er klinisk vigtige. For det første ligger risikoen for storrygere (1,57) over den for alle rygere samlet, og også let rygning er forbundet med forhøjet risiko (1,21) [4]. Der findes altså intet sikkert niveau. For det andet er risikoen hos tidligere rygere ikke nul før efter lang tid. Hos dem, der er stoppet for 10 år siden eller mere, er risikoen stadig let forhøjet (1,11), og i den svenske kohorte varede en forhøjet risiko ved i cirka 15 år [4, 5]. Hvor stor en del af forhøjelsen hos tidligere rygere der skyldes tilbageværende biologisk effekt, og hvor stor en del der skyldes vægtøgning efter rygestop, er ikke fastlagt (tolkning; se nedenfor).

Er sammenhængen årsagsmæssig?

Observationelle studier af rygning er udsat for konfoundere (confounding), fordi rygere adskiller sig fra ikke-rygere i kost, alkoholvaner, fysisk aktivitet og socioøkonomi. Pan og medarbejdere noterede betydelig heterogenitet mellem studier (I² 68,6 procent), asymmetri i tragtdiagrammet for publikationsbias og at justeringer for andre livsstilsfaktorer ikke fjernede sammenhængen [4]. Tre evidenslinjer understøtter alligevel, at sammenhængen er årsagsmæssig:

1. Dosis-respons og tidsforløb. Risikoen stiger med forbruget og falder med tiden efter rygestop [3, 4].
2. Mendelsk randomisering. En sammenstilling af 29 publicerede og 123 nye analyser med genetisk betinget tilbøjelighed til rygestart eller livslang rygning fandt sammenhæng med type 2-diabetes blandt en lang række sygdomme, og forfatterne konkluderede, at rygning er en årsag til mange af disse sygdomme [7]. Også en MR-analyse i det svenske og norske LADA-materiale bekræftede sammenhængen mellem rygning og både LADA og type 2-diabetes [15].
3. Biologisk rimelighed. Se mekanismerne nedenfor.

US Surgeon General-rapporten fra 2014 konkluderede på den baggrund, at evidensen er tilstrækkelig til at antage, at cigaretrygning er en årsag til diabetes, med 30-40 procent højere risiko hos aktive rygere og dosis-respons [1].

Genetisk baggrund påvirker billedet på en nuanceret måde. I en svensk og norsk analyse var den overrisiko, som rygning og snus gav for type 2-diabetes, lige stor uanset genetisk risiko for type 2-diabetes, insulinresistens eller nedsat insulinsekretion. For LADA blev risikoen derimod forstærket hos personer med høj genetisk tilbøjelighed til insulinresistens og hos bærere af HLA-højrisikogenotyper [15, 16]. Arvens betydning for type 2-diabetes i øvrigt beskrives i artiklen om genetik og arvelighed ved type 2-diabetes, og subtypeinddelingen i diabetessubtyper ifølge ANDIS. Nogen ANDIS-klusterspecifik sammenhæng med rygning har ikke kunnet påvises i de kilder, der er gennemgået her.

Mekanismer

Det betyder, at rygningens effekt på type 2-diabetes ikke udelukkende går via vægten. Rygere har trods lavere kropsvægt en ugunstigere fedtfordeling [8], og sammenhængen mellem rygning og diabetes var til stede i alle undergrupper i metaanalysen [4]. Rygning samvarierer desuden med andre faktorer, som er undersøgt i parallelle artikler, blandt andet alkohol, fysisk inaktivitet, søvnmangel og skiftarbejde samt stress og psykisk mistrivsel, hvilket er en forklaring på, at man må kortlægge flere levevaner samtidig.

Rygning hos personer med etableret diabetes

Dødelighed og hjerte-kar-sygdom

En metaanalyse af 89 kohortestudier viser, at rygning giver en kraftig overrisiko for død og kardiovaskulære hændelser også blandt personer med diabetes, og at rygestop er forbundet med lavere risiko end fortsat rygning [9].

Resultaterne gælder kohortestudier og er ikke randomiserede. Størrelsen og konsistensen taler for en reel sammenhæng, men resterende konfoundere kan ikke udelukkes [9]. Kardiovaskulær forebyggelse ved diabetes i øvrigt beskrives i makrovaskulære komplikationer og kardiovaskulær forebyggelse ved diabetes, og blodtryksmålene i hypertension ved diabetes. Perifer arteriel sygdom er den kardiovaskulære manifestation, hvor rygningens effekt er størst (RR 2,15), hvilket er relevant for vurderingen af diabetisk fodsygdom [9]. Overrisikoen er dog beregnet på kun tre studier for perifer arteriel sygdom og fire for hjertesvigt, så skønnene er mere usikre end for de øvrige udfald.

Mikrovaskulære komplikationer

Grundlaget for mikrovaskulære komplikationer er mindre entydigt end for makrovaskulære og bør læses med forsigtighed.

• Retinopati. En metaanalyse af 73 studier fandt, at rygning var forbundet med mere retinopati ved type 1-diabetes (RR 1,23; KI 1,14-1,33) og mere proliferativ retinopati (RR 1,48; 1,20-1,81). Ved type 2-diabetes sås paradoksalt nok lavere risiko blandt rygere (RR 0,92; 0,86-0,98 for retinopati og 0,68; 0,61-0,74 for proliferativ retinopati) [10]. Forfatterne konstaterer selv, at resultatet ikke ændrer rygestoppets betydning [10]. Mulige forklaringer er udvalgsbias eller overlevelsesbias; det er en tolkning og ikke noget, den inkluderede litteratur har vist, ligesom vurderingen, at en beskyttende biologisk sammenhæng er usandsynlig. Håndtering beskrives i diabetisk retinopati: screening, klassifikation og behandling.
• Nefropati. I en dansk kohorte på 301 patienter med type 1-diabetes og albuminuri var der ingen sammenhæng mellem rygning og GFR-tab (4,5 mod 3,9 ml/min/år hos henholdsvis ikke-rygere og rygere), mens blodtryk, albuminuri, HbA1c og kolesterol var uafhængige progressionsfaktorer [11]. Studiet er lille og gælder type 1-diabetes, så det kan ikke tages til indtægt for, at rygning er uden betydning for nyreskade. Grundlag for rygning og nyreskade ved type 2-diabetes er ikke gennemgået her, og konklusionen er derfor åben, ikke negativ.
• Neuropati. En metaanalyse af 16 studier (14 tværsnitsstudier og 2 case-kontrol-studier) om risikofaktorer for perifer neuropati ved type 2-diabetes fandt, at diabetesvarighed, alder, HbA1c og retinopati var associeret med neuropati, men ikke rygning. Grundlaget er dog næsten udelukkende tværsnitsdata med lav evidensstyrke, og forfatterne efterlyser prospektive kohortestudier [34]. Håndtering beskrives i diabetisk nefropati og diabetisk neuropati.

For klinikken betyder det, at argumentet for rygestop hos patienter med diabetes i første række hviler på hjerte-kar-sygdom, dødelighed og perifer arteriel sygdom, mens beviserne for mikrovaskulære gevinster er heterogene eller utilstrækkeligt undersøgt her.

Snus og nikotin

Svensk særegenhed

Sverige er et af de få lande, hvor snus bruges bredt, og brugen er steget, samtidig med at cigaretrygningen er faldet. Ifølge Socialstyrelsens retningslinjer 2024 steg andelen, der snuser dagligt, fra knap 11 procent til næsten 14 procent mellem 2016 og 2022, med særlig stor stigning hos unge kvinder, mens daglig rygning faldt fra 9 procent til knap 6 procent [2]. Derved opstår et klinisk spørgsmål, som ikke har sidestykke i de fleste lande: hvis nikotin i sig selv bidrager til diabetesrisikoen, er snus så et dårligere eller bedre valg end cigaretter, og bør patienter med diabetes eller høj risiko opfordres til at skifte?

Studier af snus og type 2-diabetes

OR = odds ratio. Et dåseår svarer til dagligt forbrug af én dåse i ét år.

Tolkning

Data er ikke entydige, og den ærlige sammenfatning er, at evidensen varierer med, hvordan eksponeringen defineres:

• Ved simpel sammenligning mellem "nogensinde brugt snus" og ikke-brugere ses ingen sikker risikoøgning. Rasouli og Titova tolker det som, at andre stoffer end nikotin kan ligge bag rygningens effekt på diabetesrisikoen, mens Lee og Thornton vurderer grundlaget som begrænset og efterlyser flere studier [5, 13, 14].
• Så snart man ser på forbrugsniveauet, træder en dosis-respons-kurve frem i flere materialer: 1,68 for syv dåser eller flere om ugen hos Carlsson, 1,65 for højeste niveau hos Lee og Thornton og 1,92 for mindst 15 dåseår hos Edstorp [12, 14, 15]. Carlsson og medarbejdere tolker det som støtte for, at nikotin øger risikoen, og at skift fra cigaretter til snus derfor ikke mindsker diabetesrisikoen [12].
• Studierne adskiller sig i justering, udvalg (udelukkende mænd i flere materialer) og eksponeringsdefinition. Et begrænset antal storbrugere giver brede konfidensintervaller.

Socialstyrelsen vejer dette og fastslår, at snusbrug på lang sigt øger risikoen for type 2-diabetes og visse kræftformer og giver højere dødelighed i hjerte-kar-sygdom. Myndigheden anfører også, at meget taler for, at skaderne ved snus i høj grad skyldes nikotinet, især hvad angår kardiovaskulær dødelighed og risici ved graviditet, og inddrager derfor også nikotinsnus ("hvid snus") i anbefalingerne. Ifølge retningslinjen indeholder de stærkeste nikotinsnusprodukter mere nikotin end de stærkeste tobakssnusprodukter, og hverken nikotinsnus, e-cigaretter eller andre nikotinprodukter er godkendt som rygeafvænningsprodukter [2].

Klinisk vurdering (ekspertvurdering, ikke studieresultat): ved type 2-diabetes eller høj diabetesrisiko bør snus og nikotinposer ikke anbefales som erstatning for cigaretter eller som langsigtet løsning. Den, der snuser dagligt, har grund til at få rådgivende samtale på samme måde som den, der ryger, og snusafvænning bør tilbydes, især til dem med særlig risiko [2]. At bryde både rygning og snusbrug er det mest rationelle mål, når forbruget er højt.

Rygestop: midlertidig diabetesrisiko og vægtøgning

Vægtøgningens størrelse og spredning

Vægtøgning er reglen efter rygestop. I en metaanalyse af 62 studier var den gennemsnitlige vægtøgning hos uassisterede rygestoppere 1,12 kg efter en måned, 2,26 kg efter to måneder, 2,85 kg efter tre måneder, 4,23 kg efter seks måneder og 4,67 kg (KI 3,96-5,38) efter tolv måneder. Spredningen er stor, og vægtøgningen er ensartet uanset hvilket lægemiddel der anvendes, og uanset om personen har været bekymret for vægten [20].

Andelene er beregnet af Aubin og medarbejdere ud fra middelværdier og vægtede standardafvigelser og er således modelbaserede skøn [20]. I en nationalt repræsentativ australsk kohorte var forskellen i vægtøgning mellem dem, der var stoppet, og fortsat rygere 3,14 kg (KI 1,39-4,87) [23]. Hos patienter med diabetes i Framingham Offspring var den mediane vægtøgning fire år efter rygestop 3,6 kg blandt nyligt stoppede, sammenlignet med 0,0 kg hos langtidsstoppede [21].

Diabetesrisiko efter rygestop

Observationelle studier viser et konsekvent mønster: risikoen for at udvikle type 2-diabetes er højest i de første år efter rygestop.

• ARIC (10 892 personer, 9 års opfølgning): sammenlignet med aldrig røget var HR 1,73 (KI 1,19-2,53) for nye rygestoppere og 1,31 (1,04-1,65) for fortsat rygere. Risikoen var højest de første tre år (HR 1,91; 1,19-3,05) og aftog derefter gradvist og var væk (overrisikoen nul) ved 12 år. Justering for vægtændring og leukocyttal dæmpede overrisikoen påtageligt [17].
• Tre amerikanske kohortestudier: blandt nyligt stoppede (2-6 år) var HR for type 2-diabetes 1,22 (1,12-1,32) sammenlignet med fortsat rygere. Risikoen nåede sit højdepunkt 5-7 år efter rygestoppet og aftog derefter. Stigningen var proportional med vægtøgningen og fandtes ikke hos dem, der ikke tog på i vægt (p < 0,001 for interaktion) [18].
• Metaanalysen i figuren ovenfor: RR 1,54 for dem, der er stoppet for under fem år siden, sammenlignet med aldrig røget, 1,18 efter 5-9 år og 1,11 efter 10 år eller mere [4].

Tolkningen er, at den midlertidigt forhøjede risiko delvis eller i høj grad medieres af vægtøgningen [17, 18]. Medieringen er dog ufuldstændig: i Pan 2015 varede overrisikoen ved i flere studier, der havde justeret for vægtændring, og omvendt kausalitet, hvor personer med prækliniske tilstande eller høj tidligere eksponering oftere stopper, kan ikke udelukkes [4]. Ingen af studierne i metaanalysen sammenlignede desuden nye rygestoppere direkte med fortsat rygere, så retningen sammenlignet med fortsat rygning er usikker i det materiale [4]. Den er alligevel ingen grund til at undlade rygestop: risikoen er en forhøjelse sammenlignet med fortsat rygning i samme population, som i samme periode har betydeligt lavere dødelighed, og en del af risikoen følger vægten og kan dermed påvirkes.

Glukosekontrol ved etableret diabetes

For patienter, der allerede har type 2-diabetes, taler det britiske primærsundhedsmateriale THIN (10 692 rygere, hvoraf 29 procent stoppede og forblev røgfri i mindst et år) for, at glukosekontrollen midlertidigt forværres: HbA1c steg med 0,21 procentpoint (KI 0,17-0,25), svarende til 2,34 mmol/mol (KI 1,91-2,77), i det første år efter rygestop. Niveauet nærmede sig fortsat rygeres efter tre år. Vægtøgningen forklarede ikke stigningen [19].

To resultater bør holdes adskilt. Hos personer uden diabetes medieres overrisikoen for at udvikle diabetes i høj grad af vægtøgningen [17, 18]. Hos personer med etableret diabetes er HbA1c-stigningen derimod uafhængig af vægten [19]. Mekanismen er ikke klarlagt i de kilder, der er læst. En oversigt refererer et studie, hvor insulinfølsomheden blev forbedret allerede efter 1-2 ugers røgfrihed, før vægtændringer, hvilket gør HbA1c-stigningen vanskelig at forklare (tolkning) [8].

Klinisk betydning: en stigning på 2-3 mmol/mol i det første år er lille for den enkelte, men kan være relevant på befolkningsniveau, og Lycett og medarbejdere angiver, at den midlertidige stigning kan øge mikrovaskulære komplikationer [19]. Praktisk betyder det, at en HbA1c-stigning efter rygestop ikke skal tolkes som behandlingssvigt eller manglende compliance, før man har medregnet rygestoppet.

Kardiovaskulær gevinst og dødelighed trods vægtøgning

Spørgsmålet er, om vægtøgningen æder gevinsten ved rygestop op. Grundlaget taler for, at den ikke gør det, men at den kan dæmpe den kardiovaskulære gevinst hos personer med diabetes.

Konklusionen er differentieret. Dødelighedsgevinsten ved rygestop bestod uanset vægtøgning hos Hu, Liu og Sahle, og hos personer uden diabetes ændredes den kardiovaskulære gevinst knap nok ved justering for vægtændring hos Clair. Ved type 2-diabetes dæmpes den kortsigtede kardiovaskulære gevinst derimod af vægtøgning: blandt nyligt stoppede var risikoreduktionen signifikant samlet set (HR 0,83; KI 0,70-0,99) og hos dem uden vægtøgning, men ikke hos dem, der tog på i vægt [22]. Liu og medarbejdere konkluderer, at rygestop bør følges af aktiv vægtkontrol for at maksimere gevinsten, men at det ikke er en grund til at undgå rygestop [22]. Da der er tale om observationsdata, kan den dårligere dødelighed blandt dem, der ikke tager på i vægt, delvis skyldes, at en del af dem har underliggende sygdom; denne reservation fremføres i studierne, men har ikke kunnet prøves randomiseret.

Praktisk håndtering

Flowdiagram

flowchart TD
A["Patient med diabetes,<br>prædiabetes eller høj<br>diabetesrisiko<br>ryger eller snuser"] --> B["Dokumentér al tobak<br>og nikotin samt<br>pakkeår"]
B --> C["Giv tydelig anbefaling<br>om fuldstændigt stop"]
C --> D["Tilbyd kvalificeret<br>rådgivende samtale<br>og lægemidler"]
D --> E["Informér om forventet<br>vægtøgning, cirka<br>4 til 5 kg efter et år,<br>udskyd ikke stoppet"]
E --> F["Fastsæt stopdato,<br>mål vægt, taljemål<br>og HbA1c"]
F --> G["Følg op efter 1 til 2<br>uger, 1 måned<br>og 3 måneder"]
G --> H["Er vægten steget mere<br>end 5 kg eller HbA1c<br>steget tydeligt?"]
H -->|Ja| I["Oprethold røgfriheden<br>og intensivér kost,<br>aktivitet og<br>diabetesbehandling"]
H -->|Nej| J["Fortsæt opfølgning<br>og tilbagefaldsforebyggelse"]
I --> K["Overvej vægtneutralt eller<br>vægtreducerende lægemiddel"]
K --> J

Figur: Håndtering af rygestop hos patient med diabetes, prædiabetes eller høj diabetesrisiko. Tærsklen på 5 kg er valgt ud fra kategorierne hos Hu og Liu [18, 22] og er en praktisk grænse, ikke en valideret beslutningsværdi.

Principper

Spørg og kortlæg. Dokumentér cigaretter, snus, nikotinposer, e-cigaretter og vandpibe, og beregn pakkeår. Kortlægning af øvrig diabetesrisiko foretages med FINDRISC ved prædiabetes eller høj risiko, og med BMI og taljemål eller talje-hofte-ratio som udgangsværdier for opfølgning af vægtøgningen. Diagnostik og forebyggelse ved forstadier beskrives i prædiabetes: diagnostik og forebyggelse af type 2-diabetes.

Rådgivning. Socialstyrelsens nationale retningslinjer 2024 anbefaler, at sundhedsvæsenet tilbyder støtte til voksne, der ryger dagligt, i første række kvalificeret rådgivende samtale, med prioritet til voksne med særlig risiko for alvorlig sygdom eller forværret tilstand på grund af rygningen, samt at nikotinlægemidler eller receptpligtige lægemidler til rygeafvænning lægges til ved behov. Daglig rygning vurderes at have stor til meget stor alvorlighedsgrad for voksne generelt og meget stor for voksne med særlig risiko. Voksne med særlig risiko omfatter ifølge retningslinjerne personer, der allerede har en tilstand, som skyldes usunde levevaner, eller som af anden grund er særligt sårbare [2]. Patienter med type 2-diabetes og daglig rygning kan regnes dertil, men det er ifølge retningslinjen altid behandlerens ansvar at vurdere, hvem der hører til gruppen [2]. For opbygning af samtalerne, adfærdsstøtte og lægemiddeldoser, se rygeafvænning: metoder og lægemiddelbehandling.

Forbered vægtøgningen uden at vente med stoppet. Informér om forventet vægtøgning på cirka 4 til 5 kg efter et år, og at den ikke bør udskyde rygestoppet. Hos 16 procent falder vægten, og hos 13 procent stiger den med mere end 10 kg [20]. Effekten af indsatser på langtidsvægten er ikke dokumenteret [29], mens dødelighedsgevinsten består uanset vægtøgning [18, 22, 23].

Opfølgning. Intervallerne nedenfor er ekspertvurdering baseret på tidsforløbene i studierne ovenfor og ikke på afprøvede protokoller.

Lægemiddelmetabolisme: cytokrom P450 1A2 induceres af rygning, og rygestop kan derfor hæve plasmaniveauerne af CYP1A2-substrater. Produktresuméet for vareniclin nævner theophyllin, warfarin og insulin som eksempler på lægemidler, hvor dosisjustering kan være nødvendig efter rygestop [28]. Ingen af de gennemgåede studier kvantificerer insulinbehovet efter rygestop, så ændringen er individuel.

Lægemidler til rygeafvænning ved diabetes

Evidensen fra studier af personer med type 2-diabetes er begrænset, men samstemmende med den generelle evidens. Et randomiseret studie med 300 patienter med type 2-diabetes, som røg mindst 10 cigaretter om dagen, viste:

Alle deltagere fik rådgivning, og alvorlige bivirkninger var sjældne og ikke behandlingsrelaterede [24]. Den absolutte forskel uge 9-24 var 18 procentpoint, hvilket svarer til et NNT på cirka 6 (egen beregning). En metaanalyse af 18 studier hos personer med type 2-diabetes fandt, at farmakoterapi øgede kontinuerlig abstinens efter 12 uger (OR 4,17; KI 2,71-6,42) og 24 uger (OR 3,80; 2,52-5,72), og at vareniclin var bedre end placebo efter 52 uger (OR 2,84; 1,41-5,69), uden signifikant flere bivirkninger. Forfatterne påpeger, at størstedelen af grundlaget er post hoc-analyser, hvor diabetes ikke var en foruddefineret variabel, og at bupropion og nikotinerstatning har potentiel, men dårligere dokumenteret effekt [25].

I den almene population bekræfter Cochranes komponent-netværksmetaanalyse, at vareniclin (OR 2,33), cytisin (OR 2,21) og nikotin-e-cigaretter (OR 2,37) har højest effekt (e-cigaretter er ifølge Socialstyrelsen ikke godkendte som rygeafvænningsprodukter [2]), med kombineret nikotinerstatning (OR 1,93) i samme størrelsesorden, mens nikotinplaster alene (OR 1,37), hurtigtvirkende nikotinerstatning (OR 1,41) og bupropion (OR 1,43) giver omkring 2-3 ekstra røgfri pr. 100 [26]. EAGLES-studiet (8 144 deltagere) viste ingen signifikant stigning i moderate eller alvorlige neuropsykiatriske bivirkninger med vareniclin eller bupropion sammenlignet med nikotinplaster eller placebo, og vareniclin gav højere abstinens end både plaster (OR 1,68) og bupropion (OR 1,75) [27].

Følgende dosisangivelser for vareniclin er hentet fra produktresuméet [28]:

Produktresuméet tager i afsnit 4.4 op sikkerhedsadvarsler, som gælder før ordination, blandt andet neuropsykiatriske symptomer, krampeanfald og kardiovaskulære hændelser [28]; se også EAGLES ovenfor [27] og rygeafvænning: metoder og lægemiddelbehandling.

Produktresuméet angiver hyperglykæmi som en ikke almindelig bivirkning og diabetes mellitus og polydipsi som sjældne, og øget vægt, øget og nedsat appetit som almindelige (kvalme 28,6 procent hos dem, der fik den anbefalede dosis). Rygestop i sig selv giver ifølge produktresuméet dysforisk eller deprimeret sindsstemning, søvnløshed, irritabilitet, uro, koncentrationsbesvær, rastløshed, nedsat hjertefrekvens, øget appetit eller vægtøgning, hvilket gør det umuligt at afgøre, om en ændring skyldes lægemidlet eller abstinensen [28]. Patienter med nedsat nyrefunktion er hyppige ved diabetes, og eGFR bør derfor kontrolleres før ordination; se diabetisk nefropati.

Nikotinerstatning, bupropion og cytisin er ikke afprøvet separat ved diabetes i de studier, der er gennemgået her. Forskelle i doser, kontraindikationer og interaktioner er beskrevet i rygeafvænning: metoder og lægemiddelbehandling.

Forebygge og begrænse vægtøgning

Cochranes oversigt (37 studier af direkte vægtinterventioner og 83 rygeafvænningsstudier med vægtdata) fandt, at ingen intervention har moderat sikker evidens for en klinisk anvendelig effekt på langsigtet vægtøgning efter rygestop, og at der heller ikke findes moderat sikker evidens for, at vægtbegrænsende indsatser mindsker chancen for at blive røgfri [29].

Praktiske konklusioner fra oversigten (tolkning): tilbyd ikke omfattende kostundervisning som fritstående pakke på rygestoptidspunktet; støt regelmæssig fysisk aktivitet for vægt og sundhed; vælg rygeafvænningslægemidler ud fra effekt på røgfrihed, ikke ud fra forventet vægtpåvirkning. Patienter med diabetes kan have brug for tæt diætiststøtte og træning af andre grunde, men sunde kostråd skal gives på en måde, der ikke skaber den opfattelse, at rygestop skal udskydes. Almene råd om kostbehandling ved type 2-diabetes findes i kostbehandling ved type 2-diabetes, og adfærdsrettet behandling i livsstilsbehandling ved fedme.

GLP-1-baserede lægemidler og rygestop

GLP-1-receptoragonister er afprøvet som tillæg ved rygestop, begrundet i prækliniske data om, at de dæmper nikotinets belønningseffekt, og i lægemidlernes effekt på vægt.

• Dulaglutid. I et randomiseret dobbeltblindt studie på universitetshospitalet i Basel (255 voksne rygere med mindst moderat afhængighed; diabetes er ikke angivet som inklusionskriterium) blev der givet dulaglutid 1,5 mg én gang om ugen eller placebo i 12 uger som tillæg til vareniclin 2 mg pr. dag og rådgivning. Abstinensen efter 12 uger var henholdsvis 63 procent og 65 procent, altså ingen forskel. Vægten faldt 1,0 kg på dulaglutid og steg 1,9 kg på placebo (justeret forskel -2,9 kg; KI -3,59 til -2,3), og HbA1c faldt 0,25 procentpoint mere end på placebo. Gastrointestinale symptomer var meget hyppige i begge grupper (henholdsvis 90 og 81 procent) [30]. Ved opfølgning efter et år var abstinensen 32 procent i begge grupper, og vægtforskellen var forsvundet (+2,8 kg mod +3,1 kg); forfatterne foreslår, at længere behandling bør afprøves [31].
• Exenatid. I et lille pilotstudie (84 rygere med prædiabetes eller overvægt) gav ugentlig depot-exenatid 2 mg som tillæg til nikotinplaster 21 mg abstinens hos 46,3 procent mod 26,8 procent (RR 1,70; bayesiansk troværdighedsinterval 0,96-3,27) og 5,6 pund (cirka 2,5 kg) lavere vægt efter seks uger. Forfatterne efterlyser større og længerevarende studier [32].
• Semaglutid. I et amerikansk registermateriale med 222 942 nye brugere af diabeteslægemidler var semaglutid forbundet med lavere risiko for sundhedskontakter på grund af tobaksbrug (HR 0,68; KI 0,63-0,74 mod insulin og 0,88; 0,81-0,96 mod øvrige GLP-1-receptoragonister) [33]. Det er observationsdata med dokumentationsbias og resterende konfoundere, og forfatterne efterlyser randomiserede studier.

Samlet set findes der ingen støtte for, at GLP-1-lægemidler forbedrer den langsigtede abstinens, og vægtfordelen under 12 ugers behandling forsvandt efter seponering [30, 31]. Sammenhængen er således ikke tilstrækkelig til at anbefale GLP-1 som rygeafvænningslægemiddel. Derimod er det rimeligt (ekspertvurdering) at vælge et vægtneutralt eller vægtreducerende lægemiddel ved type 2-diabetes, når en patient gennemgår rygestop og står over for vægtøgning. De stoffer, der har egne monografier, er semaglutid, dulaglutid, liraglutid og tirzepatid. Behandlingens øvrige principper findes i førstevalgsbehandling med lægemidler ved type 2-diabetes og andetvalgs; ved seponering gælder afslutning og pause i GLP-1-behandling. Lægemidler med vægtøgning som bivirkning beskrives i lægemiddeludløst vægtøgning og lægemidler, der forårsager hyperglykæmi og diabetes, og metformin indgår i de fleste behandlingsoplæg ved type 2-diabetes. Den vægtøgning, der opstår, kan også behandles efter farmakologisk behandling af fedme, når der er indikation.

Særlige situationer

Prædiabetes og høj diabetesrisiko. Rygestop bør tilbydes parallelt med diabetesforebyggelse. Yeh og medarbejdere anbefaler, at rygestop kobles til strategier for diabetesforebyggelse og tidlig opdagelse hos rygere med forhøjet diabetesrisiko [17]. Eftersom vægtøgningen er den drivende faktor bag den midlertidige risikoøgning, er kost- og aktivitetsstøtte en integreret del af stoppet og ikke et senere tillæg.

Etableret type 2-diabetes og kardiovaskulær sygdom. Rygning er her forbundet med kraftigt øget risiko for koronarsygdom, apopleksi og perifer arteriel sygdom [9]; se apopleksi: primær forebyggelse og KOL for andre rygerelaterede tilstande.

Ældre. Titovas kohorte omfattede personer på 56-95 år, og risikoen varede ved i cirka 15 år efter rygestop [5]. Alderen er ikke en grund til at undlade rygeafvænning. Behandlingsmål og lægemidler bør tilpasses skrøbelige patienters forudsætninger; se diabetes hos ældre og skrøbelige.

Nyresygdom. Vareniclindosen skal sænkes ved alvorlig nyreinsufficiens (tabellen ovenfor) [28].

Remission og vægttab. Vægtøgning efter rygestop er relevant for patienter, der sigter mod remission af type 2-diabetes; kriterier og metoder beskrives i remission af type 2-diabetes. Studier, der har afprøvet rygestop hos patienter i remissionsprogram, er ikke identificeret.

Omstridte punkter og videnshuller

• Årsagssammenhæng. Dosis-respons, mendelske analyser og biologisk rimelighed taler for en årsagssammenhæng, men resterende konfoundere og heterogenitet (I² 68,6 procent) kan ikke udelukkes [4, 7].
• Mekanismen bag risikoen efter rygestop. Vægtøgning forklarer meget, men ikke hele risikoen for ny diabetes, og HbA1c-stigningen ved etableret diabetes er uafhængig af vægten. Omvendt kausalitet, hvor personer med prækliniske tilstande eller høj tidligere eksponering oftere stopper, kan ikke udelukkes [4, 17, 18, 19]. Der findes intet randomiseret studie med diabetesincidens som udfald efter rygestop og vægtintervention.
• Snus. Resultaterne adskiller sig mellem studier, og spørgsmålet om, hvorvidt nikotin eller andre tobaksforbindelser bærer risikoen, er ikke afgjort. Socialstyrelsens vurdering af, at nikotinet i høj grad bærer skaderne, angår i første række kardiovaskulær dødelighed og graviditetsrisici [2, 5, 12, 13, 14]. Hvid snus (nikotinsnus) mangler epidemiologiske langtidsdata for diabetes i de gennemgåede kilder.
• Sammenhæng med ANDIS-klynger og regionale kohorter. Oplysninger om forskelle mellem diabetessubtyper ifølge ANDIS eller om særlige vesterbottniske kohorter har ikke kunnet verificeres i de kilder, der er læst, og udelades derfor.
• Lægemidler ved diabetes. Størstedelen af evidensen er post hoc-analyser; Russo og medarbejderes studie er det eneste specifikke randomiserede studie af vareniclin ved type 2-diabetes, der indgår her [24, 25].
• GLP-1. Ingen randomiserede data viser, at GLP-1-lægemidler giver bedre langsigtet abstinens, og vægtfordelen ved 12 ugers dulaglutid forsvandt efter seponering [30, 31].
• Retinopati. Den modsatte retning ved type 2-diabetes (lavere risiko hos rygere) er uforklaret [10].

Tilgængelighed i Sverige

Socialstyrelsens nationale retningslinjer for sundhedsvæsenets indsats ved usunde levevaner blev offentliggjort i november 2024 og afløste versionen fra 2018. De indeholder anbefalinger for både rygning og snusbrug hos voksne og beskriver nikotinsnus som en del af snusanbefalingerne [2]. Ifølge retningslinjens omkostningsberegning afholder individet selv udgiften til nikotinlægemidler [2]. Vareniclin (Champix) har EU-godkendelse og produktresumé ifølge EMA [28]. Tilskud, ordinationsregler og det aktuelle udbud af vareniclin og nikotinlægemidler ændres ofte; kontrollér aktuel status hos TLV, Läkemedelsverket og FASS. Tilgængelighed og godkendelsesstatus i Sverige for cytisin, som indgår i Cochrane-sammenligningen, er ikke verificeret. Svenske data om andelen af rygere og snusbrugere blandt patienter med diabetes i Nationella diabetesregistret har ikke kunnet verificeres i de kilder, der er læst.

Kilder

1. US Department of Health and Human Services. The Health Consequences of Smoking: 50 Years of Progress. A Report of the Surgeon General. 2014.
2. Socialstyrelsen. Nationella riktlinjer 2024: Vård vid ohälsosamma levnadsvanor. Prioriteringsstöd till dig som beslutar om resurser för sjukdomsprevention och behandling. 2024.
3. Willi C, Bodenmann P, Ghali WA et al. Active smoking and the risk of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2007. PMID: 18073361
4. Pan A, Wang Y, Talaei M et al. Relation of active, passive, and quitting smoking with incident type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol 2015. PMID: 26388413
5. Titova OE, Baron JA, Fall T et al. Swedish snuff (snus), cigarette smoking, and risk of type 2 diabetes. Am J Prev Med 2023. PMID: 36754744
6. Wei Y, Hägg S, Mak JKL et al. Metabolic profiling of smoking, associations with type 2 diabetes and interaction with genetic susceptibility. Eur J Epidemiol 2024. PMID: 38555549
7. Larsson SC, Burgess S. Appraising the causal role of smoking in multiple diseases: a systematic review and meta-analysis of Mendelian randomization studies. EBioMedicine 2022. PMID: 35816897
8. Maddatu J, Anderson-Baucum E, Evans-Molina C. Smoking and the risk of type 2 diabetes. Transl Res 2017. PMID: 28336465
9. Pan A, Wang Y, Talaei M et al. Relation of smoking with total mortality and cardiovascular events among patients with diabetes mellitus: a meta-analysis and systematic review. Circulation 2015. PMID: 26311724
10. Cai X, Chen Y, Yang W et al. The association of smoking and risk of diabetic retinopathy in patients with type 1 and type 2 diabetes: a meta-analysis. Endocrine 2018. PMID: 30128962
11. Hovind P, Rossing P, Tarnow L, Parving HH. Smoking and progression of diabetic nephropathy in type 1 diabetes. Diabetes Care 2003. PMID: 12610058
12. Carlsson S, Andersson T, Araghi M et al. Smokeless tobacco (snus) is associated with an increased risk of type 2 diabetes: results from five pooled cohorts. J Intern Med 2017. PMID: 28164394
13. Rasouli B, Andersson T, Carlsson PO et al. Use of Swedish smokeless tobacco (snus) and the risk of type 2 diabetes and latent autoimmune diabetes of adulthood (LADA). Diabet Med 2017. PMID: 27353226
14. Lee PN, Thornton AJ. The relationship of snus use to diabetes and allied conditions. Regul Toxicol Pharmacol 2017. PMID: 29061372
15. Edstorp J, Wei Y, Ahlqvist E et al. Smoking, use of smokeless tobacco, HLA genotypes and incidence of latent autoimmune diabetes in adults. Diabetologia 2023. PMID: 35900371
16. Edstorp J, Ahlqvist E, Alfredsson L et al. Incidence of LADA and type 2 diabetes in relation to tobacco use and genetic susceptibility to type 2 diabetes and related traits: findings from a Swedish case-control study and the Norwegian HUNT study. Diabetes Care 2023. PMID: 36867461
17. Yeh HC, Duncan BB, Schmidt MI, Wang NY, Brancati FL. Smoking, smoking cessation, and risk for type 2 diabetes mellitus: a cohort study. Ann Intern Med 2010. PMID: 20048267
18. Hu Y, Zong G, Liu G et al. Smoking cessation, weight change, type 2 diabetes, and mortality. N Engl J Med 2018. PMID: 30110591
19. Lycett D, Nichols L, Ryan R et al. The association between smoking cessation and glycaemic control in patients with type 2 diabetes: a THIN database cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol 2015. PMID: 25935880
20. Aubin HJ, Farley A, Lycett D, Lahmek P, Aveyard P. Weight gain in smokers after quitting cigarettes: meta-analysis. BMJ 2012. PMID: 22782848
21. Clair C, Rigotti NA, Porneala B et al. Association of smoking cessation and weight change with cardiovascular disease among adults with and without diabetes. JAMA 2013. PMID: 23483176
22. Liu G, Hu Y, Zong G et al. Smoking cessation and weight change in relation to cardiovascular disease incidence and mortality in people with type 2 diabetes: a population-based cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol 2020. PMID: 31924561
23. Sahle BW, Chen W, Rawal LB et al. Weight gain after smoking cessation and risk of major chronic diseases and mortality. JAMA Netw Open 2021. PMID: 33904915
24. Russo C, Walicka M, Caponnetto P et al. Efficacy and safety of varenicline for smoking cessation in patients with type 2 diabetes: a randomized clinical trial. JAMA Netw Open 2022. PMID: 35727580
25. Martin A, La Rosa GRM, Rice H et al. Pharmacological interventions for smoking cessation in type 2 diabetes: a systematic review with meta-analysis and GRADE evaluation. Diabetes Res Clin Pract 2025. PMID: 40294654
26. Lindson N, Theodoulou A, Ordóñez-Mena JM et al. Pharmacological and electronic cigarette interventions for smoking cessation in adults: component network meta-analyses. Cochrane Database Syst Rev 2023. PMID: 37696529
27. Anthenelli RM, Benowitz NL, West R et al. Neuropsychiatric safety and efficacy of varenicline, bupropion, and nicotine patch in smokers with and without psychiatric disorders (EAGLES): a double-blind, randomised, placebo-controlled clinical trial. Lancet 2016. PMID: 27116918
28. European Medicines Agency. Champix (vareniklin). Produktresumé (Summary of Product Characteristics). Avsnitt 4.2, 4.4 och 4.8.
29. Hartmann-Boyce J, Theodoulou A, Farley A et al. Interventions for preventing weight gain after smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev 2021. PMID: 34611902
30. Lengsfeld S, Burkard T, Meienberg A et al. Effect of dulaglutide in promoting abstinence during smoking cessation: a single-centre, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel group trial. EClinicalMedicine 2023. PMID: 36874396
31. Lüthi H, Lengsfeld S, Burkard T et al. Effect of dulaglutide in promoting abstinence during smoking cessation: 12-month follow-up of a single-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel group trial. EClinicalMedicine 2024. PMID: 38371479
32. Yammine L, Green CE, Kosten TR et al. Exenatide adjunct to nicotine patch facilitates smoking cessation and may reduce post-cessation weight gain: a pilot randomized controlled trial. Nicotine Tob Res 2021. PMID: 33831213
33. Wang W, Volkow ND, Berger NA et al. Association of semaglutide with tobacco use disorder in patients with type 2 diabetes: target trial emulation using real-world data. Ann Intern Med 2024. PMID: 39074369
34. Liu X, Xu Y, An M, Zeng Q. The risk factors for diabetic peripheral neuropathy: a meta-analysis. PLoS One 2019. PMID: 30785930