Kronisk tromboembolisk sygdom og CTEPH: opfølgning efter lungeemboli og udredning

Sammenfatning

Kronisk tromboembolisk pulmonal hypertension (CTEPH, chronic thromboembolic pulmonary hypertension) er en sen følge af lungeemboli, hvor blodproppen ikke opløses, men omdannes til fibrotisk materiale, som blokerer lungearterierne. Resultatet er øget modstand i lungekredsløbet, højre ventrikelsvigt og for tidlig død, hvis tilstanden ikke behandles [1,5]. CTEPH er sjælden, men er en af de få former for pulmonal hypertension, som kan helbredes, nemlig ved kirurgi, og som desuden kan forbedres betydeligt med ballonudvidelse af lungearterierne og lægemidler [13]. Efter en lungeemboli (LE) udvikler cirka 3 procent af dem, der overlever den akutte fase, CTEPH, mens 0,56 procent af alle, der får LE, gør det [7,8]. Diagnosen forsinkes ofte, og i et internationalt register var mediantiden fra første symptom til diagnose godt 14 måneder [12].

Gener efter en LE er betydeligt hyppigere end CTEPH. Cirka halvdelen af patienterne har vedvarende åndenød, nedsat kondition eller nedsat livskvalitet måneder til år efter hændelsen, og denne samling af følger kaldes post-LE-syndrom (post-PE syndrome) [6,10]. CTEPH er den alvorligste form. Begrebet kronisk tromboembolisk lungesygdom (CTEPD, chronic thromboembolic pulmonary disease) omfatter både CTEPH og de patienter, der har samme type vedvarende karforandringer og symptomer, men normalt tryk i lungekredsløbet i hvile [1,4].

Opfølgningen styres af en enkel regel: alle, der har haft LE, vurderes klinisk efter 3 til 6 måneder, og den, der da har vedvarende eller ny åndenød, nedsat arbejdsevne eller tegn på højre ventrikelsvigt, udredes videre, i første række med ekkokardiografi og, ved mistanke om pulmonal hypertension, ventilations-perfusionsskintigrafi (V/Q) [2,5,9]. En normal perfusionsskintigrafi udelukker CTEPH. Et afvigende fund fører til henvisning til et CTEPH-center til højresidig hjertekateterisation, pulmonalisangiografi og en tværfaglig beslutning om operabilitet [3,4]. CT-pulmonalisangiografi efter akut LE-protokol er ikke en pålidelig screeningstest for kronisk sygdom [14].

Behandlingen af CTEPH bygger på livslang antikoagulation, pulmonal endarterektomi (PEA) som førstevalg ved operabel sygdom, ballonangioplastik af lungearterierne (BPA, balloon pulmonary angioplasty) og riociguat ved inoperabel eller vedvarende sygdom, ofte i kombination [1,4]. Med nutidens flertrinsbehandling på ekspertcentre er treårsoverlevelsen over 90 procent [4]. Det, som primærsektoren og akutsygehusene kan bidrage med, er at huske efterkontrollen, ikke lade vedvarende åndenød efter LE standse ved forklaringen dårlig form, og at henvise i tide. Vedvarende dyspnø efter mindst tre måneders antikoagulation er det typiske udgangspunkt for udredningen.

Begreber og definitioner

Tre begreber bruges nogle gange, som om de var udskiftelige, men de beskriver forskellige niveauer af den samme proces.

Kravet om tre måneders behandling før diagnosen findes for at skelne kronisk sygdom fra en akut LE, som endnu ikke har nået at restituere sig. Hæmodynamiske grænser for pulmonal hypertension, den ekkokardiografiske sandsynlighedsvurdering og inddelingen i fem grupper er beskrevet i artiklen om pulmonal hypertension. CTEPH hører til gruppe 4.

Baggrund og epidemiologi

Mekanisme

Efter en LE opløses blodproppen normalt inden for uger til måneder. Hos en lille andel omdannes den i stedet til fibrotisk materiale, som vokser fast i karvæggen og indsnævrer eller lukker lungearterierne. Parallelt udvikles en sekundær småkarssygdom (mikrovaskulopati), også i områder, som ikke er blokerede. Begge komponenter øger den pulmonale karmodstand. Hvorfor nogle blodpropper bliver fibrotiske, er stadig ikke klarlagt [5]. Forskellen fra pulmonal arteriel hypertension er, at en mekanisk, undertiden operabel, obstruktion står i forgrunden ved CTEPH, hvilket forklarer, hvorfor kirurgi og kateterbehandling er mulige.

Hvor almindeligt er CTEPH efter lungeemboli?

Tallet afhænger af, hvem man regner med, og hvordan diagnosen stilles. I en metaanalyse af 16 studier (4 047 patienter) var den poolede incidens 0,56 procent (95 % konfidensinterval 0,1 til 1,0) hos alle, der fik LE, 3,2 procent (2,0 til 4,4) hos dem, der overlevede den akutte fase, og 2,8 procent (1,5 til 4,1) hos overlevende uden væsentlig komorbiditet [7]. De 12 studier, som ikke brugte højresidig hjertekateterisation som diagnostisk standard, gav 6,3 procent, hvilket viser, at andre metoder overdiagnosticerer [7]. En separat metaanalyse af 15 kohortestudier med kateterverificeret diagnose fandt 3,13 procent (2,11 til 4,63) [8]. I det prospektive studie InShape II, hvor 424 patienter blev fulgt systematisk, fik 3,1 procent CTEPH, og ti af de tretten tilfælde blev diagnosticeret inden for fire måneder efter LE [9].

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "description": "Poolet incidens af CTEPH efter akut lungeemboli med 95 procents konfidensinterval, to metaanalyser.",
  "width": "container",
  "height": 230,
  "config": {"view": {"stroke": null}},
  "data": {
    "values": [
      {"grupp": "Alle, der får LE (Ende-Verhaar)", "skattning": 0.56, "lagre": 0.1, "ovre": 1.0},
      {"grupp": "Overlevende efter akut LE (Ende-Verhaar)", "skattning": 3.2, "lagre": 2.0, "ovre": 4.4},
      {"grupp": "Overlevende uden væsentlig komorbiditet (Ende-Verhaar)", "skattning": 2.8, "lagre": 1.5, "ovre": 4.1},
      {"grupp": "Kohortestudier med kateterverificeret diagnose (Zhang)", "skattning": 3.13, "lagre": 2.11, "ovre": 4.63}
    ]
  },
  "encoding": {
    "y": {"field": "grupp", "type": "nominal", "sort": null, "title": null, "axis": {"labelFontSize": 12, "labelLimit": 300}}
  },
  "layer": [
    {
      "mark": {"type": "rule", "strokeWidth": 3, "color": "#b0442c"},
      "encoding": {
        "x": {"field": "lagre", "type": "quantitative", "scale": {"domain": [0, 5]}, "title": "Incidens af CTEPH (%)", "axis": {"labelFontSize": 12, "titleFontSize": 13, "tickCount": 5, "grid": false}},
        "x2": {"field": "ovre"}
      }
    },
    {
      "mark": {"type": "point", "filled": true, "size": 110, "color": "#b0442c"},
      "encoding": {
        "x": {"field": "skattning", "type": "quantitative"},
        "tooltip": [
          {"field": "grupp", "type": "nominal", "title": "Gruppe"},
          {"field": "skattning", "type": "quantitative", "title": "Incidens (%)"},
          {"field": "lagre", "type": "quantitative", "title": "Nedre grænse (%)"},
          {"field": "ovre", "type": "quantitative", "title": "Øvre grænse (%)"}
        ]
      }
    }
  ]
}

Figur 1. Poolet incidens af CTEPH efter akut lungeemboli (punkt) med 95 procents konfidensinterval (linje) i to metaanalyser [7,8].

Den årlige incidens i befolkningen er tidligere blevet angivet til 5 til 6 tilfælde pr. million indbyggere, men udgør cirka 13 tilfælde pr. million, når der gennemføres en struktureret opfølgning efter LE. Det viser, at diagnosen kan findes oftere, end den rutinemæssige behandling gør [4]. Cirka tre fjerdedele af patienterne (74,8 procent) har en kendt tidligere LE [12], og CTEPH kan følge efter både symptomgivende og symptomfri LE [5].

Risikofaktorer

Risikoen for CTEPH knyttes til faktorer, som viser, at den første emboli var stor, langvarig eller tilbagevendende.

Klassiske risikofaktorer for venøs tromboembolisme synes ikke at øge risikoen for CTEPH nævneværdigt [3]. Arvelig trombofiliudredning bidrager derfor kun lidt til CTEPH-vurderingen, mens antifosfolipidantistoffer har praktisk betydning, fordi de påvirker valget af antikoagulantia; se trombofiliudredning ved venøs tromboembolisme.

Klinisk billede

Symptomerne ved CTEPH er uspecifikke og ligner dem ved vedvarende følger af LE: progressiv anstrengelsesudløst åndenød og nedsat arbejdsevne. Ved fremskreden sygdom kommer der tegn på højre ventrikelsvigt, såsom hævede ben, hævet mave og synkope. Blodige opspytter kan komme fra hypertrofierede bronkialarterier, og en blæselyd over lungefelterne, som skyldes flow i indsnævrede kar, forekommer hos cirka en tredjedel [14]. Symptomerne er de samme som ved andre former for pulmonal hypertension [14]. Se også højresvigt og dyspnø.

Den hyppigste årsag til forsinkelse er, at åndenøden tolkes som en normal restitution efter en alvorlig sygdom eller som følge af stillesiddende liv. I registerdata gik der i median 14 måneder fra første symptom til diagnose, og patienter, der blev vurderet operable henholdsvis inoperable, adskilte sig ikke fra hinanden i symptomer, funktionsklasse eller hæmodynamik ved diagnosen [12]. Der findes intet symptombillede, som adskiller CTEPH fra andre årsager til vedvarende dyspnø, og derfor kræves en struktureret opfølgning og ikke klinisk øjemål.

Opfølgning efter lungeemboli

Hvem skal følges op, og hvornår

ESC 2019 og ESC/ERS 2022 anbefaler en klinisk kontrol 3 til 6 måneder efter akut LE [1,2]. Kontrollen omfatter vurdering af vedvarende symptomer og funktionsniveau. Tidspunktet ligger efter den første behandlingsperiode, hvor spørgsmålet om fortsat antikoagulation under alle omstændigheder skal afgøres (se behandlingsvarighed og forlænget antikoagulation ved VTE). En kombineret kontrol af symptomer og antikoagulationsbeslutning er derfor rationel.

Ekkokardiografi hos alle LE-overlevende anbefales ikke, fordi det fører til overdiagnostik og er omkostningsineffektivt [9]. Strategien er i stedet at udvælge dem, der skal undersøges.

Hvad der udløser fortsat udredning

Følgende skal give anledning til ekkokardiografi og vurdering af sandsynligheden for pulmonal hypertension:

• Vedvarende eller nytilkommen åndenød, nedsat anstrengelsesevne eller træthed efter mindst tre måneders antikoagulation.
• Tegn på højre ventrikelsvigt, synkope eller brystsmerter ved anstrengelse.
• Høj klinisk sandsynlighed for CTEPH trods få symptomer, f.eks. uprovokeret eller recidiverende LE eller tegn på højre ventrikelpåvirkning ved den akutte hændelse.

Hos asymptomatiske patienter med risikofaktorer kan et genbesøg med ekkokardiografi overvejes [2]. InShape II-studiet afprøvede en løsning, som sparer undersøgelser: et klinisk pointsystem (CTEPH prediction score) eller matchende symptomer afgør, om man går videre, derefter bruges EKG og NT-proBNP som udelukkelseskriterier (CTEPH rule-out criteria), og ekkokardiografi udføres kun, hvis disse ikke udelukker pulmonal hypertension. Af 424 patienter kunne CTEPH betragtes som udelukket hos 343 (81 procent) uden ekkokardiografi, og algoritmens fejlrate var 0,29 procent (95 % konfidensinterval 0 til 1,6) under to års opfølgning [9]. Algoritmen er valideret i et enkelt prospektivt studie.

Efter ekkokardiografien

Ved høj eller intermediær ekkokardiografisk sandsynlighed for pulmonal hypertension udføres V/Q-skintigrafi, helst med SPECT, og patienten henvises ved fund til et CTEPH-center [2,4]. Den ekkokardiografiske vurdering følger samme sandsynlighedsprincip som beskrevet i pulmonal hypertension og i den ekkokardiografiske standardundersøgelse. Ekkokardiografi overser pulmonal hypertension hos cirka 30 procent [14], så en normal ekkokardiografi hos en patient med tydelig funktionsnedsættelse og vedvarende perfusionsdefekt forhindrer ikke fortsat udredning.

Hvis V/Q er normal, men generne vedbliver, er CTEPH udelukket, og næste skridt er at lede efter andre årsager, f.eks. med ergospirometri (cardiopulmonary exercise testing, CPET), lungefunktion og hjerteudredning [2]. Se arbejdsfysiologi og ergospirometri.

flowchart TD
A["Klinisk kontrol 3 til 6 måneder<br>efter akut lungeemboli<br>(symptomer, funktion, blødning,<br>beslutning om antikoagulationens varighed)"] --> B["Vedvarende eller ny dyspnø,<br>nedsat anstrengelsesevne,<br>tegn på højre ventrikelsvigt?"]
B -->|Nej, ingen risikofaktorer| C["Afslut kontrollen.<br>Informér om symptomer, som skal<br>give anledning til ny kontakt"]
B -->|Nej, men risikofaktorer<br>for CTEPH| D["Overvej genbesøg<br>eller ekkokardiografi"]
B -->|Ja| E["Ekkokardiografi,<br>EKG og NT-proBNP"]
D --> E
E --> F["Høj eller intermediær sandsynlighed<br>for pulmonal hypertension<br>eller vedvarende mistanke"]
E --> G["Lav sandsynlighed<br>og anden forklaring"]
F --> H["V/Q-skintigrafi (helst SPECT)"]
H --> I["Mismatchede perfusionsdefekter:<br>henvisning til CTEPH-center"]
H --> J["Normal V/Q: CTEPH udelukket.<br>Ergospirometri, lungefunktion<br>og hjerteudredning"]
G --> J

Figur 2. Opfølgning efter akut lungeemboli og udredning ved vedvarende symptomer, efter ESC 2019, ESC/ERS 2022 og InShape II [2,4,9].

Udredning ved mistænkt CTEPH

Udredningen sker i to trin: screening og bekræftelse af obstruktionen, derefter hæmodynamisk og anatomisk kortlægning som grundlag for behandlingsbeslutning. Det andet trin udføres på CTEPH-center.

Skintigrafien bestilles altså med problemstillingen kronisk tromboembolisk sygdom og ikke akut lungeemboli, og henvisningen bør sige det. Mismatchede segmentelle eller større perfusionsdefekter hos en patient med vedvarende symptomer er et fund, som skal føre videre, og et normalt fund er lige så informativt.

Tolkningen af mismatchen skal ske i lyset af tidligere billeddiagnostik. Hvis patienten har gennemgået en akut LE og har vedvarende defekter efter mindst tre måneder, er disse en stærk indikation for videre udredning. Samtidig viser en metaanalyse, at 34 procent af LE-patienterne havde perfusionsdefekter eller vedvarende karobstruktion ved en medianopfølgning på seks måneder, og at 37 procent havde vedvarende symptomer. Perfusionsdefekterne samvarierede med symptomer (odds ratio 2,15), men ikke med livskvalitet eller ergospirometriværdier. Defekter forklarer altså ikke alt, og mange patienter med defekter er symptomfri [11].

Differentialdiagnoser ved vedvarende dyspnø efter lungeemboli

Konditionstab er den hyppigste forklaring. I det canadiske ELOPE-studie havde 40 af 86 patienter (46,5 procent) nedsat maksimalt iltoptag (under 80 procent af forventet) ved ergospirometri et år efter LE. Gennemsnitsværdierne for lungefunktion og ekkokardiografi var normale, også hos dem, der havde nedsat kapacitet, og forfatterne mente, at konditionstab kan ligge bag [10]. Et normalt udredningsresultat hos en patient, der er begrænset, taler altså imod CTEPH, men er foreneligt med post-LE-syndrom.

Behandling

Livslang antikoagulation

Alle patienter med CTEPH behandles livslangt med antikoagulantia, fordi risikoen for recidiv af LE og for in situ-trombedannelse i de indsnævrede kar er høj [1,4,14]. K-vitaminantagonister (VKA, warfarin) er etableret behandling og foretrækkes ved antifosfolipidsyndrom, som findes hos cirka 10 procent af patienterne [4].

Direkte orale antikoagulantia (DOAK) anvendes i stigende grad, men der mangler afgørende randomiserede sammenligninger. Flere systematiske oversigter bygger på observationsstudier. I en metaanalyse af 10 studier var DOAK sammenlignelige med VKA med hensyn til samlet mortalitet (odds ratio 0,88; 95 % konfidensinterval 0,48 til 1,61), venøs tromboembolisme (1,00) og større blødning (0,78) [15]. I en anden metaanalyse (ét randomiseret studie og seks observationsstudier, 2 969 patienter) var DOAK forbundet med lavere mortalitet (relativ risiko 0,54), men med højere risiko for recidiv af LE (relativ risiko 3,80; 1,93 til 7,50), uden forskel i større blødning [16]. Oversigter peger også på, at DOAK-behandlede patienter oftere havde friske tromber ved PEA og højere recidivrisiko efter operation [4,14]. Fundene er observationelle og påvirkes sandsynligvis af konfoundere (confounders), men grundlaget er usikkert, og valget af DOAK ved CTEPH træffes derfor hensigtsmæssigt i samråd med CTEPH-centret. Generelle principper for dosering og monitorering findes i perorale antikoagulantia.

Pulmonal endarterektomi (PEA)

PEA er en åben hjerteoperation med hjerte-lungemaskine og perioder med kredsløbsstop, hvor fibrotisk materiale fjernes fra lungearterierne. Den er førstevalg ved operabel sygdom og den eneste behandling, som kan give helbredelse [1,4]. På ekspertcentre er operationsmortaliteten cirka 2 procent, og trykket i lungearterien normaliseres hos 70 til 75 procent [4,14]. I det internationale register med inklusion 2007 til 2009 var den dokumenterede operationsmortalitet 4,7 procent [12]. Overlevelsen efter PEA er over 90 procent efter tre år, 87 procent efter fem år og 78 procent efter ti år [4]. Almindelige komplikationer er reperfusionsødem, luftvejsblødning og vedvarende pulmonal hypertension, som forværrer prognosen [3,14].

Andelen, der vurderes operable, varierer mellem centre og registre. I det europæiske register blev 63 procent vurderet operable og 56,8 procent gennemgik operation, med spredning fra 12 til 61 procent mellem landene [12]. I et amerikansk register var 87 procent operable [14]. Vurderingen af operabilitet skal foretages af et tværfagligt team på et CTEPH-center med erfaren PEA-kirurg, PH-specialist, BPA-operatør og radiolog med erfaring i lungekarsygdom, og er en anbefaling med klasse I, niveau C [4]. Lægemiddelforbehandling før PEA har ingen klart påvist værdi og har været forbundet med forsinket henvisning [14].

Ballonangioplastik af lungearterierne (BPA)

BPA indebærer, at indsnævrede eller lukkede kar i lungen udvides med ballonkateter i flere omgange (i et register i median fem sessioner pr. patient) [24]. Metoden anbefales ved inoperabel CTEPH eller vedvarende pulmonal hypertension efter PEA (klasse I, niveau B) [4]. Mindst 40 procent af patienterne er ikke kandidater til PEA [24], og BPA har ændret behandlingen af dem.

To randomiserede studier har sammenlignet BPA med riociguat som førstevalgsbehandling ved inoperabel sygdom. I det franske RACE-studie (105 patienter) faldt den pulmonale vaskulære resistens til 39,9 procent af udgangsværdien efter BPA og til 66,7 procent efter riociguat ved 26 uger (ratio 0,60), men behandlingsrelaterede alvorlige bivirkninger forekom hos henholdsvis 42 procent og 9 procent, først og fremmest lungeskade (35 procent) efter BPA. Patienter, som havde fået riociguat før BPA, havde færre BPA-relaterede alvorlige bivirkninger (14 procent mod 42 procent) [22]. I det japanske MR BPA-studie (61 patienter) faldt middeltrykket i lungearterien med 16,3 mmHg efter BPA og 7,0 mmHg efter riociguat efter 12 måneder. Blodige opspytter eller lungeblødning ramte 44 procent efter BPA mod 4 procent efter riociguat, og komplikationer sås ved 12 procent af procedurerne [23].

Et internationalt register med 484 patienter viste, at middeltrykket faldt med 38 procent og resistensen med 57 procent efter i median fem sessioner. Komplikationer, mest blodige opspytter, forekom ved 11,3 procent af sessionerne og hos 33,9 procent af patienterne, og ingen døde inden for 30 dage [24]. Centre med større erfaring opnåede større resistensreduktion [24]. BPA er en teknik for centre med stor erfaring, og ESC har publiceret et konsensusdokument, som standardiserer indikation, teknik, komplikationsdefinitioner og opfølgning [3,25].

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "description": "Pulmonal vaskulær resistens som procent af udgangsværdien i RACE (uge 26) og MERIT-1 (uge 16).",
  "width": "container",
  "height": 240,
  "config": {"view": {"stroke": null}},
  "data": {
    "values": [
      {"studie": "RACE, uge 26", "behandling": "BPA", "procent": 39.9},
      {"studie": "RACE, uge 26", "behandling": "Riociguat", "procent": 66.7},
      {"studie": "MERIT-1, uge 16", "behandling": "Macitentan", "procent": 71.5},
      {"studie": "MERIT-1, uge 16", "behandling": "Placebo", "procent": 87.6}
    ]
  },
  "encoding": {
    "y": {"field": "behandling", "type": "nominal", "sort": ["BPA", "Riociguat", "Macitentan", "Placebo"], "title": null, "axis": {"labelFontSize": 13}},
    "x": {"field": "procent", "type": "quantitative", "scale": {"domain": [0, 100]}, "title": "Resistens i lungekredsløbet (% af udgangsværdi, geometrisk middelværdi)", "axis": {"labelFontSize": 12, "titleFontSize": 12, "tickCount": 5, "grid": false}}
  },
  "layer": [
    {
      "mark": {"type": "bar", "cornerRadiusEnd": 3},
      "encoding": {
        "color": {"field": "studie", "type": "nominal", "scale": {"domain": ["RACE, uge 26", "MERIT-1, uge 16"], "range": ["#b0442c", "#2e6fa7"]}, "legend": {"title": null, "orient": "top", "labelFontSize": 13}},
        "tooltip": [
          {"field": "studie", "type": "nominal", "title": "Studie"},
          {"field": "behandling", "type": "nominal", "title": "Behandling"},
          {"field": "procent", "type": "quantitative", "title": "% af udgangsværdi"}
        ]
      }
    },
    {
      "mark": {"type": "text", "align": "right", "baseline": "middle", "dx": -6, "fontSize": 13, "color": "#ffffff"},
      "encoding": {"text": {"field": "procent", "type": "quantitative", "format": ".1f"}}
    }
  ]
}

Figur 3. Resistens i lungekredsløbet som procent af udgangsværdien i to randomiserede studier: RACE (BPA mod riociguat, 26 uger) og MERIT-1 (macitentan mod placebo, 16 uger). Studierne havde forskellige populationer og design og kan ikke sammenlignes direkte [19,22].

Lægemiddelbehandling

Pulmonal vasodilaterende behandling ved CTEPH angriber småkarskomponenten og anvendes ved inoperabel sygdom eller vedvarende pulmonal hypertension efter PEA. Riociguat har CTEPH-indikation i den svenske produktresumé [26] og er det stof, som har det bedste randomiserede grundlag [4,17].

Dosering af riociguat ifølge FASS: startdosis 1 mg tre gange dagligt i to uger, derefter forhøjelse med 0,5 mg hver anden uge til højst 2,5 mg tre gange dagligt (højst 7,5 mg pr. døgn), forudsat at det systoliske blodtryk er mindst 95 mmHg. Rygere kan have dårligere behandlingsrespons og kan have behov for dosisforhøjelse til maksimal dosis. Kontraindikationer er samtidig behandling med PDE5-hæmmere (sildenafil, tadalafil, vardenafil), alle former for nitrater og kvælstofoxiddonorer, graviditet og svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh C). Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker prævention og tage månedlige graviditetstest. Risikoen for hypotension er større hos patienter over 65 år, og alvorlig hæmoptyse forekom hos 1 procent i studierne, hvorfor riociguat undgås ved svær hæmoptyse eller tidligere bronkialembolisering [26].

Lægemiddelbehandling før BPA kan mindske risikoen for alvorlige bivirkninger af BPA, ifølge RACE [22]. Hos patienter, der er aktuelle til BPA og har pulmonal vaskulær resistens over 4 Wood-enheder, bør lægemiddelbehandling overvejes før indgrebet, men evidensen er begrænset [4].

Samlet behandlingsstrategi

flowchart TD
A["Bekræftet eller mistænkt CTEPH"] --> B["Livslang antikoagulation fra start.<br>Henvisning til CTEPH-center"]
B --> C["Tværfaglig vurdering af operabilitet<br>(PEA-kirurg, PH-specialist,<br>BPA-operatør, radiolog)"]
C -->|Operabel| D["Pulmonal endarterektomi (PEA)"]
C -->|Inoperabel| E["Riociguat og/eller BPA<br>på center med erfaring"]
D --> F["Kontrol 3 til 6 måneder efter operation<br>med ekkokardiografi og vurdering af<br>vedvarende pulmonal hypertension"]
F -->|Vedvarende PH| E
F -->|Normaliseret hæmodynamik| G["Livslang opfølgning<br>og antikoagulation"]
E --> H["Revurdering efter behandling.<br>Kombination af BPA og riociguat efter behov"]
H --> G

Figur 4. Behandlingsforløb ved CTEPH, efter ESC/ERS 2022 og det syvende verdenssymposium [1,4].

Særlige situationer

Antifosfolipidsyndrom. Forekomst af antifosfolipidantistoffer bør efterspørges hos alle patienter med CTEPH, fordi VKA er førstevalg ved antifosfolipidsyndrom. Se antifosfolipidsyndrom [4,14].

CTEPD uden pulmonal hypertension. Symptomatiske patienter med mismatchede perfusionsdefekter, men normal hæmodynamik i hvile, skal også vurderes på CTEPH-center. Det naturlige forløb er uklart, og den optimale håndtering er ikke defineret [14]. Udvalgte patienter kan få symptomlindring af PEA eller BPA [4]. Ved CTEPD uden pulmonal hypertension i hvile kan trykket stige unormalt ved anstrengelse [3].

Kvinder i den fertile alder og graviditet. Riociguat er kontraindiceret i graviditet [26]. Planlagt eller igangværende graviditet hos en kvinde med CTEPH bør planlægges i samråd med CTEPH-centret. For generelle principper for antikoagulation i graviditet, se venøs tromboembolisme under graviditet.

Cancer. Tidligere cancer var associeret med højere mortalitet blandt både opererede (hazard ratio 3,02) og ikke opererede (2,15) patienter i det europæiske register [13]. Cancerhistorie er altså en prognostisk faktor.

Recidiv af lungeemboli under behandling. Ny LE hos en patient med CTEPH bør føre til gennemgang af antikoagulationens kvalitet (VKA-niveau, adhærens, DOAK-dosis, interaktioner), af tumorsygdom og af antifosfolipidantistoffer. Se lungeemboli og risikostratificering og behandling.

Opfølgning og prognose

Ubehandlet CTEPH fører til progressiv højre ventrikelsvigt og for tidlig død [4]. Prognosen afhænger af, om patienten opereres. I det europæiske register var overlevelsen ved 1, 2 og 3 år 93, 91 og 89 procent hos opererede patienter (n=404) og 88, 79 og 70 procent hos ikke opererede (n=275). Hos opererede var funktionsklasse IV og tidligere cancer forbundet med højere dødelighed. Hos ikke opererede gjaldt det samme, sammen med højt højre atrietryk og komorbiditet såsom koronarsygdom, venstresidig hjerteinsufficiens og KOL. Lægemiddelbehandling rettet mod pulmonal hypertension påvirkede ikke overlevelsesestimaterne signifikant i registret [13]. Registret afspejler en tid før BPA og riociguat; med flertrinsbehandling på ekspertcentre er treårsoverlevelsen nu over 90 procent hos patienter, som får flertrinsbehandling [4].

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "description": "Estimeret overlevelse ved CTEPH hos opererede og ikke opererede patienter, internationalt europæisk register (Delcroix 2016).",
  "width": "container",
  "height": 260,
  "config": {"view": {"stroke": null}},
  "data": {
    "values": [
      {"grupp": "Opererede (n=404)", "ar": 1, "overlevnad": 93},
      {"grupp": "Opererede (n=404)", "ar": 2, "overlevnad": 91},
      {"grupp": "Opererede (n=404)", "ar": 3, "overlevnad": 89},
      {"grupp": "Ikke opererede (n=275)", "ar": 1, "overlevnad": 88},
      {"grupp": "Ikke opererede (n=275)", "ar": 2, "overlevnad": 79},
      {"grupp": "Ikke opererede (n=275)", "ar": 3, "overlevnad": 70}
    ]
  },
  "encoding": {
    "x": {"field": "ar", "type": "ordinal", "title": "År efter diagnose", "axis": {"labelAngle": 0, "labelFontSize": 13, "titleFontSize": 13}},
    "y": {"field": "overlevnad", "type": "quantitative", "scale": {"domain": [60, 100]}, "title": "Estimeret overlevelse (%)", "axis": {"labelFontSize": 12, "titleFontSize": 13, "tickCount": 5}},
    "color": {"field": "grupp", "type": "nominal", "scale": {"domain": ["Opererede (n=404)", "Ikke opererede (n=275)"], "range": ["#149e61", "#b0442c"]}, "legend": {"title": null, "orient": "top", "labelFontSize": 13}}
  },
  "layer": [
    {"mark": {"type": "line", "strokeWidth": 3, "point": {"size": 80, "filled": true}}},
    {
      "mark": {"type": "text", "dy": -12, "fontSize": 12},
      "encoding": {"text": {"field": "overlevnad", "type": "quantitative"}}
    }
  ]
}

Figur 5. Estimeret overlevelse efter 1, 2 og 3 år hos patienter med CTEPH, som blev opereret henholdsvis ikke opereret, i et internationalt europæisk register (inklusion 2007 til 2009) [12,13].

Opfølgning efter intervention bør ske efter 3 til 6 måneder med klinisk vurdering, ekkokardiografi og efter behov hjertekateterisation, og derefter regelmæssigt på CTEPH-centret. Patienten har livslang antikoagulation [4]. Vedvarende pulmonal hypertension efter PEA er den vigtigste prognostiske faktor efter operation og grund til at lægge BPA eller lægemidler til [3,13].

Hvornår henvise

• Vedvarende eller ny åndenød efter mindst tre måneders antikoagulation i kombination med forhøjet sandsynlighed for pulmonal hypertension på ekkokardiografi eller med V/Q-fund, som taler for kronisk tromboembolisk sygdom.
• Mismatchede perfusionsdefekter på V/Q-skintigrafi efter LE, selv om ekkokardiografien er normal og patienten er begrænset.
• Bekræftet eller mistænkt CTEPH: henvisning til CTEPH-center (PEA, BPA og PH-kompetence) til tværfaglig vurdering. Operabilitet afgøres ikke i primærsektoren eller på den lokale afdeling.
• Tegn på højre ventrikelsvigt, synkope eller hæmoptyse hos kendt CTEPH: akut kontakt med centret.
• Vanskeligheder med antikoagulation (recidiv, blødning, antifosfolipidsyndrom): drøftelse med koagulationsspecialist og CTEPH-center.

Ofte stillede spørgsmål

Hvor ofte får man CTEPH efter en lungeemboli?

Omkring 3 procent af dem, der overlever den akutte fase, og 0,56 procent af alle, der får LE [7,8]. Risikoen er højere efter uprovokeret eller recidiverende LE [7].

Skal alle, der har haft lungeemboli, have en ekkokardiografi?

Nej. Alle skal vurderes klinisk efter 3 til 6 måneder, men ekkokardiografi udføres hos dem med vedvarende symptomer eller høj klinisk mistanke. Rutineekkokardiografi hos alle giver overdiagnostik [2,9].

Hvorfor V/Q-skintigrafi og ikke CT-pulmonalisangiografi?

V/Q-skintigrafi har højest sensitivitet for kronisk tromboembolisk sygdom (90 til 100 procent), og en normal undersøgelse udelukker CTEPH [3]. CT-pulmonalisangiografi efter akutprotokol kan overse kroniske forandringer, og dens sensitivitet varierer [3,14]. CT er derimod nødvendig senere til at planlægge behandlingen.

Kan man tage DOAK ved CTEPH?

Evidensen er observationel, og oversigter peger på flere recidiver af LE med DOAK. VKA er førstevalg ved antifosfolipidsyndrom. Valget træffes hensigtsmæssigt på CTEPH-centret [4,15,16].

Kan CTEPH helbredes?

Ja, ved PEA ved operabel sygdom, hvor trykket normaliseres hos 70 til 75 procent [4,14]. Inoperable patienter kan forbedres betydeligt med BPA og riociguat.

Er al vedvarende åndenød efter lungeemboli CTEPH?

Nej. Konditionstab er hyppigst, og CTEPH skal udelukkes, men mistænkes ikke hos alle [10,11].

Kilder

1. Humbert M et al. 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J 2022. PMID: 36017548
2. Konstantinides SV et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS). Eur Heart J 2020. PMID: 31504429
3. Kim NH et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J 2019. PMID: 30545969
4. Kim NH et al. Chronic thromboembolic pulmonary disease. Eur Respir J 2024. PMID: 39209473
5. Delcroix M et al. ERS statement on chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J 2021. PMID: 33334946
6. Klok FA et al. The post-PE syndrome: a new concept for chronic complications of pulmonary embolism. Blood Rev 2014. PMID: 25168205
7. Ende-Verhaar YM et al. Incidence of chronic thromboembolic pulmonary hypertension after acute pulmonary embolism: a contemporary view of the published literature. Eur Respir J 2017. PMID: 28232411
8. Zhang M et al. Incidence and risk factors of chronic thromboembolic pulmonary hypertension after acute pulmonary embolism: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. J Thorac Dis 2018. PMID: 30233847
9. Boon GJAM et al. Non-invasive early exclusion of chronic thromboembolic pulmonary hypertension after acute pulmonary embolism: the InShape II study. Thorax 2021. PMID: 33758073
10. Kahn SR et al. Functional and Exercise Limitations After a First Episode of Pulmonary Embolism: Results of the ELOPE Prospective Cohort Study. Chest 2017. PMID: 27932051
11. Cimini LA et al. Pulmonary perfusion defects or residual vascular obstruction and persistent symptoms after pulmonary embolism: a systematic review and meta-analysis. ERJ Open Res 2024. PMID: 39076522
12. Pepke-Zaba J et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH): results from an international prospective registry. Circulation 2011. PMID: 21969018
13. Delcroix M et al. Long-Term Outcome of Patients With Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension: Results From an International Prospective Registry. Circulation 2016. PMID: 26826181
14. Yang J et al. Evaluation and Management of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. Chest 2023. PMID: 36990148
15. Salazar AM et al. Clinical outcomes between direct oral anticoagulants versus vitamin K antagonists in chronic thromboembolic pulmonary hypertension: A systematic review and meta-analysis. Curr Probl Cardiol 2024. PMID: 38184126
16. Ishisaka Y et al. Anticoagulation in chronic thromboembolic pulmonary hypertension: A systematic review and meta-analysis. Thromb Res 2023. PMID: 37839150
17. Ghofrani HA et al. Riociguat for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. N Engl J Med 2013. PMID: 23883377
18. Simonneau G et al. Riociguat for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension: a long-term extension study (CHEST-2). Eur Respir J 2015. PMID: 25395036
19. Ghofrani HA et al. Macitentan for the treatment of inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension (MERIT-1): results from the multicentre, phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet Respir Med 2024. PMID: 38548406
20. Ogo T et al. Selexipag for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J 2022. PMID: 34824052
21. Kim NH et al. Efficacy and safety of selexipag in patients with inoperable or persistent/recurrent CTEPH (SELECT randomised trial). Eur Respir J 2024. PMID: 39326918
22. Jaïs X et al. Balloon pulmonary angioplasty versus riociguat for the treatment of inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension (RACE): a multicentre, phase 3, open-label, randomised controlled trial and ancillary follow-up study. Lancet Respir Med 2022. PMID: 35926542
23. Kawakami T et al. Balloon pulmonary angioplasty versus riociguat in inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension (MR BPA): an open-label, randomised controlled trial. Lancet Respir Med 2022. PMID: 35926544
24. Lang IM et al. Balloon Pulmonary Angioplasty for Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension: Results of an International Multicenter Prospective Registry. J Am Coll Cardiol 2025. PMID: 40499982
25. Lang IM et al. Balloon pulmonary angioplasty for chronic thromboembolic pulmonary hypertension: a clinical consensus statement of the ESC working group on pulmonary circulation and right ventricular function. Eur Heart J 2023. PMID: 37470202
26. FASS. Adempas (riociguat) filmdragerad tablett, produktresumé. https://fass.se/health/product/20130314000053/smpc