Cerebral sinustrombose: symptomer, diagnostik med CT-/MR-venografi og antikoagulation

Sammenfatning

Cerebral sinus- og venetrombose (CVT) er en sjælden apopleksi, hvor trombose i hjernens venøse sinus eller vener giver venøst infarktødem, blødning og intrakraniel trykstigning. Den udgør 0,5 til 3 procent af alle apopleksier og rammer fortrinsvis unge voksne og kvinder i den fertile alder [1]. Incidensen i en nederlandsk tværsnitsundersøgelse i to provinser var 1,32 pr. 100 000 personår [2]. Hovedpine er det hyppigste symptom, men præsentationen er heterogen, og diagnosen stilles i gennemsnit en uge efter debut [3].

• Mistænk CVT ved ny eller usædvanlig hovedpine, kramper, papilødem eller fokale udfald, især ved østrogenbehandling, puerperium, cancer eller trombofili [4, 5].
• Diagnosen kræver venografi. CT-venografi (computertomografi) og MR-venografi (magnetisk resonans) er ligeværdige ved sinustrombose; MR er bedre ved kortikal venetrombose og foretrækkes under graviditet. Nativ CT er normal hos cirka 30 procent [3, 5].
• D-dimer udelukker ikke rutinemæssigt CVT. En normal værdi kan kun berettige til at afstå fra billeddiagnostik ved isoleret hovedpine med normal neurologisk status, symptomvarighed under 30 døgn og lav klinisk sandsynlighed [5, 6].
• Start terapeutisk antikoagulation straks, helst med lavmolekylært heparin (LMH), også ved intracerebral blødning forårsaget af CVT [4, 5].
• Peroral fortsættelse. Retningslinjen fra European Stroke Organization (ESO) 2017 frarådede direkte orale antikoagulantia (DOAK), mens den tysk-østrigsk-schweiziske retningslinje fra 2023 anbefaler DOAK frem for warfarin undtagen ved tredobbelt positivt antifosfolipidsyndrom [4, 5]. Undersøgelserne er små (henholdsvis 120 og 55 patienter) [7, 8].
• Varighed: mindst 3 måneder, sædvanligvis 3 til 12 måneder, længere ved vedvarende risikofaktor [5]. I ISCVT var 8,3 procent døde og 2,2 procent svært handicappede ved opfølgning [11].
• Endovaskulær trombektomi forbedrede ikke udfaldet i TO-ACT og er redningsbehandling ved forværring trods antikoagulation [5, 9]. Dekompressiv kirurgi forebygger død ved truende indklemning [4, 10].
• Efter vektorvaccine mod SARS-CoV-2 med trombocytopeni: mistænk VITT (vaccineinduceret immun trombotisk trombocytopeni), undgå heparin og trombocyttransfusion, giv immunglobulin [12].

Baggrund og epidemiologi

Forekomst

Effektmålene angives som konfidensinterval (KI), oddsratio (OR, aOR ved justering), relativ risiko (RR) og hazardratio (HR, aHR ved justering). Incidensestimaterne er steget over tid i takt med, at magnetkameraundersøgelse og venografi er blevet tilgængelige, og de afhænger stærkt af, hvordan tilfælde identificeres.

Tallene er ikke direkte sammenlignelige. Undersøgelsen fra Adelaide viser, at kodebaserede registre undervurderer forekomsten: 40 af 105 tilfælde blev kun fundet ved tekstsøgning i røntgensvar [13]. I den italienske registerundersøgelse var andelen af kvinder 66,8 procent og hospitalsdødeligheden 3 procent, med 7,5 procent ved samtidig intracerebral blødning mod 2,7 procent uden (OR 2,96; 95 % KI 1,45-6,04) [14]. Der er ikke fundet nogen svensk incidensundersøgelse.

Hvor ofte og hos hvem

Omkring 75 procent af patienterne er kvinder [5]. I RE-SPECT CVT var gennemsnitsalderen 45 år og 55 procent var kvinder, og i ACTION-CVT var gennemsnitsalderen 44,8 år og 64,7 procent kvinder, så patientgruppen i behandlingsundersøgelser er noget mere jævnt fordelt mellem kønnene end i registre [7, 15]. Den italienske registerundersøgelse viste desuden, at incidensen hos kvinder steg over tid i perioden 2002-2012 (P = 0,007) [14].

Patofysiologi og anatomi

Cerebrale vener mangler klapper og anastomoserer rigeligt, hvilket tillader kollateralt flow ved okklusion [3]. Trombose i et sinus forsinker tømningen af venøst blod og mindsker reabsorptionen af cerebrospinalvæske i arachnoidalgranulationerne. Venøst og kapillært tryk stiger bag okklusionen. Hvis kollateralerne rækker, giver tilstanden kun tegn på intrakraniel trykstigning. Er kollateralerne utilstrækkelige, eller når tromben kortikale vener, kan trykket i hjernen nærme sig perfusionstrykket, med fokalt ødem, petekkielle blødninger, der flyder sammen til hæmatomer, og ikke-systematiseret iskæmisk skade [3].

To mekanismer med forskellige behandlingsmæssige konsekvenser eksisterer derfor side om side:

Parenkymskader findes hos en betydelig andel, men oplysningerne varierer: 40 procent henholdsvis 60 procent angives i samme oversigtsartikel, og op til to tredjedele af læsionerne har en blødningskomponent [3]. Skaderne krydser arteriernes forsyningsområder og er ofte bilaterale eller asymmetriske. Trombose i sinus sagittalis superior giver ofte frontale eller parietale lobære hæmatomer, trombose i sinus transversus giver temporale eller occipitale læsioner, og thalamusskade tyder på trombose i vena Galeni eller sinus rectus [3].

Risikofaktorer

Risikofaktorerne er ofte flere samtidig, og i flere undersøgelser virker de multiplikativt. Tabellen sammenfatter effektstørrelser fra kontrollerede undersøgelser og andele fra den tysk-østrigsk-schweiziske retningslinje.

Tabellen illustrerer tre klinisk vigtige mønstre.

Hormoner i kombination med andre faktorer. Risikoen med CHC er moderat i absolutte tal, men meget høj relativt, og faktorer som fedme og trombofili multiplicerer den. Fedmens effekt gjaldt kun kvinder, der brugte CHC, hvilket gør anamnesen om præventionsmidler og vægt relevant både for årsagsudredning og fremtidig rådgivning [19]. Se antikonception og rådgivning om præventionsmidler og menopausal hormonbehandling.

Puerperiet, ikke graviditeten. I den kontrollerede nederlandske undersøgelse kunne den forhøjede risiko udelukkende henføres til tiden efter fødslen, med højest risiko de første 6 uger. For graviditeten alene sås ingen stigning [20]. ESO's gennemgang rapporterede ligeledes, at tilfældene var hyppigere postpartum end antepartum, med forholdet cirka 1:3 [4]. Se venøs tromboembolisme under graviditet.

Cancer og blodsygdom. Hæmatologisk cancer i det første år efter diagnosen medfører størst risiko. Omvendt er CVT en mulig forløber for cancer: i en nederlandsk registerundersøgelse af 2 649 patienter uden kendt cancer var den kumulative cancerincidens 5,9 procent (95 % KI 4,8-7,2) efter 10 år, med standardiseret incidensratio 3,35 (2,41-4,55) efter 1 år og 1,40 (1,14-1,69) efter 10 år. Højest absolut risiko havde mænd over 50 år (13,5 procent) [22]. ESO foreslår alligevel, at patienter ikke rutinemæssigt screenes for cancer [4]. Se polycytæmia vera, essentiel trombocytæmi og paroksysmal nattlig hæmoglobinuri for de hæmatologiske årsager.

Yderligere sjældne årsager, som angives i retningslinjen, er Behçets sygdom, SLE og anden vaskulitis, inflammatorisk tarmsygdom, nefrotisk syndrom, hyperhomocysteinæmi, dissemineret intravaskulær koagulation, heparininduceret trombocytopeni, VITT, lægemidler som androgener, asparaginase og erytropoietin samt lumbalpunktur, hvor hovedpinen, til forskel fra cerebrospinalvæskelækage, forværres i liggende stilling [5]. Se Behçets syndrom, nefrotisk syndrom og DIC.

Klinisk præsentation

Symptomer og tegn

Symptomerne er oftest uspecifikke, progredierende og fluktuerende. Hovedpine som udtryk for intrakraniel trykstigning, diplopi på grund af abducensparese, papilødem og ændret mental status dominerer. Debuten kan være pludselig og efterligne subaraknoidalblødning uden arteriel årsag. Fokale motoriske eller sensoriske udfald, afasi og hemianopsi skyldes oftest hæmatomer eller parenkymiskæmi. Fokale og generaliserede kramper er hyppigere end ved andre apopleksityper [3].

Tabellen viser frekvenser i RE-SPECT CVT, som er en selekteret behandlingskohorte og derfor giver et mildere spektrum end registerundersøgelser. Tallene stammer fra undersøgelsens basistabel for de to arme (120 patienter; 66 kvinder) [7].

Parenkymlæsion på første billede fandtes hos 51 patienter (43 procent), heraf 37 (31 procent) med blødningskomponent. Trombose fandtes i højre sinus transversus hos 53 procent, venstre sinus transversus 50 procent, sinus sagittalis superior 43 procent, vena jugularis 36 procent, kortikale vener 23 procent, sinus rectus 17 procent og det dybe venøse system 12 procent. Østrogenholdige præventionsmidler blev noteret hos 37 patienter, hvilket svarer til 56 procent af de 66 kvinder [7].

Kliniske syndromer

De bithalamiske fund ved trombose i sinus rectus (vertikal blikparese, hukommelsesforstyrrelse og forvirring) er de samme som ved okklusion af Percherons arterie, og forskellen afgøres af venografien [3].

Hvornår CVT bør overvejes

Mistanken er særlig stærk ved hovedpine med mindst et af følgende: puerperium eller graviditet, kombinerede hormonelle præventionsmidler, kendt trombofili eller malignitet, nylig infektion i ører, bihuler eller ansigt, fokale udfald eller anfald, papilødem, eller billeder, der viser blødning eller ødem, som ikke respekterer arterielle områder [3, 5]. Se også hovedpine, hovedpine og migræne og øjenstatus til vurdering af papilødem. En supplerende gennemgang af samme tilstand findes i cerebral venetrombose: diagnostik og behandling.

Udredning og diagnostik

flowchart TD
A["Mistænkt CVT<br>ny eller usædvanlig<br>hovedpine, kramper,<br>papilødem eller<br>fokale udfald"] --> B["Nativ CT af hjernen<br>udelukker blødning<br>og tumor"]
B --> C["Risikokontekst, fokale fund<br>eller afvigende CT?"]
C -->|Ja| D["CT-venografi eller<br>MR med MR-venografi"]
C -->|Nej| E["Isoleret hovedpine,<br>normal status og CT,<br>symptomer under 30 døgn,<br>lav sandsynlighed"]
E --> F["D-dimer"]
F -->|Normalt| G["CVT usandsynligt<br>ingen venografi"]
F -->|Forhøjet| D
D --> H["Fyldningsdefekt<br>i sinus eller vene?"]
H -->|Ja| I["CVT bekræftet<br>start antikoagulation"]
H -->|Nej, men stærk mistanke| J["MR med venografi<br>og gennemgang af<br>neuroradiolog"]
H -->|Nej| K["Søg anden årsag"]

Figur: Diagnostisk flow ved mistænkt CVT. D-dimer er forbeholdt patienter med lav sandsynlighed ifølge den tysk-østrigsk-schweiziske retningslinje 2023 og Alons et al. [5, 6].

Nativ CT

Nativ CT er oftest den første undersøgelse, men er normal hos cirka 30 procent. Direkte tegn er den spontant hyperdense trombe i sinus eller kortikal vene (strengtegn, "cord sign"), med estimeret sensitivitet 64 procent og specificitet 97 procent i den første uge, og indirekte tegn (multiple bilaterale iskæmiske læsioner eller hæmatomer, bithalamisk ødem, temporo-occipitale læsioner, subaraknoidalblødning) forekommer hos 60-80 procent [3]. Strengtegnet forsvinder efter den første uge og kan forekomme falsk positivt ved dehydrering, polycytæmi og høj hæmatokrit [3]. Normal nativ CT udelukker altså ikke CVT.

CT-venografi og MR-venografi

ESO vurderer evidensen for sammenligningen som meget lav, men foreslår, at begge metoder anvendes til at bekræfte diagnosen [4]. Digital subtraktionsangiografi har i praksis forladt diagnostikken og anvendes ved usikre tilfælde eller til at vejlede endovaskulær behandling [3, 5].

Graviditet og gadoliniumkontrast. Under graviditet foretrækkes MR uden stråling [5]. Gadoliniumkontrast gives kun, hvis undersøgelsen ellers ikke kan besvare spørgsmålet. I en canadisk registerundersøgelse var gadoliniumeksponeret MR under graviditet (397 tilfælde) forbundet med flere reumatologiske, inflammatoriske eller infiltrative hudtilstande hos barnet (aHR 1,36; 95 % KI 1,09-1,69) og med dødfødsel eller neonatal død (aRR 3,70; 1,55-8,85), mens MR uden kontrast i første trimester ikke var forbundet med øget risiko [38]. Alternativet er kontrastfri MRV (time-of-flight eller fasekontrast), med bevidsthed om faldgruberne ved langsomt flow, eller CT-venografi, når MR ikke er tilgængelig eller ikke kan besvare spørgsmålet. Afvejningen foretages sammen med radiolog i henhold til gældende retningslinjer for kontrastmidler.

MR-sekvenser, der udvider nytten [3]:

• Kontrastforstærket 3D T1-gradientekko (elliptisk centrisk) venografi er mest pålidelig, giver få falsk positive fund ved langsomt flow og viser kortikale og dybe vener godt.
• Susceptibilitetsvægtet billeddiagnostik (SWI) og T2*-gradientekko viser tromben som signaltab og er følsomme for kortikale venetromber.
• Diffusionsvægtet billeddiagnostik (DWI) har lavere sensitivitet, men højere specificitet end T2 for trombosen.
• T1 spinekko efter kontrast er uegnet til at vurdere tromber i sinus, fordi sinus tømmes for kontrast i spinekko.

Tromben har forskelligt signal over tid:

Efter 15 døgn kan diagnosen blive vanskelig på grund af partiel rekanalisering, og gammel trombe kan optage kontrast og efterligne et åbent sinus [3].

Faldgruber [3]:

• Hypoplasi eller aplasi af venstre sinus transversus, med asymmetri i kaliber og i kranieknoglens fure, kan fejltolkes som trombose.
• Arachnoidalgranulationer giver afrundede fyldningsdefekter med signal som cerebrospinalvæske, oftest i sinus transversus og sinus sagittalis superior.
• Høj eller asymmetrisk deling af sinus sagittalis superior giver falsk empty delta-tegn.
• For tidlig akkvisition i kontrastfasen kan give ufuldstændig fyldning af venerne.

D-dimer

Dentali et al. sammenstillede 14 undersøgelser (1 134 patienter): sensitivitet 93,9 procent (95 % KI 87,5-97,1) og specificitet 89,7 procent (86,5-92,2). Falsk negative værdier var hyppigere ved isoleret hovedpine, længere symptomvarighed og begrænset sinusengagement [23]. Alons et al. begrænsede analysen til patienter med isoleret hovedpine, normal neurologisk status og normal CT (636 patienter): sensitivitet 97,8 procent (88,2-99,6), specificitet 84,9 procent (81,8-87,7) og negativ prædiktiv værdi 99,8 procent (98,9-100). Da yderligere 56 tilfælde med isoleret hovedpine fra litteraturen blev lagt til, faldt sensitiviteten til 87,1 procent (79,0-93,0) [6].

Den tysk-østrigsk-schweiziske retningslinje konkluderer, at D-dimer ikke skal anvendes rutinemæssigt. Kun ved lav klinisk sandsynlighed, udelukkende hovedpine, ingen neurologiske symptomer og symptomvarighed under 30 døgn har en negativ D-dimer tilstrækkelig negativ prædiktiv værdi til at berettige til at afstå fra neuroradiologi [5]. Gravide, postpartum og patienter med kendt risikofaktor, hvor D-dimer allerede er forhøjet af anden grund, eller hvor sandsynligheden er høj, hører ikke til gruppen [6].

Laboratorie- og etiologisk udredning

Etiologisk udredning anbefales hos hver patient, selv om undersøgelser, der viser nytte af udredningen, mangler, fordi resultatet kan påvirke behandling og sekundærprofylakse [5].

Differentialdiagnoser

Behandling

flowchart TD
A["Bekræftet CVT"] --> B["Overvågning på<br>apopleksiafdeling eller<br>intensivafdeling"]
B --> C["Terapeutisk LMH sc<br>eller ufraktioneret<br>heparin iv, også ved<br>venøs blødning"]
C --> D["Forværring trods<br>antikoagulation?"]
D -->|Nej| E["Klinisk stabilisering<br>skift til peroral<br>antikoagulation"]
D -->|Ja| F["Kontakt til center med<br>neurokirurgi og<br>neuroradiologi"]
F --> G["Truende indklemning?"]
G -->|Ja| H["Dekompressiv kirurgi<br>med ufraktioneret heparin"]
G -->|Nej| I["Overvej endovaskulær<br>behandling som<br>redning"]
E --> J["DOAK eller warfarin<br>warfarin ved<br>tredobbelt positivt APS<br>LMH ved graviditet"]
J --> K["Varighed 3-12 måneder<br>længere ved vedvarende risiko"]
K --> L["MR-venografi efter<br>3-6 måneder og<br>risikovurdering"]

Figur: Behandlingsforløb ved CVT. Sammenstillet fra ESO-retningslinjen 2017 og den tysk-østrigsk-schweiziske retningslinje 2023 [4, 5].

Plejeniveau og overvågning

Behandlingen foregår under monitorering på apopleksiafdeling eller intensivafdeling for tidligt at opdage forværring. Overflytning til center med neuroradiologi og neurokirurgi anbefales senest, når tegn på forhøjet intrakranielt tryk optræder. Stabile patienter med udelukkende hovedpine og uden blødning kan behandles som i vedligeholdelsesfasen, på almindelig sengeafdeling eller ambulant, da akutfasen ikke er defineret tidsmæssigt [5]. Bevidsthedsgrad og neurologisk status følges med Glasgow Coma Scale og NIHSS, funktionsudfald med modificeret Rankin-skala.

Akut antikoagulation

Evidens. To små randomiserede undersøgelser sammenlignede heparin med placebo eller åben kontrol og inkluderede i alt 79 patienter: 20 med ufraktioneret heparin (Einhäupl 1991) og 59 med nadroparin (de Bruijn 1999) [24, 25, 35]. Poolet var RR for død eller afhængighed 0,46 (95 % KI 0,16-1,31) og for død 0,33 (0,08-1,21). Der opstod ingen nye symptomatiske intracerebrale blødninger med antikoagulation, og én større gastrointestinal blødning indtraf [35]. Evidensen er altså begrænset og ikke-signifikant, men forenelig med gavn, og ESO giver en stærk anbefaling af moderat kvalitet for parenteral antikoagulation i akutfasen, inklusive ved blødning ved inklusion [4]. Den tysk-østrigsk-schweiziske retningslinje formulerer anbefalingen som, at terapeutisk heparin skal gives i akutfasen uanset om der foreligger intrakraniel blødning (stærk anbefaling, 100 procents konsensus) [5].

Begrundelse. Intrakraniel blødning ved CVT skyldes venøs stase og er en indikation for antikoagulation, ikke en kontraindikation. Antikoagulation hindrer tromben i at vokse og hindrer karafsnit, der er åbnet af kroppens egen fibrinolyse, i at lukke sig igen [5].

LMH eller ufraktioneret heparin. ESO foreslår LMH frem for ufraktioneret heparin (svag anbefaling, lav kvalitet) [4]. Grundlaget er svagt: den randomiserede undersøgelse og den prospektive observationsundersøgelse havde høj risiko for bias, og en metaanalyse af tre undersøgelser (179 patienter med LMH, 352 med ufraktioneret heparin) viste ingen signifikant forskel i dødelighed eller funktionelt udfald [5]. Praktiske årsager bærer anbefalingen: subkutan administration en eller to gange dagligt, intet behov for laboratoriekontrol og lavere risiko for heparininduceret trombocytopeni type II [5].

Ufraktioneret heparin bør vælges før operation eller endovaskulær behandling og ved kontraindikation mod LMH, især svær nyresvigt. Hæmostasen normaliseres inden for en til to timer efter afsluttet infusion [5]. Se heparininfusion og lavmolekylært heparin.

Doser

Substansernes generelle dosering, nyrefunktionsgrænser og interaktioner findes i perorale antikoagulantia og antikoagulantia: huskeliste.

Overgang til peroral behandling: DOAK eller warfarin

Hvordan retningslinjerne har udviklet sig:

• ESO 2017 foreslog LMH i akutfasen og frarådede DOAK (svag anbefaling, meget lav kvalitet; grundlaget var to observationsundersøgelser med i alt 31 patienter). Nogen anbefaling om varighed efter akutfasen kunne ikke gives [4].
• Tysk-østrigsk-schweizisk retningslinje 2023 anbefaler DOAK frem for warfarin i vedligeholdelsesfasen (moderat anbefaling), med warfarin ved tredobbelt positivt APS. Begrundelsen er, at metaanalysen af de to randomiserede undersøgelser viste RR 0,17 (0,02-1,71) for alle VTE og 0,35 (0,05-2,36) for større blødning til fordel for DOAK, men med meget brede konfidensintervaller, og at patienterne foretrækker DOAK. Evidensen for dabigatran vurderes at være bedst [5].
• American Heart Association (AHA) 2024 opdaterede sin videnskabelige udtalelse fra 2011 om antikoagulation, endovaskulær behandling og kraniektomi og foreslår en algoritme for patienter, der forværres trods maksimal behandling [1]. Udtalelsens stillingtagen til valg mellem DOAK og warfarin, varighed og intervention er ikke belagt i en kilde, der er læst i original.

Fortolkning. Ingen undersøgelse har haft statistisk styrke til at vise ligeværdighed. RE-SPECT CVT var udtrykkeligt eksplorativ uden formel hypotesetestning, fordi en non-inferioritetsundersøgelse ville have krævet cirka 2 000 patienter på grund af den lave recidivfrekvens (cirka 3 procent på 6 måneder) [7]. RE-SPECT CVT viste ingen recidiver og ligeværdig eller noget lavere blødningsfrekvens med dabigatran, men flere seponeringer på grund af bivirkninger (7 mod 0) [7]. SECRET havde numerisk flere blødninger og ét CVT-recidiv med rivaroxaban, med meget små tal i en gennemførlighedsundersøgelse [8]. Observationsundersøgelserne og metaanalysen i den tysk-østrigsk-schweiziske retningslinje taler for ligeværdighed eller fordel for DOAK, med brede konfidensintervaller [5, 15, 28]. Observationsdata har confounding by indication, hvilket kan forklare en del af det gunstige blødningstal for DOAK. Særlig hensyntagen kræves ved:

• Tredobbelt positivt antifosfolipidsyndrom (APS): DOAK anbefales ikke ved eksisterende eller tidligere trombose med APS, især tredobbelt positive, hvor DOAK kan give flere nye trombotiske hændelser end vitamin K-antagonist [5, 27].
• Graviditet og amning: DOAK og warfarin passerer placenta og anvendes ikke under graviditet. Under amning anses LMH, fondaparinux og warfarin for sikre, DOAK anbefales ikke [5].
• Nyresvigt: kreatininclearance under 30 ml/min var eksklusionskriterium i RE-SPECT CVT [7]. LMH har en betydelig restriktion ved svær nyresvigt [5].
• Interaktioner: stærke CYP3A4- og P-gp-inducere som carbamazepin og phenytoin kan mindske apixabaneksponeringen med cirka 50 procent, og apixaban bør ikke anvendes til behandling af DVT hos patienter, der får sådanne lægemidler [27]. Det er relevant, når antiepileptika overvejes.
• Cancer: aktiv cancer var eksklusionskriterium i RE-SPECT CVT, så evidensen for DOAK ved cancerassocieret CVT er begrænset [7].

Varighed

Recidivrisikoen ligger inden for et spænd: recidiverende CVT 2,2 procent og andre trombotiske hændelser 4,3 procent i ISCVT [11]; 2-5 procent det første år efter seponeret antikoagulation i ikke-selekterede materialer [5]; 5,68 recidiverende venøse trombosetilfælde pr. 100 patientår i ACTION-CVT [15]. Ifølge de observationsundersøgelser, der refereres i indledningen til RE-SPECT CVT, var risikoen for recidiverende CVT 1,5 pr. 100 personår og for alle VTE 2,0-4,1 pr. 100 personår, hovedsagelig i månederne efter første hændelse [7]. Recidiv kan også ske uden for hjernen, se dyb venetrombose og armvenetrombose.

Endovaskulær behandling

TO-ACT (Thrombolysis or Anticoagulation for Cerebral Venous Thrombosis) randomiserede 67 patienter med mindst én dårlig prognostisk faktor (ændret mental status, koma, intracerebral blødning eller dyb venetrombose) til endovaskulær behandling plus standardbehandling eller udelukkende standardbehandling. Behandlingen bestod af mekanisk trombektomi, lokal alteplase eller urokinase, eller kombination, og skulle gives inden for 24 timer. Undersøgelsen blev stoppet på grund af futilitet efter den første interimsanalyse [9].

Den tysk-østrigsk-schweiziske retningslinje konkluderer, at lokal trombolyse, alene eller med trombektomi, giver høj rekanaliseringsgrad, men flere blødninger uden påvist gavn for udfaldet, at lavrisikopatienter sjældent er kandidater, og at trombolyse ved store hæmoragiske infarkter kan øge blødningen og fremskynde indklemning. Som individuelt forsøg i neurointerventionelt center kan endovaskulær rekanalisering overvejes ved forværring trods adækvat antikoagulation (svag anbefaling, 100 procents konsensus) [5]. ESO kunne i 2017 ikke give nogen anbefaling om trombolyse eller trombektomi [4]. TO-ACT var lille og kan ikke udelukke gavn af trombektomi i selekterede tilfælde, hvilket forfatterne også understregede [9].

Dekompressiv kirurgi

Herniering forårsaget af ensidig masseeffekt er den primære dødsårsag ved CVT. Ferro et al. sammenstillede 69 patienter (38 fra et register, resten fra litteraturen), som havde gennemgået dekompressiv kraniektomi (45), hæmatomevakuering (7) eller begge dele (17). Ved medianopfølgning 12 måneder var 15,9 procent døde, 5,8 procent var svært handicappede (mRS 4-5), 56,5 procent var selvstændige (mRS 0-2) og 37,7 procent havde mRS 0-1. Tre af ni patienter med bilateralt fikserede pupiller kom sig fuldstændigt. Komatøse var sjældnere selvstændige (45 mod 84 procent), og bilaterale læsioner gav dårligere udfald (50 mod 11 procent) og højere dødelighed (42 mod 11 procent) [10]. En metaanalyse af 51 undersøgelser (483 opererede patienter) fandt OR 0,03 (95 % KI 0,00-0,22) for dårligt udfald med kirurgi sammenlignet med medicinsk behandling. OR for død var derimod 0,25 (0,02-2,60), altså ikke statistisk sikret; den lavere dødelighed gjaldt operation inden for 48 timer efter indlæggelse (OR 0,26; 0,10-0,69). Poolet forekomst af dekompressiv kirurgi var 12 procent (8-17). Data er retrospektive og hentet fra serier af tilfælde og kasuistikker, og forfatterne efterlyser prospektive undersøgelser med passende kontrolgrupper [29].

ESO giver en stærk anbefaling (lav kvalitet) af dekompressiv kirurgi for at forebygge død ved truende indklemning [4]. Den tysk-østrigsk-schweiziske retningslinje angiver det samme, med den begrundelse, at dødsfald forebygges uden at andelen af svært handicappede øges [5]. Ufraktioneret heparin gives før operation, fordi det hurtigt kan afbrydes [5]. Patienter, der forværres i bevidsthed, får tiltagende fokal neurologi, store hæmoragiske læsioner eller tegn på indklemning, vurderes omgående på center med neurokirurgi, også når antikoagulationen er adækvat.

Ved VITT-relateret CVT er udfaldet dårligere. Af 128 patienter blev 27 procent opereret, og hospitalsdødeligheden var 65 procent blandt opererede mod 29 procent blandt ikke-opererede. Dødeligheden var 94 procent ved præoperativ koma og 100 procent ved bilateralt udebleven pupilreaktion; otte af ti overlevende var funktionelt selvstændige ved opfølgning [30].

Epileptiske anfald

Anfald er almindelige ved CVT (24 procent af patienterne i RE-SPECT CVT præsenterede sig med anfald; i ISCVT havde 10,6 procent anfald under opfølgningen) [7, 11]. ESO foreslår antiepileptika ved tidligt anfald og supratentoriel læsion for at forebygge yderligere tidlige anfald (svag anbefaling, lav kvalitet). Profylakse mod sene anfald kunne ESO ikke tage stilling til [4].

Valget af præparat styres af interaktionerne med antikoagulantia: enzyminducerende antiepileptika sænker eksponeringen for apixaban, og levetiracetam er derfor et praktisk førstevalg i kombination med DOAK, hvilket er en praksisvurdering uden undersøgelsesstøtte ved CVT. Status epilepticus håndteres i henhold til status epilepticus hos voksne. Se også epileptiske anfald hos voksne og antiepileptika.

Intrakraniel trykstigning og synstruende tilstand

• Acetazolamid og kortikosteroider: ESO foreslår, at acetazolamid ikke anvendes til at mindske død eller afhængighed (svag anbefaling, lav kvalitet), og at kortikosteroider ikke anvendes ved CVT, med undtagelse af inflammatorisk genese som Behçets sygdom og SLE (svag, meget lav kvalitet) [4].
• Terapeutisk lumbalpunktur: ESO kunne ikke give anbefaling. I ISCVT var andelen af død eller afhængighed 13,4 procent med og 14,4 procent uden lumbalpunktur (OR 0,9; p = 0,739) [4].
• Shunt: ESO foreslår, at shunt ikke anvendes rutinemæssigt (15 rapporterede tilfælde; dødelighed 22 procent) [4].
• Synstruende tilstand: gentagne synsfeltundersøgelser og synsskarphedskontroller ved papilødem er praksis; grundlag for specifik behandling mangler. Se IIH for synsovervågning ved papilødem.
• Truende indklemning: dekompressiv kirurgi, se ovenfor. Specifikke undersøgelser af osmoterapi (for eksempel mannitol) ved CVT er ikke fundet.

VITT efter vaccination mod SARS-CoV-2

CVT efter vektorvaccine (hovedsagelig ChAdOx1 nCoV-19) kan forekomme sammen med trombocytopeni og antistoffer mod trombocytfaktor 4 (anti-PF4). Den tysk-østrigsk-schweiziske retningslinje og ESO's ekspertudtalelse beskriver tilstanden som VITT med en protrombotisk immunogen mekanisme [5, 12].

Kilde: [12].

Hvilket præparat uden heparin der vælges, afgøres sammen med koagulationsspecialist. Argatroban er foreslået som førstevalg i et fransk konsensusdokument, med anti-IIa-baseret monitorering og fuld antikoagulation uden overdreven forsigtighed ved cerebral venetrombose [39], og erfaring med danaparoid er rapporteret [40]. Hvor mange nye tilfælde der optræder, afhænger af, hvilke vacciner der anvendes; aktuel vaccinationspolitik findes hos Folkhälsomyndigheten i Sverige.

Udfaldet er væsentligt dårligere end ved anden CVT. Af 116 patienter med CVT inden for 28 dage efter vaccination havde 78 (67 procent) trombose med trombocytopeni (TTS). Samtidig tromboembolisme forekom hos 36 procent mod henholdsvis 6 og 5 procent i sammenligningsgrupperne, og hospitalsdødeligheden var 47 procent (36 af 76) mod 5 procent (2 af 37) ved CVT efter vaccination uden trombocytopeni og 3,9 procent (8 af 207) ved CVT før pandemien. Blandt TTS-patienter før opmærksomhedens udbredelse var dødeligheden 61 procent mod 42 procent senere [31]. I et større register med 107 tilfælde døde 40 procent under indlæggelsen, men af de overlevende med opfølgning var 88 procent funktionelt selvstændige efter median 150 dage, ingen nye trombotiske hændelser blev rapporteret, og én patient fik en større blødning med dødelig udgang [32]. Endovaskulær behandling blev givet til 13 procent af patienterne med VITT-CVT; dødeligheden var 50 procent, og endovaskulær behandling var ikke associeret med højere dødelighed i justeret analyse (OR 0,66; 0,16-2,58) [33].

Se DIC, trombocytopeni, 4Ts-score for HIT og vaccination mod covid-19.

Septisk CVT

Ved septisk CVT rettes indsatsen mod infektionsfokus og antibiotika. I øvrigt adskiller behandlingen sig ikke fra aseptisk CVT, inklusive antikoagulation [5]. Septisk CVT kodes G08 i ICD-10. Se akut mastoiditis, hjerneabsces og bakteriel meningitis. RE-SPECT CVT ekskluderede CVT med infektion i centralnervesystemet, og ISCVT fandt infektion i centralnervesystemet som uafhængig prædiktor for død eller afhængighed (HR 3,3) [7, 11].

Særlige situationer

Graviditet og puerperium

Se venøs tromboembolisme under graviditet. Recidivrisikoen i graviditetskohorterne var 0-1,2 procent og for anden VTE 0-3,2 procent, hovedsagelig under LMH-profylakse. Der mangler kontrolgruppe, så profylaksens effekt kan ikke vurderes [5].

Præventionsmidler og hormonbehandling efter CVT

• ESO foreslår, at østrogenholdige præventionsmidler undgås efter CVT (svag anbefaling, meget lav kvalitet) [4].
• Tysk-østrigsk-schweizisk retningslinje: kvinder med CVT i forbindelse med CHC eller graviditet skal afstå fra at fortsætte eller genstarte østrogen-gestagen-kombinationer, når antikoagulationen er afsluttet (stærk anbefaling). Perorale rene gestagenpræparater og levonorgestrelholdig spiral øger ifølge retningslinjen ikke tromboserisikoen og kan anvendes, mens depotpræparater bør undgås på grund af utilstrækkelig erfaring [5].
• Billedet er ikke entydigt. Abbattista et al. rapporterede i en case-kontrol-undersøgelse med raske kvinder, der var udredt for trombofili, som kontroller (ikke en populationsbaseret kontrolgruppe), at risikoen steg med østrogendosis. Risikoen for præparater med varierende østrogendosis var cirka seksdoblet, og ifølge abstractet svarede den til risikoen for rene gestagenpiller, hvilket tyder på, at også gestagenpiller var forbundet med forhøjet risiko sammenlignet med ikke-brugere. Effektstørrelsen for gestagenpiller angives ikke i abstractet. Grundlaget rækker ikke til at vurdere gestagenmetoder, men taler delvis imod retningslinjens vurdering af, at de er sikre [5, 18].
• I analogi med ekstracerebral VTE bør CHC, som er fortsat under terapeutisk antikoagulation, seponeres mindst 6 uger før planlagt stop af antikoagulationen. Under igangværende oral antikoagulation er der behov for effektiv præventionsmetode for at forhindre uplanlagt graviditet [5].
• Retningslinjen refererer en systematisk oversigtsartikel med 7,6 gange øget risiko for CVT (95 % KI 3,82-15,09) ved CHC-brug [5].

Rådgivning om præventionsmidler i øvrigt findes i antikonception og rådgivning om præventionsmidler.

Tromboseprofylakse i risikofyldte situationer

Voksne med tidligere CVT bør, når de havner i en situation med høj VTE-risiko, få lægemiddelprofylakse med antikoagulantia [5]. Se tromboseprofylakse ved akut medicinsk sygdom.

Børn

Hos børn er LMH i median 3 måneder blevet anvendt ved CVT, og rivaroxaban var ikke dårligere end standardbehandling i EINSTEIN-Junior, mens øvrige DOAK ikke er afprøvet i pædiatriske CVT-undersøgelser [5].

Opfølgning og prognose

Udfald

I ISCVT (624 voksne, 21 lande, medianopfølgning 16 måneder) havde 57,1 procent ingen symptomer (mRS 0), 22 procent minimale (mRS 1), 7,5 procent let funktionsnedsættelse (mRS 2), 2,9 procent moderat (mRS 3), 2,2 procent svær (mRS 4-5), og 8,3 procent var døde. Uafhængige prædiktorer for død eller afhængighed var alder over 37 år (HR 2,0), mandligt køn (1,6), koma (2,7), ændret mental status (2,0), blødning på CT ved indlæggelsen (1,9), trombose i det dybe venøse system (2,9), infektion i centralnervesystemet (3,3) og cancer (2,9). En klinisk identificerbar undergruppe på 13 procent havde forhøjet risiko for dårligt udfald [11].

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "description": "Funktionsudfald (mRS) ved afslutningen af opfølgningen i ISCVT, 624 patienter (Ferro 2004).",
  "width": "container",
  "height": 240,
  "data": {
    "values": [
      {"utfall": "mRS 0", "procent": 57.1},
      {"utfall": "mRS 1", "procent": 22.0},
      {"utfall": "mRS 2", "procent": 7.5},
      {"utfall": "mRS 3", "procent": 2.9},
      {"utfall": "mRS 4-5", "procent": 2.2},
      {"utfall": "Død", "procent": 8.3}
    ]
  },
  "mark": {"type": "bar", "cornerRadiusEnd": 3, "color": "#0e7490"},
  "encoding": {
    "x": {"field": "utfall", "type": "nominal", "sort": ["mRS 0", "mRS 1", "mRS 2", "mRS 3", "mRS 4-5", "Død"], "title": null, "axis": {"labelAngle": 0}},
    "y": {"field": "procent", "type": "quantitative", "title": "Andel af patienter (%)", "scale": {"domain": [0, 60]}},
    "tooltip": [{"field": "utfall", "type": "nominal", "title": "Udfald"}, {"field": "procent", "type": "quantitative", "title": "Procent"}]
  }
}

Figur: Funktionsudfald i ISCVT, procent af 624 patienter [11].

ISCVT's konklusion var, at prognosen er bedre end tidligere rapporteret [11]. AHA angiver, at død eller afhængighed rammer 10-15 procent trods intensiv medicinsk behandling [1]. Italiensk hospitalsstatistik gav 3 procent hospitalsdødelighed, med højere mortalitet ved blødning, høj alder og megen komorbiditet (Charlson-indeks 4 eller mere: OR 4,33; 1,29-14,52) [14]. Livskvaliteten er nedsat ved sygdomsdebut: i SECRET rapporterede patienterne lavere livskvalitet, nedtrykthed, træthed, hovedpine og kognitiv nedsættelse ved inklusion, og alle mål forbedredes markant til dag 180 [8].

Rekanalisering og billeduppfølgning

I en systematisk oversigtsartikel af 818 patienter (19 undersøgelser) var rekanaliseringsgraden 85 procent (95 % KI 80-89) og 77 procent (70-82) i undersøgelser af høj kvalitet. Størstedelen af rekanaliseringen sker de første 3-6 måneder og sjældent efter 12 måneder [5]. I RE-SPECT CVT forbedredes venøs åbenhed hos 60 procent med dabigatran og 67 procent med warfarin efter 24 uger, uden forværring hos nogen [7]. Komplet rekanalisering er ikke nødvendig for symptomlindring [3].

Forslag til opfølgningsplan

Planen bygger på retningslinjernes principper og på praksis; tidspunktet for billeduppfølgning er ikke en publiceret standard.

Omstridte punkter og videnshuller

• DOAK eller warfarin. ESO 2017 frarådede DOAK, tysk-østrigsk-schweizisk retningslinje 2023 anbefaler dem. Undersøgelserne er små eller observationelle, og indikationsbias kan forklare de gunstige blødningstal i observationsdata [4, 5, 15].
• LMH eller ufraktioneret heparin. Evidensen er lav, og anbefalingen om at foretrække LMH bygger først og fremmest på praktiske årsager [4, 5].
• Endovaskulær behandling. Der findes én randomiseret undersøgelse, stoppet på grund af futilitet, og en svag anbefaling om redningsbehandling ved forværring [5, 9].
• Varighed. Der findes ingen CVT-specifikke recidivkriterier. Anbefalingerne låner fra ekstracerebral VTE [5].
• Trombofiliudredning og cancerscreening. Ingen undersøgelse har vist, at screening forbedrer udfaldet, men registerdata viser forhøjet cancerforekomst efter CVT. Klinisk anvendes målrettet udredning [4, 5, 22].
• Præventionsmidler med gestagen. Retningslinjen vurderer rene gestagenmetoder som sikre, mens en case-kontrol-undersøgelse med kontroller fra en trombofiliklinik antyder forhøjet risiko også for gestagenpiller. Grundlaget rækker ikke til at afgøre sagen [5, 18].
• AHA 2024. Udtalelsens detaljerede stillingtagen til DOAK, varighed, trombektomi og kraniektomi er ikke belagt i original. Nogen opdatering af ESO-retningslinjen efter 2017 er ikke fundet.

Tilgængelighed i Sverige

• Det har ikke kunnet verificeres, at noget antikoagulantium har cerebral sinus- eller venetrombose som godkendt indikation i Sverige. Apixaban (Eliquis) har blandt andet indikationen behandling af dyb venetrombose og lungeemboli, men CVT findes ikke blandt de anførte indikationer [27]. For apixaban er behandling ved CVT dermed uden for produktresuméet, og anvendelsen af DOAK ved CVT bygger på de undersøgelser, der er redegjort for ovenfor.
• Der er ikke fundet noget svensk nationalt behandlingsprogram eller nogen national retningslinje for CVT. Tilgængelighed, ordinationsregler og tilskud ændres ofte; kontrollér aktuel status hos Läkemedelsverket og TLV.
• Doserne for enoxaparin i tabellen ovenfor følger produktresuméet for Clexane i dets europæiske version [26]. Det svenske produktresumé for Klexane styrer dosering, nyrejustering og anvisninger ved graviditet og bør kontrolleres mod Fass. Doserne for dalteparin og tinzaparin stammer fra undersøgelser og oversigtsartikler [41, 42].

Kilder

1. Saposnik G, Bushnell C, Coutinho JM et al. Diagnosis and Management of Cerebral Venous Thrombosis: A Scientific Statement From the American Heart Association. Stroke 2024. PMID: 38284265
2. Coutinho JM, Zuurbier SM, Aramideh M et al. The incidence of cerebral venous thrombosis: a cross-sectional study. Stroke 2012. PMID: 22996960
3. Sadik JC, Jianu DC, Sadik R et al. Imaging of Cerebral Venous Thrombosis. Life (Basel) 2022. PMID: 36013394
4. Ferro JM, Bousser MG, Canhão P et al. European Stroke Organization guideline for the diagnosis and treatment of cerebral venous thrombosis - endorsed by the European Academy of Neurology. Eur J Neurol 2017. PMID: 28833980
5. Weimar C, Beyer-Westendorf J, Bohmann FO et al. New recommendations on cerebral venous and dural sinus thrombosis from the German consensus-based (S2k) guideline. Neurol Res Pract 2024. PMID: 38637841
6. Alons IM, Jellema K, Wermer MJ et al. D-dimer for the exclusion of cerebral venous thrombosis: a meta-analysis of low risk patients with isolated headache. BMC Neurol 2015. PMID: 26215857
7. Ferro JM, Coutinho JM, Dentali F et al. Safety and Efficacy of Dabigatran Etexilate vs Dose-Adjusted Warfarin in Patients With Cerebral Venous Thrombosis: A Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol 2019. PMID: 31479105
8. Field TS, Dizonno V, Almekhlafi MA et al. Study of Rivaroxaban for Cerebral Venous Thrombosis: A Randomized Controlled Feasibility Trial Comparing Anticoagulation With Rivaroxaban to Standard-of-Care in Symptomatic Cerebral Venous Thrombosis. Stroke 2023. PMID: 37675613
9. Coutinho JM, Zuurbier SM, Bousser MG et al. Effect of Endovascular Treatment With Medical Management vs Standard Care on Severe Cerebral Venous Thrombosis: The TO-ACT Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol 2020. PMID: 32421159
10. Ferro JM, Crassard I, Coutinho JM et al. Decompressive surgery in cerebrovenous thrombosis: a multicenter registry and a systematic review of individual patient data. Stroke 2011. PMID: 21799156
11. Ferro JM, Canhão P, Stam J et al. Prognosis of cerebral vein and dural sinus thrombosis: results of the International Study on Cerebral Vein and Dural Sinus Thrombosis (ISCVT). Stroke 2004. PMID: 14976332
12. Ferro JM, Aguiar de Sousa D, Coutinho JM et al. European Stroke Organization interim expert opinion on cerebral venous thrombosis occurring after SARS-CoV-2 vaccination. Eur Stroke J 2021. PMID: 34746428
13. Devasagayam S, Wyatt B, Leyden J et al. Cerebral Venous Sinus Thrombosis Incidence Is Higher Than Previously Thought: A Retrospective Population-Based Study. Stroke 2016. PMID: 27435401
14. Rezoagli E, Bonaventura A, Coutinho JM et al. Incidence Rates and Case-Fatality Rates of Cerebral Vein Thrombosis: A Population-Based Study. Stroke 2021. PMID: 34372672
15. Yaghi S, Shu L, Bakradze E et al. Direct Oral Anticoagulants Versus Warfarin in the Treatment of Cerebral Venous Thrombosis (ACTION-CVT): A Multicenter International Study. Stroke 2022. PMID: 35143325
16. de Bruijn SF, Stam J, Koopman MM et al. Case-control study of risk of cerebral sinus thrombosis in oral contraceptive users and in carriers of hereditary prothrombotic conditions. BMJ 1998. PMID: 9518910
17. Martinelli I, Sacchi E, Landi G et al. High risk of cerebral-vein thrombosis in carriers of a prothrombin-gene mutation and in users of oral contraceptives. N Engl J Med 1998. PMID: 9632445
18. Abbattista M, Truma A, Martinelli I et al. The risk of cerebral vein thrombosis associated with different types of combined hormonal contraceptives: a case-control study. J Thromb Haemost 2025. PMID: 40617503
19. Zuurbier SM, Arnold M, Middeldorp S et al. Risk of Cerebral Venous Thrombosis in Obese Women. JAMA Neurol 2016. PMID: 26974867
20. Silvis SM, Lindgren E, Hiltunen S et al. Postpartum Period Is a Risk Factor for Cerebral Venous Thrombosis. Stroke 2019. PMID: 30621526
21. Silvis SM, Hiltunen S, Lindgren E et al. Cancer and risk of cerebral venous thrombosis: a case-control study. J Thromb Haemost 2018. PMID: 29125690
22. van de Munckhof A, Verhoeven JI, Vaartjes ICH et al. Incidence of Newly Diagnosed Cancer After Cerebral Venous Thrombosis. JAMA Netw Open 2025. PMID: 39928336
23. Dentali F, Squizzato A, Marchesi C et al. D-dimer testing in the diagnosis of cerebral vein thrombosis: a systematic review and a meta-analysis of the literature. J Thromb Haemost 2012. PMID: 22257124
24. Einhäupl KM, Villringer A, Meister W et al. Heparin treatment in sinus venous thrombosis. Lancet 1991. PMID: 1679154
25. de Bruijn SF, Stam J. Randomized, placebo-controlled trial of anticoagulant treatment with low-molecular-weight heparin for cerebral sinus thrombosis. Stroke 1999. PMID: 10066840
26. Sanofi. Clexane Forte (enoxaparin), produktresumé (SmPC). Senaste revision 6 februari 2022.
27. Eliquis (apixaban), produktresumé. Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA).
28. van de Munckhof A, van Kammen MS, Tatlisumak T et al. Direct oral anticoagulants versus vitamin K antagonists for cerebral venous thrombosis (DOAC-CVT): an international, prospective, observational cohort study. Lancet Neurol 2025. PMID: 39986309
29. Misra S, Sudhir P, Nath M et al. Decompressive surgery in cerebral venous thrombosis: A systematic review and meta-analysis. Eur J Clin Invest 2023. PMID: 36576370
30. Krzywicka K, Aguiar de Sousa D, Cordonnier C et al. Decompressive surgery in cerebral venous sinus thrombosis due to vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia. Eur J Neurol 2023. PMID: 36773014
31. Sánchez van Kammen M, Aguiar de Sousa D, Poli S et al. Characteristics and Outcomes of Patients With Cerebral Venous Sinus Thrombosis in SARS-CoV-2 Vaccine-Induced Immune Thrombotic Thrombocytopenia. JAMA Neurol 2021. PMID: 34581763
32. van de Munckhof A, Lindgren E, Kleinig TJ et al. Outcomes of Cerebral Venous Thrombosis due to Vaccine-Induced Immune Thrombotic Thrombocytopenia After the Acute Phase. Stroke 2022. PMID: 36082668
33. Weller J, Krzywicka K, van de Munckhof A et al. Endovascular treatment of cerebral sinus thrombosis due to vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia. Eur Stroke J 2024. PMID: 37771138
34. Aguiar de Sousa D, Canhão P, Crassard I et al. Safety of Pregnancy After Cerebral Venous Thrombosis: Results of the ISCVT-2 PREGNANCY Study. Stroke 2017. PMID: 28974635
35. Coutinho J, de Bruijn SFTM, deVeber G, Stam J. Anticoagulation for cerebral venous sinus thrombosis. Cochrane Database Syst Rev 2011. PMID: 21833941
36. Favaloro EJ, Pasalic L. Lupus anticoagulant testing during anticoagulation, including direct oral anticoagulants. Res Pract Thromb Haemost 2022. PMID: 35316943
37. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost 2006. PMID: 16420554
38. Ray JG, Vermeulen MJ, Bharatha A et al. Association Between MRI Exposure During Pregnancy and Fetal and Childhood Outcomes. JAMA 2016. PMID: 27599330
39. Siguret V, Boissier E, De Maistre E et al. GFHT proposals on the practical use of argatroban, with specifics regarding vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopaenia (VITT). Anaesth Crit Care Pain Med 2021. PMID: 34673303
40. Myllylahti L, Pitkänen H, Magnani H et al. Experience of danaparoid to treat vaccine-induced immune thrombocytopenia and thrombosis, VITT. Thromb J 2022. PMID: 35120527
41. Cheer SM, Dunn CJ, Foster R. Tinzaparin sodium: a review of its pharmacology and clinical use in the prophylaxis and treatment of thromboembolic disease. Drugs 2004. PMID: 15212562
42. Lee AYY, Levine MN, Baker RI et al. Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med 2003. PMID: 12853587
43. EINSTEIN Investigators, Bauersachs R, Berkowitz SD et al. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2010. PMID: 21128814
44. Boehringer Ingelheim. Pradaxa (dabigatranetexilat), produktresumé. Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA).