Tromboprofylakse ved akut medicinsk sygdom: risikovurdering, indikation og varighed

Sammenfatning

Farmakologisk tromboprofylakse reducerer venøs tromboembolisme (VTE) hos akut syge voksne medicinske patienter, men den absolutte gevinst er lille, og større blødning øges lidt. I placebokontrollerede studier faldt VTE-frekvensen (hovedsageligt fund ved venografi eller ultralyd) fra 14,9 til 5,5 procent med enoxaparin 40 mg, fra 5,0 til 2,8 procent med dalteparin 5 000 IE og fra 10,5 til 5,6 procent med fondaparinux 2,5 mg [18-20]. Symptomatisk lungeemboli blev reduceret med cirka 0,3 procentpoint (NNT cirka 345), og dødeligheden blev ikke påvirket [1, 21]. En netværksmetaanalyse fra 2026 angiver en symptomatisk 90-dages risiko på 1,7 procent uden profylakse og en risikoratio på 0,68 med lavmolekylært heparin (LMH) [24].

Beslutningsregler:

• Retningslinjerne (ASH 2018, NICE NG89, ACCP 2012) er enige om individuel vurdering af VTE-risiko og blødningsrisiko og om LMH som førstevalg. Fondaparinux er et alternativ, og ved nyresvigt giver NICE både LMH og ufraktioneret heparin (UFH) som valg [1-3].
• Region Stockholm anvender Padua-score på 4 point eller mere som indikation. Høj alder eller sengeleje alene er ikke tilstrækkeligt [4]. Risikomodellerne har svag prædiktiv evne (AUC 0,54-0,64) og var ikke bedre end alder alene i den største validering [12-14].
• Standarddoser én gang dagligt: dalteparin 5 000 IE, enoxaparin 40 mg, fondaparinux 2,5 mg, tinzaparin 4 500 IE [4-7]. Kreatininclearance 15-30 ml/min: enoxaparin 20 mg. Fondaparinux 1,5 mg ved 20-50 ml/min, kontraindiceret under 20 [5, 7].
• Varighed: til fuld mobilisering, normalt 6-14 dage. ASH fraråder på det kraftigste forlænget profylakse efter udskrivning, fordi større blødning øges trods færre VTE [1, 25-28].
• Kompressionsstrømper har ingen gavn efter apopleksi. Pneumatisk kompression reducerer DVT efter apopleksi [2, 31, 32].
• Aktiv blødning, svær trombocytopeni og tidligere HIT kræver, at man afstår eller ændrer strategi. Ved spinal eller epidural punktur (for eksempel lumbalpunktur) kræves pause efter profylaksedosen: enoxaparin 40 mg mindst 12 timer før punktur (24 timer ved kreatininclearance 15-30 ml/min), dalteparin 5 000 IE 10-12 timer, og ny dosis tidligst 4 timer efter punktur (Klexane) [5-7].

Baggrund og epidemiologi

Cirka halvdelen af alle VTE-hændelser opstår som følge af igangværende eller nylig afsluttet hospitalsophold for kirurgi eller akut medicinsk sygdom [1]. Fordi mange medicinske patienter er indlagt, påvirker små forskelle i selektion eller præparat mange patienter.

I IMPROVE-registret (15 156 medicinske patienter) var den kumulative incidens af symptomatisk VTE i løbet af tre måneder efter indlæggelsen 1,0 procent, og 45 procent af hændelserne indtraf efter udskrivning [9]. En stor del af risikoen ligger altså uden for hospitalsopholdet, mens farmakologisk profylakse i praksis kun dækker indlæggelsestiden.

Estimaterne af risikoen varierer kraftigt mellem materialer og afhænger af, hvordan udfaldet defineres. I Padua-studiet (1 180 patienter, prospektiv kohorte, hvor en forudbestemt model blev afprøvet) udviklede 11,0 procent af højrisikopatienterne uden profylakse VTE, men i en israelsk kohorte på 5 117 ikke-kirurgiske patienter, hvor Padua-score anvendes som nationalt obligatorisk vurderingsinstrument, var den symptomatiske VTE-frekvens under indlæggelsen og 90 dage kun 0,27 procent (14 hændelser) og adskilte sig ikke mellem høj- og lavrisikogruppen [8, 16]. Lavon og medarbejdere fremfører, at udfaldsdefinitionen (VTE fastslået ved billeddiagnostiske og laboratoriemæssige fund mod klinisk symptomatisk hændelse) og længere indlæggelsestid i Padua-studiet kan forklare en tidobbelt forskel i forekomst [16]. Det er en mulig forklaring, ikke en bevist sammenhæng, og det israelske observationsmateriale har få hændelser og kan ikke sammenlignes direkte med randomiserede studier.

Hvad de randomiserede studier viser

Studierne er ikke direkte sammenlignelige. De primære endepunkter er forskellige: MEDENOX og ARTEMIS inkluderede venografidetekteret DVT, PREVENT symptomatisk DVT, symptomatisk lungeemboli, pludselig død og asymptomatisk proksimal DVT ved ultralyd dag 21. Absolut risikoreduktion bliver derfor 9,4 (MEDENOX), 2,2 (PREVENT) og 4,9 (ARTEMIS) procentpoint, hvilket svarer til et beregnet NNT på cirka 11, 46 og 20 (egen beregning ud fra de angivne andele).

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "description": "VTE-frekvens med og uden farmakologisk profylakse i MEDENOX, PREVENT og ARTEMIS.",
  "width": 120,
  "height": 220,
  "config": {"view": {"stroke": null}},
  "data": {
    "values": [
      {"studie": "MEDENOX (enoxaparin 40 mg)", "arm": "Placebo", "procent": 14.9},
      {"studie": "MEDENOX (enoxaparin 40 mg)", "arm": "Profylakse", "procent": 5.5},
      {"studie": "PREVENT (dalteparin 5 000 IE)", "arm": "Placebo", "procent": 4.96},
      {"studie": "PREVENT (dalteparin 5 000 IE)", "arm": "Profylakse", "procent": 2.77},
      {"studie": "ARTEMIS (fondaparinux 2,5 mg)", "arm": "Placebo", "procent": 10.5},
      {"studie": "ARTEMIS (fondaparinux 2,5 mg)", "arm": "Profylakse", "procent": 5.6}
    ]
  },
  "mark": {"type": "bar", "cornerRadiusEnd": 3},
  "encoding": {
    "column": {"field": "studie", "type": "nominal", "title": null, "header": {"labelFontSize": 12, "labelOrient": "bottom"}},
    "x": {"field": "arm", "type": "nominal", "title": null, "sort": ["Placebo", "Profylakse"], "axis": {"labelAngle": 0, "labelFontSize": 12}},
    "y": {"field": "procent", "type": "quantitative", "title": "VTE (%)", "scale": {"domain": [0, 16]}, "axis": {"grid": false, "titleFontSize": 13}},
    "color": {
      "field": "arm",
      "type": "nominal",
      "scale": {"domain": ["Placebo", "Profylakse"], "range": ["#b0442c", "#149e61"]},
      "legend": null
    },
    "tooltip": [
      {"field": "studie", "type": "nominal", "title": "Studie"},
      {"field": "arm", "type": "nominal", "title": "Gruppe"},
      {"field": "procent", "type": "quantitative", "title": "VTE (%)"}
    ]
  }
}

Figur: VTE-frekvens i de tre placebokontrollerede studier. Udfaldsdefinitionerne er forskellige mellem studierne, så søjlehøjderne skal sammenlignes inden for studiet, ikke mellem studierne.

Samlet gavn og skade

Metaanalyserne giver et konsistent billede: profylakse reducerer DVT og lungeemboli, men ikke dødelighed, og større blødning øges lidt.

Tager man udgangspunkt i den symptomatiske basisrisiko på 1,7 procent (95 procents konfidensinterval 0,6-4,4) og RR 0,68 i den seneste netværksmetaanalyse [24], bliver den absolutte risikoreduktion cirka 0,5 procentpoint, altså et NNT på cirka 185 (egen beregning, med stor usikkerhed, da basisrisikoen har et bredt konfidensinterval). Dentalis NNT på 345 gælder i stedet lungeemboli og er ikke direkte sammenligneligt [21]. ASH vurderer nettoeffekten som gunstig for patienter med forhøjet risiko og acceptabel blødningsrisiko, men med lav evidenssikkerhed [1]. Gavnen afhænger af, at basisrisikoen er tilstrækkelig høj, hvilket er årsagen til, at risikovurdering anvendes.

I en britisk beslutningsanalytisk model (NHS-perspektiv) var profylakse til alle indlagte medicinske patienter mere omkostningseffektivt end risikostyret profylakse med en af syv validerede risikomodeller, fordi modellerne overser for mange patienter. Risikostyret profylakse blev først omkostningseffektivt, hvis modellen havde en sensitivitet på 99,9 procent [17]. Resultatet er en modellering med britiske omkostninger og har ikke ført til nogen ændring af retningslinjerne, men det viser, at risikostyring forudsætter, at modellerne kan identificere de laveste risici.

Retningslinjerne i korthed

Anbefalingerne er mere samstemmende om præparat og varighed end om, hvem der skal behandles. ASH anvender ikke nogen navngiven risikomodel som beslutningsregel og nævner Padua- og IMPROVE-modellerne som eksempler med opfordringen til at integrere VTE- og blødningsvurdering i beslutningstagningen [1]. ACCP 2012 henviste til Padua for at skelne lav fra høj risiko [1, 3]. NICE henviser til en national vurderingsskabelon og angiver ikke en specifik score [2].

Risikovurdering: hvem skal have profylakse?

Trin 1: hvem er omfattet, og hvem skal udelukkes

Risikomodellerne og studierne gælder voksne akut syge patienter, som er indlagt på en sengeafdeling, og som ikke allerede har en antikoagulationsindikation. Udelukkes bør derfor:

• patienter, som allerede får terapeutisk antikoagulation (atrieflimren, igangværende VTE-behandling, mekanisk klap). Her er spørgsmålet i stedet, hvordan afbrydelser håndteres. NICE foreslår, at man overvejer profylakse hos patienter med øget VTE-risiko, som midlertidigt afbryder antikoagulantia [2]. Se DOAK ved blødning og før indgreb.
• patienter med akut koronart syndrom, som får antikoagulantia som del af behandlingen, og som normalt ikke har brug for yderligere profylakse [2].
• patienter i livets slutfase. NICE: tilbyd ikke profylakse i de sidste levedage. I anden palliativ behandling overvejes LMH under hensyntagen til midlertidige risikofaktorer for trombose, blødningsrisiko, forventet overlevelse og patientens ønsker, med daglig revurdering [2]. Se palliativ medicin og symptomlindring.
• patienter med en egen tilstand, som kræver separat vurdering: covid-19, graviditet (venøs tromboembolisme under graviditet), kirurgiske patienter og intensivbehandling.

Tidspunktet for vurderingen angives af NICE: så hurtigt som muligt efter indlæggelsen eller senest ved den første overlægevurdering, og derefter ved hver overlægevurdering eller ændret klinisk tilstand [2].

Trin 2: risikomodeller

Tre modeller dominerer litteraturen. Padua og Geneva bygger på litteratur og ekspertvurdering, IMPROVE er registerbaseret. Alle tre blev målt mod symptomatisk VTE, i Padua- og Geneva-studierne over 90 dage og i IMPROVE over 3 måneder.

Definitionerne afgør pointene. I Padua-studiet betyder nedsat mobilitet sengeleje med toiletprivilegier i mindst 3 dage, på grund af patientens begrænsning eller lægens ordination. At patienten ligger lige nu, er altså ikke tilstrækkeligt, og en patient, der må gå på toilettet, er ikke automatisk oppegående. Aktiv cancer omfatter lokal eller avanceret cancer samt cytostatika eller strålebehandling inden for de seneste 6 måneder [8, 16].

IMPROVE-modellen findes i to varianter. De fire faktorer, der foreligger ved indlæggelse (tidligere VTE, trombofili, cancer, alder over 60 år), udgør en prædiktiv model. De tre øvrige (lammelse, immobilisering, intensivbehandling) bestemmes under indlæggelsen og giver en associativ model med højere c-statistik (0,69 mod 0,65) [9]. Den modificerede IMPROVE-model, med grænse 4 point eller 2-3 point plus D-dimer over to gange den øvre referencegrænse, blev anvendt som inklusionskriterium i MARINER [28]. Se også IMPROVE-DD.

Region Stockholm angiver følgende Padua-point: 3 point for tidligere VTE, trombofili, sengeleje og aktiv malignitet, 2 point for traume eller kirurgi inden for den seneste måned og 1 point for alder 70 år eller derover, hjerte- eller respirationssvigt, iskæmisk apopleksi, akut myokardieinfarkt, akut reumatoid artritis, akut infektion, adipositas (BMI over 30) og hormonbehandling [4].

Den ene konsekvens af pointgivningen er let at overse: sengeleje giver 3 point og når altså ikke alene grænsen på 4. Det stemmer med Region Stockholms formulering om, at høj alder og sengeleje på grund af anden akut sygdom alene ikke er indikation for profylakse [4]. Der kræves mindst én yderligere faktor.

Regneeksempler

Konstruerede eksempler, der viser, hvordan Padua-pointene regnes. Nedsat mobilitet gives point efter definitionen ovenfor: en patient, der må gå på toilettet, er ikke automatisk oppegående, hvis sengeleje i øvrigt forventes at vare mindst 3 dage.

Hvor godt fungerer modellerne?

Der er en voksende litteratur, som sætter spørgsmålstegn ved modellernes kliniske nytte.

To ting er værd at bemærke. For det første giver et falsk lavrisikobesked underbehandling og et falsk højrisikobesked overbehandling. Kocher fandt, at profylakse blev givet til 37-48 procent af lavrisikopatienterne (afhængigt af model), men udeladt hos 37-41 procent af højrisikopatienterne [15]. For det andet påpeger Lavon, at VTE i Padua-studiet i stor udstrækning blev fastslået ved billeddiagnostiske og laboratoriemæssige fund snarere end symptomer [16], hvilket kan medføre, at modellens oprindelige ydeevne overvurderer relevansen for symptomatisk VTE.

Praktisk tilgang

Forfatterens fortolkning, som bygger på de kilder, der er refereret ovenfor, og ikke på en enkelt beslutningsstøtte:

1. Brug en risikomodel som støtte og dokumentation, ikke som facit. Padua med grænsen 4 er den model, som Region Stockholm anvender [4].
2. Betragt enkeltstående stærke risikofaktorer (tidligere VTE, aktiv cancer, trombofili, lammelse) som tungere, end pointsummen antyder, da de dominerer i alle tre modeller [1, 9].
3. Foretag blødningsvurderingen uafhængigt af VTE-pointene. Ingen af modellerne indeholder blødningsfaktorer [1, 9].
4. Mobilisering og væskebalance er altid en grundforanstaltning, også når farmakologisk profylakse ikke gives [2].
5. Følg lokal retningslinje, da evidensen ikke understøtter én enkelt model frem for en anden [14].

Blødningsrisiko

ASH redegør for IMPROVE-blødningsmodellen (Decousus 2011), med grænse på 7 point for høj blødningsrisiko. Cirka 90 procent af patienterne i det refererede materiale havde under 7 point og blev ramt af større blødning i 0,4 procent (alle blødninger 1,5 procent), mens patienter med 7 point eller mere blev ramt i 4,1 procent (alle blødninger 7,9 procent) [1, 10].

Beregner: IMPROVE blødningsrisiko. Pointene kan bruges til at udpege patienter, hvor farmakologisk profylakse bør undgås, og mekanisk profylakse er alternativet.

Kontraindikationer og forsigtighed

Tabellen sammenfatter, hvad de svenske produktresuméer for Klexane og Fragmin samt det europæiske for Arixtra angiver [5-7].

Beslutningsforløb

flowchart TD
A["Akut syg indlagt<br>voksen medicinsk patient"] --> B["Allerede terapeutisk<br>antikoagulation eller<br>anden indikation?"]
B -->|Ja| C["Ingen separat profylakse<br>revurder ved afbrydelse"]
B -->|Nej| D["Aktiv blødning eller<br>høj blødningsrisiko?"]
D -->|Ja| E["Mekanisk profylakse<br>hvis egnet<br>revurder dagligt"]
D -->|Nej| F["Vurder VTE-risiko<br>Padua 4 eller mere<br>eller stærk enkeltstående<br>risikofaktor"]
F -->|Lav risiko| G["Mobilisering og<br>væske, ingen<br>farmakologisk profylakse"]
F -->|Høj risiko| H["Kreatininclearance<br>og kropsvægt"]
H -->|Over 30 ml/min| I["Dalteparin 5 000 IE<br>enoxaparin 40 mg<br>eller fondaparinux<br>dosis efter nyrefunktion"]
H -->|15-30 ml/min| J["Enoxaparin 20 mg<br>dalteparin eller UFH<br>efter lokal instruks"]
H -->|Under 15 ml/min| K["UFH subkutant<br>eller specialistråd"]
I --> L["Revurder dagligt<br>Hb, trombocytter, kreatinin"]
J --> L
K --> L
L --> M["Fortsæt til fuld<br>mobilisering, normalt<br>6-14 dage"]
M --> N["Ingen rutinemæssig<br>forlænget profylakse<br>efter udskrivning"]

Figur: Beslutningsforløb for farmakologisk tromboprofylakse ved akut medicinsk sygdom. Doserne følger produktresuméerne og Region Stockholm; grænserne i nyrefunktionsgrenene er retningslinjer og skal tilpasses efter præparat.

Valg af præparat og dosis

Doseringstabel

Dalteparin, enoxaparin, fondaparinux og heparin har egne monografier. Se også lavmolekylært heparin: dosering og monitorering og heparininfusion.

Nogle grunde til at foretrække ét præparat frem for et andet:

• LMH frem for UFH. I Cochrane-oversigten reducerede LMH sammenlignet med UFH både DVT (OR 0,77; 0,62-0,96) og større blødning (OR 0,43; 0,22-0,83) [23]. Wein 2007 fandt, at LMH havde lavere risiko for DVT (RR 0,68) og hæmatom på injektionsstedet (RR 0,47) end UFH, uden forskel i blødning eller trombocytopeni [22]. ASH foreslår LMH frem for UFH som en betinget anbefaling med lav evidenssikkerhed [1]. En fordel, som ikke er kvantificeret i studierne, er, at LMH gives én gang dagligt mod to eller tre injektioner for UFH.
• UFH skal gives tre gange dagligt, hvis det vælges. I Wein-metaanalysen reducerede UFH 5 000 E tre gange dagligt DVT med RR 0,27 mod kontrol, sammenlignet med 0,52 for to gange dagligt [22]. ACCP 2012 anbefalede UFH både to og tre gange dagligt [3].
• Fondaparinux har en indikation for akut syge medicinske patienter med høj VTE-risiko, som er immobiliserede på grund af akut sygdom (hjertesvigt, akut åndedrætssygdom, infektion eller inflammatorisk sygdom) [7]. ARTEMIS viste en relativ risikoreduktion på 46,7 procent hos patienter over 60 år [20]. ASH's indirekte sammenligning med LMH havde meget lav sikkerhed og viste ingen fordel for fondaparinux, med en tendens til flere proksimale DVT (RR 1,75; 0,50-6,12) [1]. NICE ser fondaparinux som alternativ, når LMH er kontraindiceret [2]. Se også overfladisk venetrombose, hvor fondaparinux 2,5 mg har en anden indikation.
• DOAK anvendes ikke under indlæggelsen. ASH anbefaler på det kraftigste LMH eller fondaparinux frem for DOAK (moderat sikkerhed) [1]. I MAGELLAN gav rivaroxaban 10 mg dagligt hyppigere større eller klinisk relevant blødning end enoxaparin (2,8 mod 1,2 procent ved dag 10) [26], og i netværksmetaanalysen fra 2026 var risikoen for større blødning med DOAK forhøjet (RR 2,62) [24]. Region Stockholm nævner dog lokale DOAK-rutiner som et alternativ [4]. Se rivaroxaban og apixaban for behandlingsindikationer.
• Skift ikke mellem LMH-præparater enhed for enhed. Enhed, aktivitet og dosering er forskellige [5].

Nyrefunktion

LMH udskilles hovedsageligt renalt, og akkumulering øger risikoen for blødning. En metaanalyse af 18 studier fandt, at patienter med kreatininclearance under eller lig med 30 ml/min havde øget risiko for større blødning med LMH (5,0 mod 2,4 procent; OR 2,25; 1,19-4,27). Stigningen sås især med terapeutiske doser af enoxaparin (8,3 mod 2,4 procent), mens empirisk dosisreduceret enoxaparin ikke viste øget risiko, og data for profylaksedoser og for dalteparin og tinzaparin var utilstrækkelige [29]. Dalteparin 5 000 IE dagligt blev i det enarmede DIRECT-studie givet til intensivpatienter med kreatininclearance under 30 ml/min (middelværdi 18,9 ml/min). Af 156 inkluderede blev 138 analyseret, og hos 120 med mindst én dalværdi sås ingen bioakkumulering (dalværdi for anti-Xa over 0,40 IE/ml; 0 procent, 95 procents konfidensinterval 0-3,0). DVT sås dog hos 5,1 procent og større blødning hos 7,2 procent, og blødningerne hang ikke sammen med bioakkumulering. Studiet kan hverken vise effekt eller blødningssikkerhed, så sikkerheden ved nyresvigt er ikke påvist for medicinske patienter [30].

Svenske produktresuméer og NICE bygger på kreatininclearance. Region Stockholm anvender eGFR [4]. Forskellen er praktisk vigtig hos ældre og hos patienter med lav eller høj kropsvægt. Brug Cockcroft-Gault, når produktresuméet angiver kreatininclearance. Se lægemiddeldosering ved nyresvigt og nyresvigt hos voksne. Rutinemæssig anti-Xa-monitorering ved profylaksedosis anbefales ikke; se LMH-artiklen for indikationer.

Adipositas og lav vægt

• Lav vægt: eksponeringen for enoxaparin øges hos kvinder under 45 kg og mænd under 57 kg [5]. Region Stockholm angiver reduceret dosis, 2 500 IE, for dalteparin eller tinzaparin ved vægt under 45 kg [4]. For fondaparinux øges blødningsrisikoen under 50 kg [7].
• Adipositas: sikkerhed og effekt af profylaksedoser ved BMI over 30 er ikke fastslået for enoxaparin, og der er ingen konsensus om dosisjustering [5]. Fragmin-produktresuméet angiver højrisikodosering 5 000-7 500 IE pr. dag for overvægtige [6]. ASH tager optimal dosering ved adipositas, undervægt og nyresygdom op som videnshul [1], og en oversigt fra 2026 tager adipositas op som en af flere resterende kontroverser [40]. Der mangler studier, som viser, at en anden dosering forbedrer kliniske udfald hos medicinske patienter, og nogen valideret vægtgrænse (for eksempel over 100 eller 120 kg) for dosisøgning findes ikke i kilderne. Adipositas som risikofaktor giver kun 1 Padua-point; se adipositas og medicinsk vægtbehandling.

Varighed

Under indlæggelsen

Alle kilder lader profylaksen følge indlæggelsestiden eller immobiliseringen, men angiver forskellige nedre og øvre grænser.

Minimumskravene på 6-7 dage afspejler behandlingstiden i de placebokontrollerede studier (6-14 dage i MEDENOX, PREVENT og ARTEMIS [18-20]) og ikke nogen sammenligning af forskellige varigheder. Den, der udskrives efter få dage, har altså fået kortere profylakse end den undersøgte.

Forlænget profylakse efter udskrivning

Fire store randomiserede studier har afprøvet forlænget profylakse.

EXCLAIM rapporterede forbedret effekt især hos kvinder, patienter over 75 år og dem med omfattende immobilisering. Da inklusionskriterierne blev ændret undervejs i studiet, er estimaterne for hele populationen vanskelige at tolke [25].

ASH's metaanalyse af fire studier med forlænget profylakse fandt ingen effekt på dødelighed (RR 1,00), en tendens til færre lungeembolier (RR 0,63; 0,39-1,03) og færre proksimale DVT (RR 0,54; 0,32-0,91; 3 færre pr. 1 000), men fordoblet risiko for større blødning (RR 2,09; 1,33-3,27; 4-13 flere pr. 1 000) [1]. Derfor anbefaler ASH på det kraftigste (moderat sikkerhed) imod forlænget profylakse efter udskrivning, og anbefalingen gælder både LMH og DOAK [1]. MARINER blev publiceret under revision af retningslinjen og påvirkede ikke konklusionen [1, 28].

NICE angiver ingen rutinemæssig forlængelse for medicinske patienter [2]. ACCP 2012 foreslog imod forlængelse ud over immobiliseringen eller indlæggelsestiden [3]. Klexane-produktresuméet angiver, at gavnen af behandling længere end 14 dage ikke er fastslået [5], mens Fragmin-resuméet tillader længere behandling ved fortsat begrænset mobilitet [6]. Den, der overvejer forlænget profylakse hos en patient med meget høj risiko (for eksempel tidligere VTE, aktiv cancer og fortsat immobilitet), bør dokumentere afvejningen mod blødningsrisikoen.

Mekanisk profylakse

Uden for apopleksi mangler randomiserede studier af mekanisk profylakse hos medicinske patienter i grundlaget. Anbefalingerne for strømper og pneumatisk kompression ved blødningsrisiko bygger på retningslinjeargumentation og ekstrapolering, ikke på direkte sammenligninger [1, 3].

NICE's anvisning er, at anti-emboli-strømper ikke skal anvendes ved mistænkt eller konstateret perifer arteriesygdom, perifer neuropati eller anden sensorisk nedsættelse, hudskader (skør hud, dermatitis, koldbrand, nylig hudtransplantation), kendt allergi, udtalte bensvulmer eller større ekstremitetsdeformitet. Strømperne skal give et lægtryk på 14-15 mmHg, bæres døgnet rundt og tages af dagligt til hudkontrol, og brugen afbrydes ved misfarvning, vabler eller smerte [2]. Se bensår og kompressionsbehandling og gipsning og immobilisering.

Særlige situationer

Cancer

ASCO 2020 bekræftede, at de fleste indlagte cancerpatienter med akut medicinsk tilstand har brug for tromboprofylakse under hele indlæggelsen, at rutinemæssig profylakse ikke anbefales til alle ambulante patienter med cancer, og at udvalgte højrisikopatienter i ambulant behandling kan tilbydes apixaban, rivaroxaban eller LMH [33]. Risikovurdering ved cytostatikabehandling kan foretages med Khorana-score, en valideret model [34].

For oppegående cancerpatienter i ambulant behandling anbefales rutineprofylakse ikke af ASCO. Ved myelom med thalidomid, lenalidomid eller pomalidomid plus steroider eller cytostatika angiver ASCO profylakse med LMH eller lavdosis acetylsalicylsyre [33]. Forskellen i forhold til indlagte patienter gælder behandlingsform og mobilitet. Indlagte cancerpatienter med akut sygdom vurderes som øvrige medicinske patienter, med Padua-pointene 3 for aktiv cancer som en vigtig faktor. Klexane-resuméet understreger, at risikoen for HIT er højere hos cancerpatienter, og at antikoagulantia hos cancerpatienter med trombocytter under 80 g/L kun bør gives efter nøje overvejelse [5]. Se også covid-19 hos patienter med cancer.

Covid-19

Hospitalsindlagte patienter med covid-19 har fået særlige anbefalinger, og NICE henviser til et separat covid-19-dokument [2]. I ATTACC, ACTIV-4a og REMAP-CAP (2 219 ikke-kritisk syge) øgede terapeutisk heparindosis sandsynligheden for overlevelse uden organstøtte (justeret OR 1,27; 95 procent kredibilitetsinterval 1,03-1,58), men større blødning var mere almindelig (1,9 mod 0,9 procent) [35]. I RAPID (465 patienter med forhøjet D-dimer) reducerede terapeutisk heparin ikke det primære sammensatte endepunkt signifikant, men dødeligheden var lavere (1,8 mod 7,6 procent) [36]. Hvordan resultaterne skal anvendes i dag, fremgår af covid-19: immunmodulerende behandling og antikoagulation.

Apopleksi

ASH's anbefalinger om valg af antikoagulantia gælder også apopleksipatienter, som får farmakologisk VTE-profylakse [1]. For mekanisk profylakse gælder CLOTS-resultaterne og NICE's råd ovenfor [2, 31, 32]. Se akut apopleksi og iskæmisk apopleksi, intracerebral blødning og TIA. Tidspunkt for start efter trombolyse eller ved intracerebral blødning styres af lokalt apopleksiprogram; ingen af retningslinjerne i grundlaget angiver noget tidspunkt.

Kritisk sygdom

ASH anbefaler UFH eller LMH frem for ingen profylakse hos kritisk syge medicinske patienter (stærk, moderat sikkerhed) og foreslår LMH frem for UFH [1]. NICE: giv LMH til alle patienter på intensivafdelingen, hvis det ikke er kontraindiceret, overvej mekanisk profylakse ved kontraindikation, og vurder risikoen dagligt [2]. Se sepsis og septisk shock.

Hjertesvigt, pneumoni og andre almindelige diagnoser

Studierne rekrutterede især patienter med hjertesvigt, akut åndedrætssygdom, infektion og inflammatorisk sygdom [18-20]. Se akut hjertesvigt, hjertesvigt og samfundserhvervet pneumoni.

Trombocytopeni

Der findes ingen valideret trombocytgrænse for profylaksedosis hos medicinske patienter. Kilderne giver følgende grænseværdier:

Praktisk tilgang (ekspertvurdering, ikke belagt i retningslinjerne): ved trombocytter over 50 x 10^9/L gives standardprofylakse, hvis der ikke foreligger andre blødningsfaktorer. Under 50 x 10^9/L vurderes hver patient for sig, hvor mekanisk profylakse eller reduceret dosis kan overvejes mod tromboserisikoen, og ved meget lave værdier afstår man fra farmakologisk profylakse. Hvor grænsen for at afstå går, varierer mellem lokale instrukser, bygger på ekspertkonsensus og savner støtte i retningslinjerne i grundlaget. Se trombocytopeni: årsager og udredning, trombocytopeni og udredning af blødningstendens og ITP. Ved trombocytfald under heparin gælder afsnittet om HIT nedenfor. Trombocytopeni ved koagulationsforstyrrelse, for eksempel DIC, kræver en egen vurdering af både blødnings- og tromboserisiko.

Leversygdom og cirrose

Klexane-resuméet advarer mod øget blødningsrisiko ved leverinsufficiens og anbefaler ikke dosisjustering efter anti-Xa ved cirrose, da målingen er upålidelig [5]. Et forhøjet INR ved cirrose er ikke en beskyttelse mod trombose, og trombocytopeni sammen med cirrose kræver en individuel afvejning mellem blødnings- og tromboserisiko [40]. IMPROVE-blødningsmodellen giver 2,5 point for leversvigt med INR over 1,5 [1, 10]. Se levercirrose og cirrosekomplikationer.

Ældre, nyrefunktion og dialyse

Ældre har øget blødningsrisiko og faldende nyrefunktion, og Arixtra-resuméet angiver, at ældre har øget blødningsrisiko, og at nyrefunktionen aftager med alderen [7]. Hos ældre med lav muskelmasse kan kreatininbaserede estimater overvurdere nyrefunktionen, og eGFR og Cockcroft-Gault kan give forskellige doseringsanvisninger for samme patient. Ved dialyse er grundlaget for profylaksedoser begrænset i kilderne; enoxaparin anbefales ikke under 15 ml/min undtagen ved hæmodialyse [5], og dosis afgøres sammen med nefrologisk afdeling. Se hæmodialyse.

Hyperkaliæmi

Heparin kan hæmme aldosteronproduktionen og give hyperkaliæmi, især ved diabetes, nyresvigt, metabolisk acidose og kaliumbesparende lægemidler. Klexane-resuméet angiver, at kalium bør kontrolleres hos risikopatienter [5]. Se hyperkaliæmi.

Heparininduceret trombocytopeni (HIT)

HIT er en antistofmedieret lægemiddelreaktion mod komplekser af trombocytfaktor 4 og heparin, med øget risiko for trombose [37]. I ASH's grundlag reducerede LMH sammenlignet med UFH risikoen for HIT, men estimaterne var upræcise [1]. Trombocytopenien optræder normalt mellem dag 5 og 21 efter opstart, og risikoen er højere hos postoperative patienter, især efter hjertekirurgi, og hos cancerpatienter [5].

• Overvågning. ACCP 2012 foreslog trombocytkontrol hver 2. eller 3. dag fra dag 4 til dag 14, hvis HIT-risikoen vurderes at være over 1 procent, og ingen rutineovervågning, hvis risikoen vurderes at være under 1 procent [39]. Klexane-resuméet anbefaler trombocytværdi før behandling og derefter regelmæssigt, og ved kliniske tegn på HIT (ny arteriel eller venøs tromboembolisme, smertefulde hudforandringer ved injektionsstedet, allergisk eller anafylaktisk reaktion) [5]. En baselineværdi ved indlæggelse er standard; senere kontroller tilpasses efter indlæggelsestid og HIT-risiko.
• Diagnostik. ASH anbefaler på det kraftigste, at 4Ts-score anvendes til sandsynlighedsvurdering i stedet for klinisk fornemmelse, og at patienter med lav 4Ts-score hverken skal testes eller behandles empirisk [37]. I validering var HIT-antistoffer sjældne ved lav score (1,6 procent henholdsvis 0 procent på to centre) [38]. Se 4Ts-score og HEP-score.
• Behandling ved mistænkt eller bekræftet HIT. Afbryd al heparin, inklusive LMH, og start ikke-heparinbaseret antikoagulation efter specialistrådgivning. ASH angiver argatroban, bivalirudin, danaparoid, fondaparinux og DOAK som valgmuligheder (betinget anbefaling) [37]. ACCP 2012 foreslog argatroban, lepirudin eller danaparoid ved normal nyrefunktion og argatroban ved nyresvigt og bemærkede, at fondaparinux og DOAK da ikke var tilstrækkeligt evalueret [39]. Al heparin skal stoppes, også skyllevæske med heparin og heparinbelagte katetre. Koagulationsvagt eller hæmatolog kontaktes samme dag. Fondaparinux er tilgængeligt i Sverige og er det alternativ, der kan gives med det samme, med de forbehold, der er angivet i produktresuméet (krydsreaktivitet sjælden, men spontant indberettet HIT, kontraindiceret under 20 ml/min) [7, 37]. Hvilke af argatroban, bivalirudin og danaparoid der er tilgængelige, varierer mellem hospitaler og skal kontrolleres mod Läkemedelsverkets produktresuméer og regional instruks.
• Fondaparinux krydsreagerer normalt ikke med HIT-serum, men produktresuméet angiver forsigtighed ved tidligere HIT, og spontane indberetninger om HIT under behandling findes [7].
• Tidligere HIT. Se kontraindikationstabellen ovenfor. Klexane tillader brug efter mere end 100 dage uden cirkulerende antistoffer kun efter nøje nytte-risiko-vurdering, og når ikke-heparinalternativer er overvejet [5].

Tidligere VTE og trombofili

Tidligere VTE (3 point i Padua, 3 i IMPROVE) og kendt trombofili (3 henholdsvis 2) er blandt de tungeste risikofaktorer [1, 9]. Se trombofiliudredning ved VTE.

Igangværende trombocythæmmere eller NSAID

NICE: overvej profylakse hos patienter, som får trombocythæmmere for anden indikation, hvis VTE-risikoen overstiger blødningsrisikoen, under hensyntagen til arteriel trombose og samsygelighed. Hvis blødningsrisikoen overstiger, foreslås mekanisk profylakse [2]. Fondaparinux-resuméet advarer mod samtidig behandling med midler, som øger blødningsrisikoen, inklusive trombocythæmmere og NSAID, som skal anvendes med forsigtighed [7].

Blødning i øvre mave-tarm-kanal

Aktiv blødning er en absolut kontraindikation for farmakologisk profylakse i alle tre produktresuméer [5-7]. Efter at blødningen er standset, kan profylakse revurderes, når blødningsrisikoen er faldet. Se akut gastrointestinal blødning. Ingen retningslinje i grundlaget angiver tidspunkt for genstart efter en specifik blødning.

Opfølgning og revurdering

• Revurdering. NICE: vurder VTE- og blødningsrisikoen ved hver overlægevurdering eller når den kliniske tilstand ændres, og dagligt på intensivafdelingen. Behovet for profylakse skal ophøre, når patienten er fuldt mobiliseret [4, 5].
• Laboratorium. Hb, trombocytter og kreatinin ved indlæggelse, og kreatinin gentaget hos ældre, ved akut nyreskade og ved ødemer eller hjertesvigt. Trombocytter efter afsnittet om HIT ovenfor.
• Symptomer på VTE trods profylakse. Profylakse udelukker ikke DVT eller lungeemboli, og trombose kan også opstå på andre lokalisationer, for eksempel armvenetrombose ved centralt venekateter eller cerebral sinustrombose ved ny hovedpine eller neurologiske symptomer. Se dyb venetrombose, lungeemboli og lungeemboli: huskeseddel. Se også antikoagulantia: huskeseddel for dosering, nyrejustering og reversering.
• Udskrivning. Afslut profylakse, når patienten er mobiliseret, undtagen ved en særlig beslutning om forlængelse. Patienter, der udskrives med fortsat immobilitet, bør have en dokumenteret beslutning om enten afslutning eller fortsat profylakse.
• Start. NICE angiver start så hurtigt som muligt og inden for 14 timer efter indlæggelse [2].

Omdiskuterede punkter og videnshuller

1. Risikostyret mod generel profylakse. En britisk modellering fra 2024 fandt profylakse til alle uden kontraindikation mere omkostningseffektiv end risikostyret profylakse med nuværende modeller [17], men der findes ingen randomiseret sammenligning. Samtidig afhænger gavnen af basisrisikoen [24], og overforbrug hos lavrisikopatienter forekommer i stort omfang [15].
2. Risikomodellernes kvalitet. Fire modeller giver forskellige svar for samme patient [15], og i den største validering klarede ingen sig bedre end alder alene [13].
3. Symptomatiske mod asymptomatiske udfald. De ældste studier talte screeningopdagede DVT som udfald. Lavon argumenterer for, at den kliniske betydning af asymptomatisk VTE er uklar [16]. Mod dette står, at lungeemboli blev reduceret i metaanalyserne [1, 21].
4. Forlænget profylakse hos udvalgte patienter. MARINER faldt på det primære endepunkt, men viste reduceret symptomatisk ikke-fatal VTE [28]. ASH ændrede ikke sin stærke anbefaling [1], men produktresuméer og lokale instrukser kan afvige [6].
5. Dosis ved adipositas og nyresvigt. Optimal dosis ved adipositas, undervægt og nyresygdom er et forskningsspørgsmål, som ASH har prioriteret [1, 40].
6. Trombocytgrænser. Ingen valideret grænse for profylaksedosis. Se ovenfor.
7. DOAK. Kraftigt frarådet af ASH, men nævnt som alternativ i Region Stockholms rutiner [1, 4].
8. Svensk evidens. Der er ikke identificeret nogen svenske randomiserede studier eller svenske nationale retningslinjer for medicinsk tromboprofylakse; Region Stockholms behandlingshåndbog er den svenske kilde, som ligger til grund for artiklen [4].

Tilgængelighed i Sverige

De præparater, der beskrives, har følgende grundlag: Fragmin (dalteparin) og Klexane (enoxaparin) har svenske produktresuméer hos Läkemedelsverket [5, 6]. Arixtra (fondaparinux) har et europæisk produktresumé [7]. Tinzaparin (Innohep) angives i Region Stockholms behandlingshåndbog [4]. Tilgængelighed, pakninger og tilskud ændres ofte; kontroller aktuel status hos TLV og Läkemedelsverket samt regionens lægemiddelanbefalinger. Ufraktioneret heparin til subkutan profylakse anvendes i internationale studier [22], men svensk produktresumé og anbefalet profylaksedosis for ufraktioneret heparin er ikke belagt i grundlaget.

Kilder

1. Schünemann HJ, Cushman M, Burnett AE et al. American Society of Hematology 2018 guidelines for management of venous thromboembolism: prophylaxis for hospitalized and nonhospitalized medical patients. Blood Adv 2018. PMID: 30482763
2. National Institute for Health and Care Excellence. Venous thromboembolism in over 16s: reducing the risk of hospital-acquired deep vein thrombosis or pulmonary embolism. NICE guideline NG89. 2018, uppdaterad 2019.
3. Kahn SR, Lim W, Dunn AS et al. Prevention of VTE in nonsurgical patients: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012. PMID: 22315261
4. Region Stockholm. Akut internmedicin, behandlingshandbok: Profylaktisk antikoagulantiabehandling. Kunskapsstöd för vårdgivare.
5. Läkemedelsverket. Produktresumé Klexane, injektionsvätska, lösning, förfylld spruta (enoxaparinnatrium).
6. Läkemedelsverket. Produktresumé Fragmin, injektionsvätska, lösning, förfylld spruta (dalteparinnatrium).
7. European Medicines Agency. Arixtra (fondaparinux), produktresumé.
8. Barbar S, Noventa F, Rossetto V et al. A risk assessment model for the identification of hospitalized medical patients at risk for venous thromboembolism: the Padua Prediction Score. J Thromb Haemost 2010. PMID: 20738765
9. Spyropoulos AC, Anderson FA Jr, FitzGerald G et al. Predictive and associative models to identify hospitalized medical patients at risk for VTE. Chest 2011. PMID: 21436241
10. Decousus H, Tapson VF, Bergmann JF et al. Factors at admission associated with bleeding risk in medical patients: findings from the IMPROVE investigators. Chest 2011. PMID: 20453069
11. Nendaz M, Spirk D, Kucher N et al. Multicentre validation of the Geneva Risk Score for hospitalised medical patients at risk of venous thromboembolism. Explicit ASsessment of Thromboembolic RIsk and Prophylaxis for Medical PATients in SwitzErland (ESTIMATE). Thromb Haemost 2014. PMID: 24226257
12. Häfliger E, Kopp B, Darbellay Farhoumand P et al. Risk assessment models for venous thromboembolism in medical inpatients. JAMA Netw Open 2024. PMID: 38728035
13. Moumneh T, Riou J, Douillet D et al. Validation of risk assessment models predicting venous thromboembolism in acutely ill medical inpatients: a cohort study. J Thromb Haemost 2020. PMID: 32168402
14. Pandor A, Tonkins M, Goodacre S et al. Risk assessment models for venous thromboembolism in hospitalised adult patients: a systematic review. BMJ Open 2021. PMID: 34326045
15. Kocher B, Darbellay Farhoumand P, Pulver D et al. Overuse and underuse of thromboprophylaxis in medical inpatients. Res Pract Thromb Haemost 2023. PMID: 37745158
16. Lavon O, Tamir T. Evaluation of the Padua Prediction Score ability to predict venous thromboembolism in Israeli non-surgical hospitalized patients using electronic medical records. Sci Rep 2022. PMID: 35414101
17. Davis S, Goodacre S, Horner D et al. Effectiveness and cost effectiveness of pharmacological thromboprophylaxis for medical inpatients: decision analysis modelling study. BMJ Med 2024. PMID: 38389721
18. Samama MM, Cohen AT, Darmon JY et al. A comparison of enoxaparin with placebo for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients. N Engl J Med 1999. PMID: 10477777
19. Leizorovicz A, Cohen AT, Turpie AG et al. Randomized, placebo-controlled trial of dalteparin for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients. Circulation 2004. PMID: 15289368
20. Cohen AT, Davidson BL, Gallus AS et al. Efficacy and safety of fondaparinux for the prevention of venous thromboembolism in older acute medical patients: randomised placebo controlled trial. BMJ 2006. PMID: 16439370
21. Dentali F, Douketis JD, Gianni M et al. Meta-analysis: anticoagulant prophylaxis to prevent symptomatic venous thromboembolism in hospitalized medical patients. Ann Intern Med 2007. PMID: 17310052
22. Wein L, Wein S, Haas SJ et al. Pharmacological venous thromboembolism prophylaxis in hospitalized medical patients: a meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 2007. PMID: 17646601
23. Alikhan R, Bedenis R, Cohen AT. Heparin for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients (excluding stroke and myocardial infarction). Cochrane Database Syst Rev 2014. PMID: 24804622
24. Marti C, Righini M, Le Gal G et al. Pharmacologic thromboprophylaxis in medical inpatients: a systematic review and network meta-analysis. JAMA Netw Open 2026. PMID: 42138924
25. Hull RD, Schellong SM, Tapson VF et al. Extended-duration venous thromboembolism prophylaxis in acutely ill medical patients with recently reduced mobility: a randomized trial. Ann Intern Med 2010. PMID: 20621900
26. Cohen AT, Spiro TE, Büller HR et al. Rivaroxaban for thromboprophylaxis in acutely ill medical patients. N Engl J Med 2013. PMID: 23388003
27. Cohen AT, Harrington RA, Goldhaber SZ et al. Extended thromboprophylaxis with betrixaban in acutely ill medical patients. N Engl J Med 2016. PMID: 27232649
28. Spyropoulos AC, Ageno W, Albers GW et al. Rivaroxaban for thromboprophylaxis after hospitalization for medical illness. N Engl J Med 2018. PMID: 30145946
29. Lim W, Dentali F, Eikelboom JW, Crowther MA. Meta-analysis: low-molecular-weight heparin and bleeding in patients with severe renal insufficiency. Ann Intern Med 2006. PMID: 16670137
30. Douketis J, Cook D, Meade M et al. Prophylaxis against deep vein thrombosis in critically ill patients with severe renal insufficiency with the low-molecular-weight heparin dalteparin: an assessment of safety and pharmacodynamics: the DIRECT study. Arch Intern Med 2008. PMID: 18779469
31. CLOTS Trials Collaboration, Dennis M, Sandercock PAG et al. Effectiveness of thigh-length graduated compression stockings to reduce the risk of deep vein thrombosis after stroke (CLOTS trial 1): a multicentre, randomised controlled trial. Lancet 2009. PMID: 19477503
32. CLOTS Trials Collaboration, Dennis M, Sandercock P et al. Effectiveness of intermittent pneumatic compression in reduction of risk of deep vein thrombosis in patients who have had a stroke (CLOTS 3): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2013. PMID: 23727163
33. Key NS, Khorana AA, Kuderer NM et al. Venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer: ASCO clinical practice guideline update. J Clin Oncol 2020. PMID: 31381464
34. Khorana AA, Kuderer NM, Culakova E et al. Development and validation of a predictive model for chemotherapy-associated thrombosis. Blood 2008. PMID: 18216292
35. ATTACC Investigators, ACTIV-4a Investigators, REMAP-CAP Investigators, Lawler PR et al. Therapeutic anticoagulation with heparin in noncritically ill patients with Covid-19. N Engl J Med 2021. PMID: 34351721
36. Sholzberg M, Tang GH, Rahhal H et al. Effectiveness of therapeutic heparin versus prophylactic heparin on death, mechanical ventilation, or intensive care unit admission in moderately ill patients with covid-19 admitted to hospital: RAPID randomised clinical trial. BMJ 2021. PMID: 34649864
37. Cuker A, Arepally GM, Chong BH et al. American Society of Hematology 2018 guidelines for management of venous thromboembolism: heparin-induced thrombocytopenia. Blood Adv 2018. PMID: 30482768
38. Lo GK, Juhl D, Warkentin TE et al. Evaluation of pretest clinical score (4 T's) for the diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia in two clinical settings. J Thromb Haemost 2006. PMID: 16634744
39. Linkins LA, Dans AL, Moores LK et al. Treatment and prevention of heparin-induced thrombocytopenia: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012. PMID: 22315270
40. Clapham RE, Mueller C, Thachil J, Roberts LN. Controversies in thromboprophylaxis: a focus on nonsurgical patients. J Thromb Haemost 2026. PMID: 42107710