Dissemineret intravaskulær koagulation (DIC): diagnostik og behandling

Sammenfatning

Dissemineret intravaskulær koagulation (DIC) er et erhvervet, livstruende syndrom med systemisk koagulationsaktivering, forstyrret fibrinolyse og endotelskade, som giver mikrotrombose og, i avanceret stadium, blødning og organsvigt [1]. Det opstår altid sekundært til en udløsende sygdom: sepsis, traume, malignitet (især akut promyelocytleukæmi, APL), obstetriske katastrofer, karsygdom eller leversygdom [1, 2]. International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) inddelte i 2025 forløbet i pre-DIC, tidlig DIC og manifest DIC [1, 3].

Diagnosen hviler på en kombination af prøver [2]. ISTH's score for manifest DIC (trombocytter, D-dimer, PT, fibrinogen) giver diagnose ved mindst 5 point [4]. Ved sepsis fanger scoren for sepsisinduceret koagulopati (SIC; trombocytter, PT-INR og SOFA, grænse 4 point) et tidligere stadium [5]. Scoren gentages, fordi forløbet ændrer sig hurtigt [6].

Det vigtigste i håndteringen:

• Behandl grundårsagen, hjørnestenen i alle retningslinjer, trods moderat evidens [6, 7].
• Substituer efter blødning og indgreb, ikke efter laboratorieværdier i sig selv. Ved blødning eller høj blødningsrisiko overvejes trombocytter ved trombocyttal (TPK) under 50 x 10⁹/L, plasma ved forlænget PT og APTT samt fibrinogenkoncentrat eller kryopræcipitat ved fibrinogen under 1 g/L, som består efter plasma [6, 7].
• Heparin i profylaksedosis til alle kritisk syge uden blødning. Terapeutisk dosis kun ved dominerende trombose og lav blødningsrisiko, aldrig ved blødende fænotype [6, 7].
• Antitrombin og rekombinant trombomodulin har ikke vist overlevelsesgevinst i randomiserede studier (antitrombin RR 0,95; trombomodulin 26,8 mod 29,4 procents dødelighed), men japanske retningslinjer fra 2024 anbefaler begge ved sepsis-DIC [8, 9, 10].
• Tranexamsyre gives ikke rutinemæssigt. Undtagelser er primær hyperfibrinolyse med svær blødning, traume og postpartumblødning, med dosisreduktion ved nedsat nyrefunktion [6, 11, 12, 33].
• Mistænkt APL er en hæmatologisk akut tilstand: ATRA (all-trans-retinsyre) startes ved mistanke, hæmatolog kontaktes straks, og fibrinogen, trombocytter og INR holdes over 1,0-1,5 g/L, over 30-50 x 10⁹/L henholdsvis under 1,5 [13].

Baggrund og epidemiologi

Definition

ISTH's videnskabelige komité definerede i 2001 DIC som et erhvervet syndrom med intravaskulær koagulationsaktivering, der har mistet sin lokalisation, fremkaldt af forskellige tilstande, og som kan skade mikrokarrene og give organdysfunktion [14, 15]. Definitionen blev omskrevet i 2025: DIC er en erhvervet, livstruende intravaskulær tilstand med systemisk koagulationsaktivering, dysreguleret fibrinolyse og endotelskade, som giver mikrotrombose. Den udvikler sig fra en muligvis asymptomatisk tidlig fase til en avanceret fase med blødning og/eller organdysfunktion [1]. Den nye ramme understreger, at dødeligheden kan sænkes, hvis DIC opdages og behandles tidligt, og foreslår diagnosekriterier, der er tilpasset grundsygdommen [1].

Faserne ifølge 2025-opdateringen [3]:

Tidligere skelnede ISTH mellem manifest og ikke-manifest DIC. Den sidste kategori byggede på molekylære markører (antitrombin, protein C, trombin-antitrombinkompleks), som ikke blev brugt i klinisk rutine, så i praksis blev kun de manifeste kriterier anvendt, og DIC kom derfor til at opfattes som et sent, dekompenseret stadium [4, 5].

Årsager

Den udløsende årsag afgør fænotypen og dermed behandlingen, hvilket er grunden til, at moderne retningslinjer opdeler DIC efter underliggende sygdom i stedet for at behandle den som én enhed [2, 10].

Forekomst og dødelighed

Forekomsten afhænger helt af, hvilken population der undersøges, og hvilke kriterier der anvendes. Ved sepsis blev manifest DIC rapporteret hos 18,1 procent henholdsvis 29,3 procent i to kohorter efter de ældre sepsisdefinitioner, mens JAAM-kriterierne fangede 46,8 henholdsvis 61,4 procent [4]. I en Sepsis-3-kohorte på 296 patienter var forekomsten 22,6 procent for ISTH-kriterierne, 43,2 procent for modificerede JAAM-kriterier og 56,1 procent for SIC, med 28-dages dødelighed på 55,2, 47,7 henholdsvis 44,0 procent [4].

Tabellen viser en Sepsis-3-kohorte på 296 patienter [4]. Kriterierne fanger forskellige stadier og måler ikke det samme: SIC identificerer flere patienter i et tidligere stadium, og dødeligheden er højest i den strengeste gruppe.

Dødeligheden ved sepsisassocieret DIC oversteg 30 procent uanset hvilke kriterier der blev brugt [4]. SIC-scoren identificerede cirka 25 procent af septiske patienter, og cirka 25 procent af dem døde [5]. I en kohorte på 9 432 septiske patienter var 28-dages dødeligheden 34 procent ved SIC mod 25 procent uden SIC (justeret odds ratio 1,52; 95 % KI 1,39-1,67) [4].

Ved graviditet varierer forekomsten af DIC fra 0,03 procent i Nordamerika til 0,35 procent i lavindkomstlande, og i en amerikansk registerundersøgelse steg andelen fra 0,092 til 0,125 procent mellem 1998 og 2009 [14]. Ved APL er blødning den ledende årsag til tidlig død (se APL nedenfor) [18].

Praksis afviger meget fra retningslinjerne. En ISTH-spørgeundersøgelse 2024-2025 blandt 153 klinikere i 27 lande viste, at kun 28 procent brugte et formelt DIC-scoringssystem (ISTH 21 procent, SIC 14 procent), selvom 76 procent kendte ISTH-definitionen. Førstevalgsbehandling var plasma (65 procent), trombocytter (38 procent) og kryopræcipitat (32 procent) [19].

Patofysiologi

Fælles mekanisme

Et udløsende insult starter ukontrolleret trombindannelse. Ved sepsis udtrykker monocytter og endotel vævsfaktor, når mønstergenkendelsesreceptorer aktiveres af patogen- og skademolekyler; neutrofiler frigiver ekstracellulære netværk (NET), som aktiverer den indre koagulationsvej; trombocytter og endotel bidrager med von Willebrand-faktor, adhæsionsmolekyler og prokoagulante mikrovesikler [4, 5]. Samtidig nedbrydes de naturlige antikoagulerende systemer: trombomodulin fraktioneres fra endotelet, glykokalyx beskadiges, og antitrombin og protein C forbruges og lækker ud gennem øget karpermeabilitet [4]. Fibrinolysen hæmmes gennem øget plasminogenaktivatorhæmmer 1 (PAI-1; "fibrinolytisk lukning"), hvilket giver mikrovaskulær fibrinaflejring og organsvigt [4, 5].

Balancen mellem koagulation og fibrinolyse afgør fænotypen

Wada et al. beskriver DIC som summen af to vektorer, hyperkoagulation og hyperfibrinolyse, og opdeler tilstanden i fire typer [2]:

Typerne kan skifte over tid hos samme patient [2]. I ISTH's rammeværk fra 2025 inddeles fænotypen i trombotisk og blødende DIC, hvor den første kendetegnes ved mikrovaskulær trombose og organdysfunktion og den sidste ved blødning forårsaget af forbrug af koagulationsfaktorer [3]. Ved obstetrisk DIC afhænger fænotypen af, hvor hurtigt trombin dannes: et meget hurtigt trombinudbrud giver den hyperfibrinolytiske form, som ses ved abruptio og postpartumblødning, mens en langsommere og mere udtrukket trombindannelse giver den prokoagulante form, som ses ved præeklampsi [14].

Klinisk billede

Billedet varierer fra udelukkende laboratorieafvigelser til multiorgansvigt, og de fleste patienter har brug for intensiv behandling [20]. Hvilken fænotype der dominerer, følger udløseren [2, 4]: ved sepsis står organsvigt i nyre, lunge og lever i forgrunden, ved traume og obstetriske katastrofer dominerer blødning, og ved karsygdom ses hyperfibrinolytisk blødning. I svære tilfælde kommer der perifer cirkulationsforstyrrelse med nekrose [20]. I ISTH-spørgeundersøgelsen blev blødning (89 procent), petekkier (77 procent) og shock (63 procent) angivet som de mest sigende kliniske fund [19].

Ved dominerende trombose kan DIC vise sig som venøs eller arteriel tromboemboli eller som purpura fulminans med akral iskæmi og hudinfarkter [6].

Diagnosen stilles ofte sent, nogle gange først ved ukontrollerbar blødning eller multiorgansvigt, hvilket er grunden til, at tidlige kriterier er udviklet [1, 14]. Hos gravide er vurderingen vanskeligere, fordi normal graviditet giver høje fibrinogenniveauer (to til tre gange), forhøjede faktorer og mere trombindannelse, så et "normalt" fibrinogen kan skjule igangværende forbrug, og blødningsmængden undervurderes ofte [14].

Udredning og diagnostik

Prøver og tolkning

Alle de fire retningslinjer (BSH, den japanske, den italienske og ISTH's harmoniserede vejledning) anbefaler et scoringssystem. Ingen enkeltmarkør kan stille diagnosen, og kombinationen af prøver, der gentages over tid, giver tilstrækkelig sikkerhed i de fleste tilfælde [2, 7].

En første prøvepakke er koagulationsstatus med trombocytter, PT-INR, APTT, fibrinogen og D-dimer. Den britiske retningslinje (BSH, British Society for Haematology) understreger, at prøverne skal gentages for at følge det hurtigt skiftende forløb [6]. Ved obstetrisk DIC kan forbruget være hurtigere end erstatningen, så korrektion af komponentmangler må ske i takt med eller før faldet [14].

Viskoelastiske metoder (TEG og ROTEM) giver hurtig vurdering af koagulets styrke og fibrinolyse. De har en etableret rolle i målstyret behandling ved traume, og bruges i obstetrik og foreslås ved APL, mens grundlaget for at styre behandlingen ved øvrige former for DIC er mindre udviklet [11, 14, 21].

ISTH's score for manifest DIC

DIC er altid sekundær til en grundsygdom [14], så scoren bruges hos patienter med en identificeret eller mistænkt udløsende sygdom. Originalversionen fra 2001, som beregneren for ISTH's DIC-kriterier bygger på, ser således ud [4, 15]:

Originalversionen angiver "moderat" og "kraftig" stigning af fibrinmarkør uden faste grænser, hvilket overlader tolkningen til det enkelte laboratorium [4]. Kriterierne er bevidst strikse for at undgå overdiagnostik [22], og de er derfor specifikke, men overser tidlig DIC.

Opdateringen 2025. ISTH's komité publicerede i 2025 et konsensusbaseret forslag med tre ændringer [1, 3]:

• Tre faser (pre-DIC, tidlig DIC, manifest DIC) og fænotyperne trombotisk og blødende DIC.
• Underliggende sygdom styrer kriterierne for tidlig DIC. SIC-scoren anerkendes ved sepsis.
• D-dimer i scoren angives nu i multipla af øvre normalgrænse: over 3 gange giver 2 point og over 7 gange giver 3 point. Trombocytter, PT-INR og fibrinogen forbliver nøgleparametre.

De nøjagtige pointgrænser for trombocytter, PT-INR og fibrinogen i 2025-versionen er redegjort for i originalpublikationen [1]. Tabellen ovenfor vedrører 2001-versionen, som ISTH-beregneren bygger på. Scoren bygger på ekspertkonsensus og er endnu kun delvis valideret: i en japansk registerundersøgelse med 8 181 sepsispatienter, 7 548 med hæmatopoetiske neoplasier og 11 614 med solide tumorer steg dødeligheden tydeligt ved fibrinogen under 2 g/L, trombocytter under 100 x 10⁹/L, PT over 14 sekunder og D-dimer over 3 mg/L, og samlet score hang sammen med dødelighed i alle tre grupper [23].

Sepsisinduceret koagulopati (SIC) og JAAM

SIC-kriterierne blev udviklet i 2017 på 1 498 japanske patienter med sepsis og koagulopati, som blev behandlet med rekombinant trombomodulin; trombocytter, PT-ratio og SOFA var uafhængige prædiktorer for død [24]. ISTH's komité godkendte SIC til diagnostik af tidlig DIC ved sepsis i 2019 [5]. Kriterierne fra Japanese Association for Acute Medicine (JAAM) blev udviklet til kritisk syge og valideret prospektivt i 2006 [25]. Det japanske sundhedsministeriums kriterier (JMHLW) korrelerer godt med sværhedsgrad og udfald, og Japanese Society on Thrombosis and Hemostasis (JSTH) har kriterier fra 2017, som den japanske retningslinje anbefaler ved hæmatologisk malignitet [2, 26].

Tabellen er baseret på [4, 5, 25].

SOFA-delen angår summen af de fire delscorer for respiration, cirkulation, lever og nyre; se SOFA-beregner [4]. Scoren kan beregnes med SIC-beregneren. Fordelen ved SIC er, at den bygger på rutineprøver og en allerede beregnet SOFA-score, og at den kan gentages under indlæggelsen. JAAM-kriterierne indeholder SIRS og blev derfor forældede, da Sepsis-3-definitionen blev indført [4]. Fibrinogenkriteriet i JAAM blev fjernet i en revision, fordi det havde ringe prognostisk værdi [25].

Sammenligning af egenskaberne [4, 5, 22]:

• Næsten alle patienter med manifest DIC havde SIC ved baseline: 149 af 151 (98,7 procent). Af 49 patienter, som udviklede manifest DIC dag 2-4, havde 46 (93,9 procent) tidligere opfyldt SIC-kriterierne. Følsomheden for død ved baseline var 86,8 procent for SIC mod 64,5 procent for manifest DIC [5].
• Kun omkring halvdelen af SIC-positive patienter går videre til manifest DIC, så SIC har lav positiv prædiktiv værdi [22].
• JAAM-kriterierne fangede omkring dobbelt så mange som ISTH-kriterierne i et tidligere stadium, men havde lav følsomhed for dårligt udfald [22].
• SIC-negativ status har høj negativ prædiktiv værdi for 28-dages dødelighed: 86,9 procent i en kohorte [4].
• SIC er konstrueret til sepsis og kan ikke overføres til andre årsager, hvor underliggende sygdomsspecifikke kriterier er nødvendige [1, 4].

Differentialdiagnoser

Relaterede artikler: udredning af blødningstendens og trombocytopeni, hæmofagocyterende lymfohistiocytose, antifosfolipidsyndrom, EHEC-infektion med risiko for HUS og normal hæmostase.

Behandling

Behandlingsrækkefølge

flowchart TD
A["Mistænkt DIC<br>udløsende sygdom<br>og afvigende prøver"] --> B["Prøvetagning og score<br>TPK, PT-INR, fibrinogen,<br>D-dimer, gentag"]
B --> C["Behandl grundårsagen<br>antibiotika, kildekontrol,<br>kirurgi, cytostatika"]
C --> D["Dominerende fænotype?"]
D -->|Blødning eller indgreb| E["Substituer efter klinik<br>og tærskel"]
D -->|Trombose| F["Overvej terapeutisk<br>heparin, kontroller<br>nyrefunktion og TPK"]
D -->|Ingen symptomer| G["Profylakse mod VTE<br>følg prøver"]
D -->|Sepsis, høj sværhedsgrad| M["Antitrombin eller<br>trombomodulin kun efter<br>lokal rutine, evidens svag"]
E --> H["TPK under 50, PT over<br>1,5 gange, fibrinogen<br>under 1 g pr. L"]
E --> I["Primær hyperfibrinolyse<br>og svær blødning?"]
I -->|Ja| J["Kontroller nyrefunktion,<br>tranexamsyre 1 g hver<br>8. time, reducer<br>dosis ved nyresvigt"]
I -->|Nej| K["Ingen antifibrinolyse"]
F --> L["Lav blødningsrisiko<br>ufraktioneret heparin<br>som infusion"]

Figur: Håndtering af DIC ifølge ISTH's harmoniserede retningslinje og BSH 2009. Boksene sammenfatter retningslinjernes logik, og doser og tærskler findes i tabellerne nedenfor [6, 7].

Behandl grundårsagen

Samtlige retningslinjer er enige: den udløsende sygdom er det, der behandles først, selvom støtten til princippet er af moderat kvalitet [2, 7]. Det indebærer antibiotika og kildekontrol ved infektion, kirurgi eller dræn ved absces, cytostatika ved malignitet, forløsning og uterustømning ved obstetriske årsager og kirurgisk blødningskontrol ved traume. DIC går ofte i regression spontant, når grundsygdommen kontrolleres [2]. Se sepsis og septisk shock og første time ved sepsis for sepsisbehandlingen.

Ved obstetrisk DIC kommer der ofte hurtig forløsning eller afslutning af graviditeten, hvor forløsningsmåden afgøres af et multidisciplinært team, som vægter moderens sikkerhed, hvor hurtigt forløsningen forventes at ske, tilgængeligheden af blodprodukter og evnen til at tåle kirurgi [14].

Transfusionsstrategi

Både BSH og ISTH understreger, at trombocytter og plasma ved DIC som regel skal forbeholdes patienter med blødning eller høj blødningsrisiko og ikke gives på laboratorieværdier alene (ISTH: lav kvalitet) [6, 7]. Der er intet belæg for, at plasma forstærker den igangværende koagulationsaktivering [6].

Forskellene er tydelige. Region Stockholms kapitel angiver trombocytgrænsen ved blødning til 20, mens BSH og ISTH taler om 50 ved blødning eller høj blødningsrisiko [2, 6, 20]. ISTH graderer grundlaget for trombocyt- og plasmatransfusion som lavt [7], og Wada et al. påpeger, at retningslinjernes anbefalinger mangler grundlag af høj kvalitet [2]. Grænserne er derfor empiriske støtter til vurderingen, hvor blødningens alvor, indgrebets art og tendensen i prøverne vejer tungere. Effekten af transfusionen følges både klinisk og med gentagne prøver for trombocytter og koagulation [2].

Plasma kan være et problem hos patienter med volumenoverbelastning. BSH nævner da PCC (protrombinkomplekskoncentrat), men det korrigerer defekten kun delvist, fordi det indeholder udvalgte faktorer, mens DIC giver mangel på alle [6]. Producenternes advarsel går i modsat retning: produktresuméet for Beriplex tillader protrombinkompleks ved DIC først efter, at forbrugstilstanden er aftaget, og produktresuméet for Octaplex advarer mod trombose og mod DIC, især ved gentagne doser. Begge præparater indeholder heparin og er kontraindicerede ved tidligere heparininduceret trombocytopeni [35, 36]. Brug ved aktiv DIC er derfor en afvejning i det enkelte tilfælde og besluttes sammen med vagthavende koagulationslæge. Rekombinant faktor VIIa har ukendt effekt og sikkerhed ved livstruende blødning ved DIC og bør bruges med forsigtighed eller inden for studie [2]. Inden for traume anbefales det ikke som førstevalgsbehandling (grad 1B) [11]. Hos traumepatienter skal ioniseret calcium holdes inden for normalområdet, især ved massiv transfusion (grad 1C; retningslinjen angiver calciumklorid), se calciumglukonat [11].

Til kryopræcipitat og fibrinogendosering findes beregneren for kryopræcipitat og fibrinogen. Almen transfusionsmedicin er beskrevet i blodtransfusion: indikationer, blodkomponenter og komplikationer, massiv blødning og transfusion og blodtransfusion og massiv blødning. Shock og vurderingen heraf findes i blødning og hæmoragisk shock.

Doseringstabel

Heparin

Der findes ikke noget randomiseret studie, som viser, at heparin ved DIC forbedrer klinisk relevante udfald [2]. Anbefalingerne bygger derfor på mekanistisk ræsonnement og sepsisstudier. Det kliniske grundlag:

• Profylakse. ISTH og BSH anbefaler profylaksedosis UFH eller LMWH til kritisk syge patienter med DIC uden blødning, for at forebygge VTE (moderat til høj kvalitet) [6, 7]. Surviving Sepsis Campaign 2021 anbefaler farmakologisk VTE-profylakse, hvis kontraindikation mangler, og LMWH frem for UFH [28]. Dalteparin gives som 5 000 IE subkutant én gang dagligt ved medicinsk profylakse, og da stoffet udskilles via nyrerne, akkumuleres det ved kraftigt nedsat nyrefunktion, hvilket er almindeligt ved DIC med akut nyreskade. Ufraktioneret heparin eller dosistilpasning efter anti-faktor Xa er da alternativer [34]. Se tromboseprofylakse ved akut medicinsk sygdom.
• Terapeutisk dosis. Overvejes ved dominerende trombose: VTE, arteriel tromboemboli, purpura fulminans med akral iskæmi eller hudinfarkter. Er blødningsrisikoen samtidig forhøjet, kan kontinuerlig UFH-infusion vælges på grund af kort halveringstid og reversibilitet [6]. Terapeutisk heparin anbefales ikke ved høj blødningsrisiko (moderat kvalitet) [7]. Infusionen er en bevidst lav, vægtjusteret dosis og ikke det samme som standardinfusion ved trombose [6]. Trombocyttal, nyrefunktion og blødningsstatus vurderes før hver beslutning om terapeutisk dosis. Der er ikke belæg i grundlaget for nogen fælles trombocytgrænse for terapeutisk antikoagulation ved DIC, så en lokal grænse bør findes; i APL-sammenhæng angiver ELN dosisreduktion af lavmolekylært heparin ved TPK under 70 x 10⁹/L og seponering under 30 x 10⁹/L [13], og produktresuméet for dalteparin foreskriver særlig forsigtighed ved TPK under 100 x 10⁹/L [34]. Hvis trombocytterne falder under igangværende heparinbehandling, udelukkes heparininduceret trombocytopeni (HIT) med 4Ts-score, da dalteparin er kontraindiceret ved tidligere HIT [34]. Et lille randomiseret studie har peget på, at LMWH er bedre end UFH ved DIC [2].
• Evidens for overlevelse ved sepsis. En metaanalyse af ni randomiserede studier (2 637 patienter) fandt RR 0,88 (95 % KI 0,77-1,00) for død med heparin sammenlignet med placebo eller sædvanlig behandling og ingen signifikant stigning i større blødning (RR 0,79; 95 % KI 0,53-1,17), men sikkerhedsdata var sparsomt rapporteret [29]. Det største enkeltstående studie (HETRASE, 317 patienter) fandt ingen forskel i 28-dages dødelighed (13,9 mod 15,7 procent) [22]. I en metaanalyse, som er refereret i oversigten af Umemura et al., var effekten af antikoagulantia på dødelighed kun signifikant i populationen med sepsisinduceret DIC (RR 0,72; 95 % KI 0,62-0,85), ikke hos septiske patienter generelt eller ved SIC alene [22]. Grundlaget for DIC-undergruppen er altså en subgruppeanalyse og ikke en prospektiv bekræftelse.
• Undergrupper. Observationsdata tyder på, at gavnen af antikoagulantia kun findes hos patienter med DIC og høj sygdomssværhedsgrad [4, 22]. Retrospektive data fra 6 646 septiske patienter fandt sammenhæng mellem heparin og lavere dødelighed kun ved SIC (HR 0,74; 95 % KI 0,65-0,85) [4].
• Retningslinjer fra Japan. JSTH 2024 giver ingen tydelig anbefaling for heparin ved sepsis-DIC på grund af utilstrækkelig evidens [10], og fraråder svagt heparin ved DIC ved APL (grad 2C) [26].
• Obstetrik. Heparin anbefales ikke ved den almindelige blødende fænotype, da det kan øge blødningen, især hvis forbrugte faktorer ikke er erstattet [14].

Praktisk betyder det: heparin er et spørgsmål om fænotype og blødningsrisiko. Se også heparinmonografien.

Antitrombin

Antitrombin hæmmer trombin og faktor Xa og har desuden antiinflammatoriske effekter. Aktiviteten falder tidligt ved sepsis og korrelerer med dødelighed, hvilket gav teoretisk begrundelse for substitution [4, 22].

Cochrane-forfatterne konkluderede, at grundlaget ikke understøtter antitrombin i nogen kategori af kritisk syge, herunder sepsis og DIC, og at antitrombin øger blødningsrisikoen. Et stort studie uden samtidigt heparin hos patienter med svær sepsis og DIC blev efterlyst [8]. BSH 2009 anbefaler ikke antitrombin ved DIC [6]; ISTH's harmoniserede retningslinje siger, at antitrombin eller trombomodulin kan overvejes hos udvalgte patienter, men at randomiserede data mangler [7]. Den japanske anbefaling fra 2024 afviger tydeligt herfra [10]. En del af forskellen afspejler, at de fleste randomiserede studier inkluderede septiske patienter uden krav om samtidig DIC, mens undergrupper med DIC og høj sygdomssværhedsgrad viste gunstige tendenser [22].

Ved obstetrisk DIC anbefaler den japanske retningslinje fibrinogenkoncentrat, antitrombinkoncentrat og tranexamsyre [16]. Tilgængelighed og godkendelse af antitrombin varierer og ændres; kontroller aktuel status hos sygehusapoteket og det svenske Läkemedelsverket. Se antitrombin: analyse, mangel og klinisk betydning for analysen.

Rekombinant trombomodulin

Trombomodulin er et endotelprotein, der binder trombin og aktiverer protein C. Rekombinant opløseligt trombomodulin (rTM, ART-123) har været på det japanske marked siden 2008 [22].

SCARLET var negativ. Subgruppeanalyser pegede på en mulig værdi hos patienter, som stadig havde koagulopati ved behandlingsstart, hvilket også sås i en post hoc-analyse af de franske patienter, og forfattere til oversigterne anfører, at behandlingen kom sent i studiet (op til 40 timer mellem vurdering og dosering; omkring 20 procent havde INR på højst 1,4 ved behandlingsstart) [5, 22, 30]. Det er hypoteser, ikke belæg. Godkendelse og tilgængelighed af rekombinant trombomodulin i Sverige ændres; kontroller aktuel status hos det svenske Läkemedelsverket og sygehusapoteket.

Tranexamsyre og antifibrinolytika

Antifibrinolytika skal generelt ikke gives ved DIC (ISTH: lav kvalitet), fordi fibrinolysen er nødvendig for at opløse udbredte fibrintromber, og der er risiko for trombotiske komplikationer [2, 7, 14]. Undtagelsen er en markant hyperfibrinolytisk fænotype med svær blødning: leukæmi (lav kvalitet) og traume (moderat kvalitet) [7]. BSH angiver, at patienter med primær hyperfibrinolyse og svær blødning kan få lysinanaloger, for eksempel tranexamsyre 1 g hver 8. time [6].

Produktresuméet for Cyklokapron sætter rammerne for brugen [33]:

• Nyrefunktion. Stoffet udskilles via nyrerne og akkumuleres ved nyresvigt, hvilket er almindeligt ved DIC. Dosen reduceres efter serumkreatinin: 120-249 mikromol/L giver 10 mg/kg hver 12. time, 250-500 mikromol/L giver 10 mg/kg hver 24. time og over 500 mikromol/L giver 5 mg/kg hver 24. time. Nyrefunktionen kontrolleres derfor før dosering.

• Kontraindikationer. Akut venøs eller arteriel trombose, fibrinolytiske tilstande efter konsumptionskoagulopati (undtagen ved dominerende fibrinolyseaktivering med akut svær blødning) og krampeanfald i anamnesen. Produktresuméet angiver, at patienter med DIC i de fleste tilfælde ikke bør behandles, og at beslutningen forudsætter hæmatologisk kompetence.

• Administration. Langsom intravenøs injektion eller infusion, højst 1 ml/min (100 mg/ml), kun intravenøst. Intratekal, epidural eller intraventrikulær tilførsel er kontraindiceret. Der er rapporteret kramper, og de er hyppigere ved høje intravenøse doser.

• Traume. CRASH-2 (20 211 patienter) viste lavere samlet dødelighed med tranexamsyre (14,5 mod 16,0 procent; RR 0,91; 95 % KI 0,85-0,97) og lavere dødelighed i blødning (RR 0,85; 95 % KI 0,76-0,96) [27]. Den europæiske retningslinje anbefaler 1 g over 10 minutter efterfulgt af 1 g over 8 timer, inden for 3 timer efter skaden (grad 1A), uden at vente på viskoelastisk analyse [11].

• Postpartumblødning. WOMAN (20 060 kvinder): død i blødning 1,5 mod 1,9 procent (RR 0,81; 95 % KI 0,65-1,00), og RR 0,69 (0,52-0,91), når behandlingen blev givet inden for 3 timer. Ingen stigning i tromboemboli [12].

• Obstetrisk DIC. Almindelig dosis er 1 g over 10 minutter op til fire gange i døgnet, men ved organsvigtstype eller ikke-symptomatisk type har antifibrinolytika sandsynligvis ingen gavn, fordi fibrinolysen er nødvendig for at opløse fibrintromber [14]. Den japanske retningslinje anbefaler tranexamsyre ved obstetrisk og traumeassocieret DIC [16].

• APL. Se nedenfor.

• Sepsis-DIC (trombotisk). Antifibrinolytika anbefales ikke [2].

Se tranexamsyre for monografien.

Andet

Serinproteasehæmmere (gabexat, nafamostat) bruges i Japan, men har ikke vist effekt på dødelighed i randomiserede studier [2, 22]. Aktiveret protein C fik sin anbefaling i ældre sepsisretningslinjer efter PROWESS (dødelighed 24,7 mod 30,8 procent), men blev trukket tilbage efter PROWESS-SHOCK [22]. Desmopressin indgår ikke i standardprotokoller ved obstetrisk DIC [14], og plasmaudskiftning nævnes ikke i ISTH's harmoniserede vejledning [2].

Særlige situationer

Sepsis

Sepsis er den hyppigste årsag til DIC og giver oftest en trombotisk fænotype med organsvigt, hvor blødning er mindre almindelig [4]. Praktisk:

• Følg SIC-scoren fra akutmodtagelsen. Den kan gentages og giver en tidlig advarsel, men har lav positiv prædiktiv værdi [5, 22].
• Antibiotika og kildekontrol er det væsentlige. Ingen antikoagulerende behandling har vist overlevelsesgevinst i randomiserede studier, og hvis den bruges, rettes den mod DIC med høj sygdomssværhedsgrad [4, 22]. Surviving Sepsis Campaign 2021 indeholder ingen anbefaling om antitrombin, trombomodulin eller heparin som behandling af koagulopati, men anbefaler farmakologisk VTE-profylakse [28].
• Udeluk TTP, atypisk hæmolytisk uræmisk syndrom (HUS) og HIT, hvor trombocytfaldet dominerer, og PT er mere moderat forlænget [4].
• Substitution gives ved blødning eller indgreb, ikke på laboratorieværdier i sig selv [6].

Se SOFA og qSOFA til vurdering samt septisk shock.

Traume

Traumatisk koagulopati kendetegnes ved lavt fibrinogen og ofte øget fibrinolyse [11]. Europæisk retningslinje 2023 [11]:

Se traume på akutmodtagelsen og INR og protrombinkompleks. Den japanske retningslinje for traume-DIC anbefaler tidlig plasma, fibrinogen- og protrombinkomplekskoncentrat samt tranexamsyre [16].

Obstetrisk DIC

Obstetrisk DIC er oftest blødende. Abruptio placentae er den hyppigste udløser i lande, der tidligt håndterer præeklampsi og dødfødsel [14].

• Diagnostik. Hverken ISTH- eller JAAM-scoren er justeret for graviditetens hæmostaseændringer. En graviditetsspecifik score (trombocytter, fibrinogen og PT-forskel mod kontrol) havde ved grænsen 26 point 88 procents følsomhed og 96 procents specificitet, sammenlignet med 74 og 95 procent for en modificeret ISTH-score (grænse 0,5) i en kohorte på 684 kvinder med abruptio, hvor 6,3 procent udviklede DIC [14].
• Behandling. Behandl grunden (afslut graviditeten, når det er nødvendigt), erstat med blodprodukter, følg prøverne tæt og tilkald tidligt hæmatolog, gynækologisk kirurg og anæstesilæge. Fibrinogen er en nøglefaktor [14].
• Lægemidler. Tranexamsyre (WOMAN), fibrinogenkoncentrat (efter Wales-strategien ved fibrinogen under 2 g/L) og rFVIIa som andetvalg ved massiv blødning, der ikke standser. Heparin anbefales ikke [12, 14]. Bemærk, at rFVIIa fordobler risikoen for arteriel trombose [14].

Se også graviditetshypertension og præeklampsi.

Børn og nyfødte

Det meste af viden om DIC stammer fra voksne. Hæmostasesystemet er anderledes i tidlig alder og ændrer sig med alderen, hvilket gør, at diagnosen ofte først stilles, når DIC er manifest [31]. ISTH's voksenscore og de voksengrænser for PT, fibrinogen og trombocytter, som er angivet ovenfor, kan derfor ikke overføres uændret. Aldersspecifikke referenceværdier bruges, og for nyfødte findes egne kriterier: i en lille japansk kohorte på 23 nyfødte med DIC efter neonatale kriterier var nekrotiserende enterokolit med tarmperforation og medfødt hjertesygdom de hyppigste baggrundsårsager, og PT-INR samt kriteriescoren adskilte overlevere fra døde [32]. Evidensen for specifik behandling hos børn er begrænset, og håndteringen hviler primært på behandling af grundsygdommen og på ekspertbaserede algoritmer [31].

• Grundsygdommen behandles først. Ved neonatal sepsis, se neonatal sepsis og meningitis.
• Doser af plasma, trombocytter, fibrinogenpræparater og tranexamsyre er vægtbaserede og følger lokal pædiatrisk-hæmatologisk rutine. Produktresuméet for Cyklokapron angiver for børn fra 1 års alder cirka 20 mg/kg og døgn ved godkendte indikationer, med begrænsede data [33].
• Protrombinkomplekskoncentrat kræver særlig omhyggelig overvågning hos nyfødte på grund af trombosrisikoen [35, 36].
• Lavmolekylært heparin doseres vægtbaseret hos børn, efter samråd med pædiatrisk koagulationsenhed [34].

Hæmatologisk malignitet og akut promyelocytleukæmi (APL)

APL giver en særlig farlig koagulopati med hyperfibrinolyse og fibrinogenolyse, og blødning står for de fleste tidlige dødsfald. De almindelige DIC-markører har kun i enkelte studier forudsagt blødningsdød ved APL [21].

Epidemiologi. I en systematisk oversigt med 54 923 patienter var tidlig dødelighed (inden for 30 dage) 12 procent, 8 procent i interventionsstudier og 15 procent i observationsstudier. Blødning forårsagede 57 procent af de tidlige dødsfald, sepsis 18 procent, differentieringssyndrom 12 procent og trombose 2 procent [18]. Blødningsrelateret tidlig død er 3-5 procent i kliniske studier, men op til 16 procent i virkelighedsmaterialer. Intrakraniel blødning og lungeblødning står for henholdsvis 65 og 32 procent af de blødningsrelaterede tidlige dødsfald, ofte med fulminant forløb i den første behandlingsuge [21].

Risikofaktorer. Høj tumorbyrde, målt som LPK (leukocytpartikelkoncentration, grænser mellem 10 og 30 x 10⁹/L i forskellige studier), er den mest konsekvente prædiktor. Fibrinogen under 1 g/L henholdsvis højst 1,6 g/L har været prædiktivt i enkeltstående studier [21].

Transfusionsmålene er empiriske og mangler studiestøtte [21]. Forfatterne foreslår, at viskoelastiske metoder (ROTEM) kan fange hyperfibrinolyse og funktionel fibrinogenmangel, som standardprøver overser: i et studie på 31 patienter havde alle forlænget FIBTEM CT, og næsten 60 procent havde tynde, ustabile koagler, mens kun 35 procent havde fibrinogen under 1,5 g/L [21].

Tranexamsyre ved APL. Ældre randomiserede studier fra tiden før ATRA viste mindsket blødning, men i et lille materiale døde 3 af 7 patienter, som fik ATRA plus tranexamsyre, af udbredt trombose, og profylaktisk tranexamsyre i LPA99 mindskede ikke blødningsdødeligheden sammenlignet med LPA96, med en tendens til flere tromboser [21]. JSTH 2024 anbefaler ikke kraftigt tranexamsyre ved APL under ATRA (grad 1C), anbefaler svagt rTM (2B) og fraråder svagt heparin og serinproteasehæmmere (2C) [26]. Det er derfor et omstridt punkt [13, 21].

Se akut myeloid leukæmi for baggrund om leukæmigruppen.

Solide tumorer og karsygdom

DIC ved solide tumorer er ofte kronisk, og sværhedsgraden, blødningstendensen og forløbet varierer kraftigt med tumortype og stadium [17]. Der er mangel på forskning af høj kvalitet på området [17]. DIC ved karsygdom (aortaaneurisme, aortadissektion, vaskulitis, misdannelser) er hyperfibrinolytisk og skal overvejes ved uforklaret trombocytopeni eller blødningstendens [17]. Se aortadissektion, thoraxaortaaneurisme og abdominalt aortaaneurisme.

Øvrige årsager

Leversvigt og pancreatitis, forbrændinger og virusinfektioner er beskrevet i den japanske retningslinjes fjerde del [16]. Se akut leversvigt, akut og kronisk pancreatitis og større forbrændinger.

Opfølgning og prognose

Prøverne gentages, indtil DIC er aftaget: trombocytter, PT, fibrinogen og D-dimer følger gradvist grundsygdommen [2, 6]. Revurder fænotypen ved hvert prøvesvar, fordi den kan skifte fra trombotisk til blødende [2].

Prognosen styres af grundsygdommen og organsvigtens sværhedsgrad. Ved sepsis oversteg dødeligheden 30 procent, og forværrede værdier for PT, D-dimer, antitrombin eller protein C i de første 24 timer hang sammen med død [4, 22]. ATRA og arsentrioxid har gjort APL til en helbredelig sygdom med komplet remission hos over 90 procent, men tidlig blødning er fortsat hovedproblemet [18, 21].

Omstridte punkter og videnshuller

De japanske anbefalinger afviger tydeligt fra BSH 2009 og ISTH 2013. En mulig forklaring er, at de randomiserede studier ofte inkluderede sepsispatienter uden DIC, mens observationsdata og subgruppeanalyser peger på gavn kun ved DIC med høj sygdomssværhedsgrad [10, 22]. Prospektive studier med DIC og høj sygdomssværhedsgrad som inklusionskrav og tidlig behandlingsstart (senest inden for 24 timer ifølge en oversigt) efterlyses [22].

Svensk praksis og tilgængelighed

Region Stockholms vidensstøtte for akut intern medicin (udgivet september 2026) definerer let DIC eller risiko for svær DIC som INR 1,3-1,7 og TPK 50-100, og svær DIC som INR over 1,7 og TPK under 50. Behandlingen er først og fremmest behandling af grundårsagen. Let DIC behandles som regel ikke, og prøver og klinik følges. Ved svær DIC og blødning gives plasma 10-20 ml/kg, trombocytkoncentrat ved blødning hvis TPK er under 20, og fibrinogenkoncentrat overvejes ved fibrinogen under 1,0 g/L. I svære tilfælde kan andre koagulationsfaktorer gives efter drøftelse med koagulationskonsulent [20]. Kapitlet tager ikke scoringssystemer, heparin, antitrombin eller tranexamsyre op.

Kapitlet er kortfattet og bygger på to enkle laboratoriegrupper i stedet for et scoringssystem. Forskellen i forhold til BSH og ISTH ligger først og fremmest i trombocytgrænsen ved blødning (20 mod 50) og i, at kapitlet ikke tager stilling til heparin, antitrombin, tranexamsyre eller APL [6, 7, 20]. Lokale rutiner kan afvige, og tilgængeligheden af fibrinogenkoncentrat, kryopræcipitat, antitrombin og trombomodulin varierer mellem sygehuse; tilgængelighed og tilskud ændres ofte, så kontroller aktuel status hos det svenske Läkemedelsverket og sygehusapoteket. ATRA skal startes omgående ved mistænkt APL [13], hvilket gør mistanken til en akut hæmatologisk sag.

Relaterede værktøjer: ISTH-DIC-beregner (version 2001), SIC-score, SOFA, kryopræcipitat og fibrinogen og ABC-score for massiv transfusion. Relaterede artikler: armvenetrombose og cerebral sinustrombose ved trombotiske komplikationer samt antikoagulantia: dosering og reversering.

Kilder

1. Iba T, Levy JH, Maier CL et al. Updated definition and scoring of disseminated intravascular coagulation in 2025: communication from the ISTH SSC Subcommittee on Disseminated Intravascular Coagulation. J Thromb Haemost 2025. PMID: 40216223
2. Wada H, Matsumoto T, Yamashita Y. Diagnosis and treatment of disseminated intravascular coagulation (DIC) according to four DIC guidelines. J Intensive Care 2014. PMID: 25520831
3. Iba T, Maier CL, Scarlatescu E, Levy JH. Introducing the New Definition and Diagnostic Criteria of Disseminated Intravascular Coagulation Released by the International Society on Thrombosis and Haemostasis in 2025. Semin Thromb Hemost 2026. PMID: 40829630
4. Iba T, Helms J, Connors JM et al. The pathophysiology, diagnosis, and management of sepsis-associated disseminated intravascular coagulation. J Intensive Care 2023. PMID: 37221630
5. Iba T, Helms J, Levy JH. Sepsis-induced coagulopathy (SIC) in the management of sepsis. Ann Intensive Care 2024. PMID: 39302568
6. Levi M, Toh CH, Thachil J et al. Guidelines for the diagnosis and management of disseminated intravascular coagulation. British Committee for Standards in Haematology. Br J Haematol 2009. PMID: 19222477
7. Wada H, Thachil J, Di Nisio M et al. Guidance for diagnosis and treatment of DIC from harmonization of the recommendations from three guidelines. J Thromb Haemost 2013. PMID: 23379279
8. Allingstrup M, Wetterslev J, Ravn FB et al. Antithrombin III for critically ill patients. Cochrane Database Syst Rev 2016. PMID: 26858174
9. Vincent JL, Francois B, Zabolotskikh I et al. Effect of a Recombinant Human Soluble Thrombomodulin on Mortality in Patients With Sepsis-Associated Coagulopathy: The SCARLET Randomized Clinical Trial. JAMA 2019. PMID: 31104069
10. Yamakawa K, Okamoto K, Seki Y et al. Clinical practice guidelines for management of disseminated intravascular coagulation in Japan 2024. Part 1: sepsis. Int J Hematol 2025. PMID: 39676120
11. Rossaint R, Afshari A, Bouillon B et al. The European guideline on management of major bleeding and coagulopathy following trauma: sixth edition. Crit Care 2023. PMID: 36859355
12. WOMAN Trial Collaborators. Effect of early tranexamic acid administration on mortality, hysterectomy, and other morbidities in women with post-partum haemorrhage (WOMAN): an international, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2017. PMID: 28456509
13. Sanz MA, Fenaux P, Tallman MS et al. Management of acute promyelocytic leukemia: updated recommendations from an expert panel of the European LeukemiaNet. Blood 2019. PMID: 30803991
14. Erez O, Othman M, Rabinovich A et al. DIC in Pregnancy: Pathophysiology, Clinical Characteristics, Diagnostic Scores, and Treatments. J Blood Med 2022. PMID: 35023983
15. Taylor FB Jr, Toh CH, Hoots WK et al. Towards definition, clinical and laboratory criteria, and a scoring system for disseminated intravascular coagulation. Thromb Haemost 2001. PMID: 11816725
16. Hayakawa M, Seki Y, Ikezoe T et al. Clinical practice guidelines for management of disseminated intravascular coagulation in Japan 2024: part 4-trauma, burn, obstetrics, acute pancreatitis/liver failure, and others. Int J Hematol 2025. PMID: 39890756
17. Seki Y, Okamoto K, Ikezoe T et al. Clinical practice guidelines for management of disseminated intravascular coagulation in Japan 2024. Part 3: solid cancers and vascular abnormalities. Int J Hematol 2025. PMID: 39792236
18. Chean D, Kemp H, Fodil S et al. Early mortality in patients with acute promyelocytic leukemia: a systematic review and meta-analysis. Crit Care 2025. PMID: 41239429
19. Nwagha TU, Hajjaj OI, Levy JH et al. Global practice and challenges in the diagnosis and management of disseminated intravascular coagulation: communication from the ISTH SSC Subcommittee on Disseminated Intravascular Coagulation. J Thromb Haemost 2026. PMID: 41655787
20. Region Stockholm. Disseminerad intravasal koagulation (DIC). Akut internmedicin, behandlingshandbok. Kunskapsstöd för vårdgivare, publicerad september 2026.
21. Sabljic N, Thachil J, Pantic N et al. Hemorrhage in acute promyelocytic leukemia: fibrinolysis in focus. Res Pract Thromb Haemost 2024. PMID: 39130779
22. Umemura Y, Nishida T, Yamakawa K et al. Anticoagulant therapies against sepsis-induced disseminated intravascular coagulation. Acute Med Surg 2023. PMID: 37670904
23. Shinkai A, Ito T, Hashiguchi E et al. Potential utility of the new ISTH overt disseminated intravascular coagulation scoring system for mortality risk assessment of patients with sepsis, hematopoietic neoplasms, and solid cancers: a nation-wide database study in Japan. J Thromb Haemost 2026. PMID: 41177457
24. Iba T, Di Nisio M, Levy JH et al. New criteria for sepsis-induced coagulopathy (SIC) following the revised sepsis definition: a retrospective analysis of a nationwide survey. BMJ Open 2017. PMID: 28963294
25. Gando S, Iba T, Eguchi Y et al. A multicenter, prospective validation of disseminated intravascular coagulation diagnostic criteria for critically ill patients: comparing current criteria. Crit Care Med 2006. PMID: 16521260
26. Kawano N, Ikezoe T, Seki Y et al. Clinical practice guidelines for management of disseminated intravascular coagulation in Japan 2024. Part 2: hematologic malignancy. Int J Hematol 2025. PMID: 39674834
27. CRASH-2 trial collaborators, Shakur H, Roberts I et al. Effects of tranexamic acid on death, vascular occlusive events, and blood transfusion in trauma patients with significant haemorrhage (CRASH-2): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2010. PMID: 20554319
28. Evans L, Rhodes A, Alhazzani W et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock 2021. Intensive Care Med 2021. PMID: 34599691
29. Zarychanski R, Abou-Setta AM, Kanji S et al. The efficacy and safety of heparin in patients with sepsis: a systematic review and metaanalysis. Crit Care Med 2015. PMID: 25493972
30. François B, Fiancette M, Helms J et al. Efficacy and safety of human soluble thrombomodulin (ART-123) for treatment of patients in France with sepsis-associated coagulopathy: post hoc analysis of SCARLET. Ann Intensive Care 2021. PMID: 33788052
31. Rajagopal R, Thachil J, Monagle P. Disseminated intravascular coagulation in paediatrics. Arch Dis Child 2017. PMID: 27540263
32. Go H, Ogasawara K, Maeda H et al. Predicting neonatal mortality with a disseminated intravascular coagulation scoring system. Int J Hematol 2023. PMID: 36367668
33. Cyklokapron (tranexamsyra) 100 mg/ml injektionsvätska, lösning. Produktresumé, avsnitt 4.2-4.4. Pfizer.
34. Fragmin (dalteparin). Produktresumé, avsnitt 4.2-4.4. Pfizer.
35. Beriplex (humant protrombinkomplex). Produktresumé, avsnitt 4.3-4.4. CSL Behring.
36. Octaplex (humant protrombinkomplex). Produktresumé, avsnitt 4.3-4.4. Octapharma.