Diabetessubtyper ifølge ANDIS: klyngerne og klinisk nytte

Sammenfatning

ANDIS-klyngerne er en datadrevet inddeling af voksendebuteret diabetes. Den blev udviklet i den skånske kohorte All New Diabetics in Scania (ANDIS) og publiceret af Ahlqvist et al. i 2018 [1]. Seks variable ved diagnose (GAD-antistoffer, alder, BMI, HbA1c samt HOMA2-skøn af betacellefunktion og insulinresistens) delte 8 980 nydiagnosticerede personer i fem grupper: svær autoimmun diabetes (SAID), svær insulinmangeldiabetes (SIDD), svær insulinresistent diabetes (SIRD), mild fedmerelateret diabetes (MOD) og mild aldersrelateret diabetes (MARD) [1]. MOD står altså for mild obesity-related diabetes og har intet at gøre med monogen diabetes (MODY).

Klyngerne er blevet replikeret i mindst 22 studier, og sammenhængene med udfald i mindst 12, men evidensen for klinisk anvendelse vurderes som moderat i bedste fald [2]. Den længste svenske opfølgning (19 076 personer, op til 14 år) viser, at SIDD og SAID har højest risiko for retinopati og neuropati, at SIRD har højest risiko for nyresygdom (HR 3,41), steatotisk leversygdom (HR 3,29) og hjertesvigt (HR 1,55) sammenlignet med MARD, og at SIDD, SIRD og MOD har 44-52 procent højere samlet dødelighed [3].

Den kliniske nytte er markant mere omstridt end den prognostiske. I to uafhængige analyser præsterede modeller med enkle kontinuerte variable lige så godt som eller bedre end klyngetilhørsforhold: alder ved diagnose forklarede den glykæmiske progression lige så godt som klyngerne, og eGFR ved start forklarede nyreprogressionen bedre [4]. I det svenske nationale diabetesregister (114 231 personer) fandtes der intet naturligt antal klynger, og konkordansen for dødelighed var 0,66 for fire klynger mod 0,77-0,78 for modeller med variablene som kontinuerte mål [5]. ADA/EASD's konsensusrapport om behandling af type 2-diabetes 2026 beskriver behandlingsvalget ud fra komorbiditet (hjerte-kar-sygdom, kronisk nyresygdom, hjertesvigt) og organbeskyttelse, og subtypestyret behandling er ikke angivet som anbefaling i rapportens sammenfatning [6].

Praktisk konklusion: klyngerne er en brugbar tankeramme for, hvilke komplikationer der skal opspores tidligt, især nyre, lever og hjerte ved insulinresistent fænotype og øjne og nerver ved insulinmangelfænotype. De er ikke et beslutningsgrundlag for valg af lægemiddel.

Baggrund: hvorfor en ny inddeling?

Den ætiologiske inddeling, som WHO har anbefalet siden 1999, har fire hovedkategorier: type 1-diabetes, type 2-diabetes, specifikke typer og svangerskabsdiabetes [7]. Type 2-diabetes er i praksis en eksklusionsdiagnose: den stilles, når andre rimelige forklaringer på kronisk hyperglykæmi er overvejet og afvist, og den rummer en betydelig heterogenitet i patogenese, forløb og komplikationsrisiko [2]. Samme HbA1c ved diagnose kan skjule en slank, ung, insulinfattig patient og en ældre patient med let forstyrrelse, og de to har helt forskellige risici.

Tanken bag ANDIS-arbejdet var, at en forfinet klassifikation kunne individualisere behandlingen og identificere personer med øget komplikationsrisiko allerede ved diagnosen [1]. Den etablerede præcisionsmedicin inden for diabetes findes hidtil især ved monogen diabetes, hvor diskrete genetiske årsager fører til forskellig optimal behandling. For øvrige former beskrev den første ADA/EASD-konsensusrapport i 2020 præcisionsmedicin som noget, man bør stræbe mod, snarere end standardbehandling [8], og den anden rapport i 2023 når til samme vurdering: præcisionsdiabetesmedicin er i dag i høj grad et ambitionsniveau [2].

Klyngerne erstatter hverken diagnosekriterierne eller den ætiologiske klassifikation. Også ADA's tilføjelse i 2024, en yderligere kategori, der letter tidlig behandling ved hyperglykæmi, tager udgangspunkt i hyperglykæmi, øcelleantistoffer og atypisk klinisk billede snarere end i ætiologi og prognose [7].

Den underliggende biologi er velkendt. Insulinresistens og betacellesvigt bidrager i varierende forhold til hvert individs hyperglykæmi, og type 2-diabetes er derfor mere et spektrum end en enhed. ANDIS-klyngerne forsøger at kortlægge dette spektrum med rutinemæssigt målbare variable.

Sådan blev klyngerne udviklet

Kohorte og variable

ANDIS er et projekt ved Lunds Universitets diabetescenter, hvor voksne med nyopdaget diabetes ved regionale behandlingssteder i Skåne inkluderes inden for et år fra diagnosen [3]. Den første analyse byggede på 8 980 nydiagnosticerede. Klyngerne blev defineret med k-means og hierarkisk klyngeanalyse på seks variable: GAD-antistoffer (GADA), alder ved diagnose, BMI, HbA1c og HOMA2-skøn af betacellefunktion (HOMA2-B) og insulinresistens (HOMA2-IR) [1]. Resultatet blev replikeret i tre uafhængige kohorter: Scania Diabetes Registry (n = 1 466), ANDIS i Uppsala (n = 844) og diabetesregistret i Vasa i Finland (n = 3 485) [1].

GADA fungerer som en separat afgrænsning, fordi k-means ikke kan håndtere binære variable. Alle GADA-positive blev placeret i en egen klynge uanset øvrige egenskaber, og de fire GADA-negative klynger blev udviklet på de øvrige variable [4]. SAID omfatter derfor både klassisk type 1-diabetes og latent autoimmun diabetes hos voksne (LADA) [5]. For baggrund om autoantistoffer, se autoimmunitet ved type 1-diabetes og autoantistoffer i klinisk praksis.

De fem klynger

Andelene afviger kraftigt mellem materialer. Sammenstillingen domineres af syv studier fra Kina (fire) og Tyskland (tre), hvilket ifølge forfatterne kan give overrepræsentation af disse regioner, og heterogeniteten er meget høj (I² 100 procent for alder og BMI, 75-100 procent for kønsfordelingen) [7]. Hvordan dette påvirker de enkelte klyngeandele, er ikke analyseret. Puljen rummer desuden 0,5 procent personer i to senere tilkomne subtyper, SIDRD (svær insulinmangel og insulinresistens) og SOIRD (svær fedmerelateret og insulinresistent diabetes), så de fem klynger i tabellen ikke summerer til 100 procent. SIDD-andelen i tabellen er beregnet ud fra antallene (14 946 af 59 915); i abstractet angives 25,94 procent, hvilket ikke stemmer med antallene [7]. Den tyske kohorte (German Diabetes Study) inkluderede nydiagnosticeret type 1- og type 2-diabetes, hvilket forklarer den store SAID-andel, og SIDD-gruppen var kun 28 personer [9].

Prognose og komplikationsrisiko

Originalstudiets udfald

I originalanalysen blev klyngerne fulgt prospektivt i journaldata for komplikationer og lægemiddelordination. SIRD (klynge 3) havde signifikant højere risiko for diabetisk nyresygdom end MOD og MARD (klynge 4 og 5), trods ensartet behandling, og SIDD (klynge 2) havde højest risiko for retinopati. Klyngerne adskilte sig også i genetiske associationer, og mønstret afveg fra det, der er beskrevet ved traditionel type 2-diabetes [1]. Originalkohortens klyngeandele og middelværdier pr. klynge er ikke belagt i en læst kilde og angives derfor ikke; andele fra senere materialer findes i tabellen ovenfor.

Svensk langtidsopfølgning

Asplund et al. (2026) er den mest omfattende beskrivelse af klyngernes udfald i Sverige. Man fulgte 19 076 voksne fra to dele af ANDIS (ANDIS1 inkluderet 2008-2016, ANDIS2 2016-2022), med median opfølgning på 9,6 år i ANDIS1 og 2,8 år i ANDIS2. MARD var sammenligningsgruppe [3].

Dødelighedsanalysen var i hovedsagen drevet af kardiovaskulær død [3].

Tre fortolkninger er klinisk vigtige:

• Mikrovaskulær risiko følger glykæmien ved diagnose. SAID og SIDD havde højest HbA1c ved diagnose og over tid og højest risiko for retinopati og neuropati [3].
• Nyrerisikoen er ikke kun et glykæmispørgsmål. Trods store forskelle i HbA1c havde både SIDD og SIRD omtrent tredoblet risiko for incident nyresygdom [3]. For diabetisk nefropati betyder det, at den insulinresistente fænotype med moderat hyperglykæmi ikke må undervurderes.
• SIRD er den fænotype, som konventionelle glykæmibaserede risikofaktorer overser. Ved diagnosen havde SIRD allerede størst andel med hypertension (69,8 procent), dyslipidæmi (44,4 procent), nyresygdom (10,9 procent) og kardiovaskulær sygdom (30,6 procent). Forfatterne mener, at gruppen ville have gavn af identifikation og behandling allerede før diabetesdiagnosen [3].

Hvorfor SIRD skiller sig ud: metaboliske målinger

German Diabetes Study er den eneste gennemgåede kohorte, hvor klyngerne er relateret til kliniske referencemetoder. Hos 1 105 nydiagnosticerede blev insulinfølsomheden målt med hyperinsulinæmisk euglykæmisk clamp, leverfedt med magnetisk resonansspektroskopi og leverfibrose med ikke-invasive indekser. Insulinfølsomheden var lavest i SIRD (4,3 mg/kg pr. minut) sammenlignet med SAID (8,4), MARD (7,5), MOD (6,6) og SIDD (5,5). Leverfedtet var højest i SIRD (median 19 procent mod 1-7 procent i øvrige klynger), og leverfibrose efter fem år forekom hos 26 procent i SIRD mod 7-15 procent i SAID, MARD og MOD. Bekræftet sensorimotorisk polyneuropati var hyppigst i SIDD (36 procent), men gruppen var meget lille [9]. Fundene stemmer overens med den svenske opfølgning af steatotisk leversygdom og hjertesvigt i SIRD [3] og med sammenhængen mellem insulinresistens og metabolisk syndrom.

Hjerte-kar-udfald ved langvarig sygdom

Kahkoska et al. fordelte deltagere i tre kardiovaskulære udfaldsstudier med langvarig type 2-diabetes (DEVOTE n = 7 637, LEADER n = 9 340 og SUSTAIN-6 n = 3 297) til klyngerne ud fra alder ved diagnose, HbA1c og BMI. Klyngerne kunne genskabes i alle tre. Risikoen for alvorlige kardiovaskulære hændelser og kardiovaskulær død adskilte sig mellem klyngerne og var højest i gruppen med høj HbA1c og lavt BMI (P < 0,05 i DEVOTE og LEADER). Risikoen for nefropati adskilte sig i LEADER og SUSTAIN-6, og svær hypoglykæmi i DEVOTE [11]. At den insulinopene gruppe havde højest kardiovaskulær risiko, trods at insulinresistens er en kendt risikofaktor, forklarer forfatterne delvis med, at HbA1c var cirka 11 procent i den gruppe mod under 8,5 procent i øvrige [11]. Studiet omfattede udelukkende deltagere i forsøg med høj kardiovaskulær risiko.

Replikering i andre kohorter

Ahlqvists klynger er den mest replikerede subtypetilgang inden for diabetes, og gentagne analyser i populationer med forskellig oprindelse har givet lignende grupper [2]. Metoden skaber som regel lignende klynger, når den gentages på nye data, fordi variablene er korrelerede på en forudsigelig måde [4, 5].

To resultater viser, hvor afhængige klyngerne er af, hvilke variable der bruges. I Slieker et al. gav C-peptid og HDL-kolesterol i stedet for HOMA2 fem klynger, hvoraf tre (SIDD, SIRD, MOD) svarede til originalen med sensitivitet 80,6-90,7 procent, mens MARD blev delt i en mild gruppe og en mild gruppe med højt HDL-kolesterol. Den sidstnævnte havde langsomst progression mod insulinbehov (HR 0,44, 95 procents KI 0,33-0,59), mens SIDD havde hurtigst (HR 3,40, 95 procents KI 1,72-6,72) [10]. Ved krydsvalidering mellem kohorter var sensitiviteten for SIRD så lav som 36,1 procent, fordi personer flyttede sig mellem SIRD og mild diabetes [10]. I Indien gav et andet variabelsæt (inklusive taljeomfang, triglycerider og C-peptid) fire klynger, hvor insulinresistens og insulinmangel sameksisterede i en egen gruppe [14].

I en poolet sammenstilling af 19 studier havde SIDD-gruppen lavest HOMA2-B, SIRD højest insulinresistens og mest forstyrrede lipider, og SIRD og MARD lavest eGFR [7]. Sammenstillingen bygger i høj grad på retrospektive studier og er ikke nogen prospektiv validering.

Genetik og patofysiologi

Hvis klyngerne afspejler forskellige sygdomsmekanismer, burde de have forskellig genetisk baggrund. Mansour Aly et al. sammenlignede ANDIS-subtyperne med personer uden diabetes og replikerede i finske kohorter (DIREVA og Botnia). Subtyperne adskilte sig i familiær diabetesanamnese og i associationer med genetiske risikoscorer. SIRD var unikt associeret med risikoscore for fasteinsulin, men ikke med varianter i TCF7L2 eller risikoscore for insulinsekretion, og en variant nær LRMDA (rs10824307) var unikt associeret med MOD. Forfatterne konkluderer, at subtyperne delvis har forskellig genetisk baggrund, hvilket tyder på ætiologiske forskelle [16]. Mere om risikogener og risikoprædiktion findes i genetik og arvelighed ved type 2-diabetes.

Dennis et al. gør alligevel en vigtig afgrænsning. Monogen diabetes har genetisk definerbare, adskilte former. Datadrevne klynger mangler den egenskab: de bygger på korrelerede variable, glider ind i hinanden og kan ikke tildeles den enkelte patient med sikkerhed. Genetiske klynger har hidtil heller ikke givet adskilte, årsagsbaserede subtyper, men de giver fingerpeg om mekanismerne [4].

To andre grupper har valgt kontinuerte repræsentationer. Nair et al. kortlagde fænotypisk heterogenitet hos 23 137 skotske patienter med nyopdaget diabetes og viste, at risikoen for insulinbehov, kronisk nyresygdom, retinopati, der kræver henvisning, og alvorlige kardiovaskulære hændelser adskiller sig langs forskellige fænotypiske retninger. Personer med risiko for retinopati adskilte sig fænotypisk fra dem med kardiovaskulær risiko. Fundene blev replikeret i UK Biobank og ADOPT [17]. Wesolowska-Andersen et al. (IMI DIRECT) anvendte blød klyngedannelse med 32 variable og fire arketyper, som giver hvert individ en kvantitativ score i stedet for en kategori. Arketypen med fedme, insulinresistens, dyslipidæmi og nedsat betacelleglukosefølsomhed havde hurtigst sygdomsprogression og størst behov for antidiabetisk behandling [18]. Begge tilgange tager højde for, at en person kan have træk fra flere processer på samme tid.

Behandlingsrespons

Hvad klyngerne viste i randomiserede data

Dennis et al. kunne som den første gruppe afprøve klyngernes evne til at forudsige behandlingsrespons, fordi ADOPT randomiserede nydiagnosticerede til metformin, sulfonylurinstof (glibenclamid) eller thiazolidindion (rosiglitazon). Cirka 4 000 personer havde fuldstændige data til klyngetildeling [4].

Kumulativ HbA1c-reduktion over 3 år, udtrykt som areal under kurven i mmol/mol (jo mere negativt, desto bedre), skønnet med blandede modeller, der inkluderede interaktion med HbA1c ved start. Kilde: ADOPT [4].

Absolutte værdier bør sammenlignes mellem lægemidler inden for samme klynge og ikke mellem klynger, fordi udgangsværdien afviger kraftigt. Forfatterne fremhævede, at SIRD havde størst HbA1c-gevinst af thiazolidindion og MARD af sulfonylurinstof, defineret som mere end 3 mmol/mol forskel i forhold til øvrige lægemidler [4]. Fundet gælder udelukkende den glykæmiske effekt af ældre lægemidler, ikke komplikationer, vægt eller hypoglykæmi, og det har ingen praktisk betydning for valget af lægemiddel. Pioglitazon er kontraindiceret ved hjertesvigt (også tidligere, NYHA I-IV) og kan give væskeretention, vægtøgning og frakturer hos kvinder, og SIRD har desuden forhøjet risiko for hjertesvigt (HR 1,55 [3]). Sulfonylurinstof giver hypoglykæmirisiko, som vejer tungt hos ældre.

Enkle variable vandt i direkte sammenligning

Samme studie sammenlignede to strategier for valg af lægemiddel: klynger og en model, der kombinerede køn, BMI, alder ved diagnose og HbA1c kontinuert. Strategierne blev udviklet i ADOPT og testet i RECORD. I RECORD blev forskellen i HbA1c over tre år mellem dem, der var randomiseret til rigtigt henholdsvis forkert lægemiddel ifølge strategien, 1,8 mmol/mol for klyngerne og 3,9 mmol/mol for den kliniske model. Forklaret varians i lægemiddelresponset var 0,15-0,20 med klynger mod 0,32-0,35 med de kliniske variable [4].

Direkte afprøvning af enkel stratificering: TriMaster

TriMaster er et randomiseret, dobbeltblindt trevejs crossover-studie med 525 personer med type 2-diabetes, hvor hver deltager fik tre lægemidler efter tur som tillæg til metformin med eller uden sulfonylurinstof. Studiet afprøvede to forudbestemte hypoteser baseret på rutinemålinger [19].

Doserne er studiedoser og ingen doseringsanbefalinger. Forskellen mellem lægemidlerne i hele gruppen var ikke signifikant (p = 0,2). Det primære effektmål var forskellen i opnået HbA1c mellem strata for det respektive lægemiddelpar, altså hvordan lægemiddelforskellen adskilte sig mellem to patientgrupper [19].

Tallene er med andre ord interaktionseffekter: de angiver, hvor meget lægemiddelforskellen adskilte sig mellem strata, og beskriver ikke HbA1c-forskellen mellem to lægemidler hos alle med BMI over 30 eller alle med eGFR 60-90. Bivirkninger blev rapporteret af 85 procent af deltagerne på mindst ét af lægemidlerne [19]. Studiet understøtter, at enkle målinger som BMI og eGFR kan pege på, hvilket lægemiddel der sænker glukose mest, men effekten er moderat og gælder glukose, ikke organbeskyttelse. Pioglitazon er kontraindiceret ved hjertesvigt (også tidligere) og giver væskeretention, vægtøgning og frakturer hos kvinder, så fundet ved højt BMI motiverer ikke i sig selv pioglitazon.

Det sidste er afgørende for fortolkningen. ADA/EASD's konsensusrapport 2026 går ind for tidligere anvendelse, potentielt fra diagnosen, af SGLT2-hæmmere eller GLP-1-baserede lægemidler (for eksempel semaglutid, tirzepatid) til organbeskyttelse og bedre langtidsudfald, og tidlig kombination ved samtidig hjerte-kar-sygdom, kronisk nyresygdom og hjertesvigt [6]. Valget af lægemiddel bestemmes altså af komorbiditet og organbeskyttelse, ikke af, hvordan glukosesænkningen fordeler sig mellem klynger. Anbefalingen gælder bekræftet type 2-diabetes. Ved autoimmun diabetes (SAID), udtalt insulinmangel, ketose eller lav C-peptid er SGLT2-hæmmere uegnede uden insulin på grund af risikoen for ketoacidose, inklusive euglykæmisk ketoacidose, og ADA/EASD-rapporten gælder ikke-gravide voksne med type 2-diabetes [6]. Se førstelinjes og andenlinjes lægemiddelbehandling.

Klinisk anvendelighed sammenlignet med klassisk inddeling

Dennis: klynger forklarer ikke mere end enkle variable

I ADOPT og RECORD blev klyngerne sammenlignet med den enklest tænkelige forklarende variabel for hvert udfald [4]:

Forskellen i nyrerisiko mellem klyngerne forsvandt efter justering for eGFR ved start (SIRD sammenlignet med SIDD: HR 1,11, 95 procents KI 0,53-2,35). At SIRD ser ud til at have hurtig nyreprogression, afspejler delvis, at gruppen allerede ved diagnosen har lavere nyrefunktion. Konklusionen bliver, at enkeltstående mål, som nyrefunktion ved start, sandsynligvis er mere anvendelige til at forudsige det respektive udfald end et subgruppetilhørsforhold [4].

Lugner: intet naturligt antal klynger

Lugner et al. brugte det svenske nationale diabetesregister og klyngeinddelte 114 231 personer med nydiagnosticeret type 2-diabetes på ni rutinevariable (alder, HbA1c, BMI, systolisk og diastolisk blodtryk, LDL, HDL, triglycerider og eGFR). Albuekurven (elbow) var jævn uden tydeligt knæk og lignede den fra simulerede data med én enkelt klynge. Silhouetteværdierne (silhouette) lå mellem 0,00 og 0,15 for alle antal klynger, og Hopkins-statistikken var 0,15, hvilket taler imod klyngetendens. Fire klynger med omtrent ANDIS-lignende træk kunne alligevel udvikles, men de var ikke bedre afgrænsede end andre antal [5].

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json","title":"Konkordans for prædiktion af dødelighed og kardiovaskulære hændelser, det svenske nationale diabetesregister",
 "data":{"values":[
  {"utfall":"Dødelighed","modell":"2 klynger","c":0.63,"etikett":"0,63"},
  {"utfall":"Dødelighed","modell":"4 klynger","c":0.66,"etikett":"0,66"},
  {"utfall":"Dødelighed","modell":"5 klynger","c":0.66,"etikett":"0,66"},
  {"utfall":"Dødelighed","modell":"7 klynger","c":0.66,"etikett":"0,66"},
  {"utfall":"Dødelighed","modell":"Cox, variable","c":0.77,"etikett":"0,77"},
  {"utfall":"Dødelighed","modell":"Cox, splines","c":0.78,"etikett":"0,78"},
  {"utfall":"Kardiovaskulære hændelser","modell":"2 klynger","c":0.64,"etikett":"0,64"},
  {"utfall":"Kardiovaskulære hændelser","modell":"4 klynger","c":0.66,"etikett":"0,66"},
  {"utfall":"Kardiovaskulære hændelser","modell":"5 klynger","c":0.68,"etikett":"0,68"},
  {"utfall":"Kardiovaskulære hændelser","modell":"7 klynger","c":0.68,"etikett":"0,68"},
  {"utfall":"Kardiovaskulære hændelser","modell":"Cox, variable","c":0.77,"etikett":"0,77"},
  {"utfall":"Kardiovaskulære hændelser","modell":"Cox, splines","c":0.78,"etikett":"0,78"}]},
 "facet":{"column":{"field":"utfall","type":"nominal","title":null}},
 "spec":{"width":220,"height":200,
  "layer":[
   {"mark":"bar","encoding":{
     "x":{"field":"modell","type":"nominal","sort":null,"title":null,"axis":{"labelAngle":-45}},
     "y":{"field":"c","type":"quantitative","scale":{"domain":[0,1]},"title":"Konkordans","axis":{"labels":false,"ticks":false}}}},
   {"mark":{"type":"text","dy":-6,"fontSize":11},"encoding":{
     "x":{"field":"modell","type":"nominal","sort":null},
     "y":{"field":"c","type":"quantitative"},
     "text":{"field":"etikett","type":"nominal"}}}]}}

Figur: Konkordans (C-indeks) for modeller med 2, 4, 5 og 7 klynger som kategorisk prædiktor sammenlignet med Cox-modeller med de ni variable som kontinuerte mål. Kilde: Lugner et al. 2021, tabel 2 [5].

Fire klynger gav altså konkordansen 0,66, mens de samme variable som kontinuerte mål gav 0,77-0,78, og forfatterne forklarer forskellen med informationstabet, når mål grupperes i kategorier. Reelle underliggende grupper kan findes, men klyngetilgangen er ifølge dem endnu for upræcis og ustabil til at blive indført i den kliniske hverdag [5].

Sammenligning af strategier

Begrænsninger

• Intet naturligt antal klynger. Fire eller fem klynger er en konvention, ikke en opdagelse af adskilte sygdomme [5]. Dennis et al. bemærker, at datadrevne klynger ikke er ætiologiske, overlapper og ikke kan defineres robust på individniveau [4].
• Grænsetilfælde tvinges ind i en gruppe. I de tre kardiovaskulære udfaldsstudier lå kvotienten mellem afstanden til den nærmeste og den næstnærmeste klynge tæt på 1, så mange personer næsten lige så godt kunne være havnet i en anden klynge [5, 11]. Af ADOPT-deltagerne havnede kun 58 procent i samme klynge, når de blev tildelt efter ANDIS-klyngernes centrum, som når klyngerne blev dannet de novo i ADOPT [4].
• Begrænset klassificerbarhed. Kun omtrent en tredjedel af personer med diabetes kan i dag subklassificeres pålideligt, og personer glider mellem subtyper, når sygdommen skrider frem [2].
• Tidsafhængighed. Klyngetilhørsforholdet bygger på variable, der ændrer sig med tid, behandling og vægtudvikling [5]. Fænotypisk stabilitet over 36 måneder er undersøgt inden for IMI DIRECT [18].
• Variabelafhængighed. Udskiftning af HOMA2 med C-peptid og HDL delte MARD i to grupper og flyttede personer mellem SIRD og mild diabetes [10]. Indiske data gav andre klynger [14], og etnicitet påvirker fordelingen [15].
• Målbarhed. HOMA2 kræver fasteglukose og fasteinsulin eller C-peptid, hvilket ikke tages rutinemæssigt, og C-peptid varierer mellem laboratorier [5, 10]. Webstedets HOMA-IR-beregner bygger på Matthews' oprindelige model, ikke på HOMA2-computerprogrammet, som klyngerne bruger, og værdierne er derfor ikke udskiftelige. Behandling på måletidspunktet kan også påvirke klyngedannelsen [10].
• Oprindelsespopulation. Evidensen stammer for det meste fra personer af europæisk afstamning [2], og ADOPT og RECORD bestod af henholdsvis 88 og 99 procent hvide [4].
• Uklar kausalitet og forstyrrende faktorer. Forskelle i nyreudfald forklares delvis af nyrefunktion ved start [4]. I observationel opfølgning er indførelse af behandling ikke protokolstyret [4].
• Behandlingsdata gælder ældre lægemidler. ADOPT og RECORD afprøvede metformin, sulfonylurinstof og thiazolidindion. DPP-4-hæmmere, SGLT2-hæmmere og GLP-1-receptoragonister manglede [4].
• Ingen afprøvning af klyngestyret behandling. Der findes ingen gennemgåede randomiserede studier, som sammenligner klyngestyret behandling med standardbehandling. Konsensusrapporten efterlyser forsøg, der eksplicit tester præcisionshypoteser [2].

Praktisk anvendelse

Eftersom klyngetilhørsforhold ikke styrer valget af lægemiddel, og HOMA2 sjældent er tilgængelig, er den mest rimelige måde at bruge ANDIS-viden på en struktureret fænotypevurdering ved diagnosen. Følgende flowdiagram er en fortolkning af litteraturen og ikke en retningslinje.

flowchart TD
A["Voksen med<br>nydebuteret diabetes"] --> A2["Ketose, ketoacidose eller<br>udtalt symptomatisk<br>hyperglykæmi?"]
A2 -->|Ja| A3["Start insulin og<br>håndter akut, uden at<br>vente på antistofsvar"]
A3 --> C
A2 -->|Nej| B["Atypisk billede? ung alder,<br>vægttab eller<br>hurtigt insulinbehov"]
B -->|Ja| C["Mål GAD-antistoffer<br>og C-peptid<br>ved negativt svar<br>overvej IA-2 og ZnT8"]
C -->|GADA-positiv| D["Autoimmun diabetes<br>svarende til SAID"]
D --> D2["Insulinbehandling<br>se autoimmunitet ved<br>type 1-diabetes"]
C -->|GADA-negativ| C2["Overvej anden årsag:<br>ketoseprædisponeret type 2,<br>sekundær diabetes,<br>MODY, pancreassygdom,<br>lav C-peptid"]
C2 --> G
B -->|Nej| E["Mistænkt monogen form?<br>tidlig debut,<br>stærk familieanamnese"]
E -->|Ja| F["Genetisk udredning<br>se MODY"]
E -->|Nej| G["Kortlæg fænotype:<br>alder, BMI, HbA1c,<br>eGFR, UACR, blodtryk,<br>lipider, levertal"]
G --> H["Høj HbA1c og<br>lavt eller normalt BMI?"]
H -->|Ja| I["Insulinmangelfænotype<br>SIDD-lignende<br>tidlig vurdering af<br>insulinbehov,<br>øjne og nerver"]
H -->|Nej| J["Fedme, hypertension,<br>dyslipidæmi eller<br>leverfedt?"]
J -->|Ja| K["Insulinresistensfænotype<br>SIRD-lignende<br>kortlæg nyre,<br>lever og hjerte"]
J -->|Nej| L["Mild fænotype<br>MOD- eller MARD-lignende<br>individualiseret mål"]
I --> M["Behandl efter retningslinje<br>og komorbiditet<br>klyngetilhørsforhold styrer<br>ikke lægemiddelvalget"]
K --> M
L --> M
F --> M

Figur: Fænotypevurdering ved nydebuteret voksendiabetes med ANDIS-logik som tjekliste. Ketose eller ketoacidose kræver insulin og akut håndtering uanset antistofsvar. ANDIS-klyngedannelsen brugte udelukkende GADA, men flere autoantistoffer kan være nødvendige ved negativt svar. Grænserne mellem fænotyperne er ikke validerede tærskelværdier.

Tre praktiske pointer:

1. GADA er den variabel, der afgrænser den gruppe, hvor behandlingen faktisk ændres. Autoimmun diabetes kræver insulinbehandling, og opdelingen bygger på en enkel biomarkørprøve. C-peptid er mere usikkert som rutineprøve, fordi niveauerne varierer mellem laboratorier [5]. Se P-glukose og HbA1c for grundlæggende viden.
2. Insulinresistent fænotype motiverer bredere screening. At SIRD har moderat HbA1c, men høj organrisiko, betyder, at kontrol af nyre, lever og hjerte ikke bør styres af glykæmien [3]. Et uventet hurtigt fald i eGFR hos en person, der svarer til SIRD-billedet, bør udredes, se diabetisk nefropati.
3. Klyngeviden ændrer ikke organbeskyttende behandling. Tidlig behandling med SGLT2-hæmmere eller GLP-1-baserede lægemidler anbefales ud fra komorbiditet ved bekræftet type 2-diabetes [6]. Ved insulinmangelfænotype, ketose eller autoimmun diabetes er SGLT2-hæmmere uegnede uden insulin (ketoacidoserisiko), se empagliflozin. Lægemidler, der forårsager hyperglykæmi eller diabetes, og sekundære former skal være udelukket, se lægemidler, der forårsager hyperglykæmi og diabetes og sekundær diabetes.

Insulinresistens hos en person med autoimmun diabetes beskrives i dobbelt diabetes, og sent forløb med insulinmangel i burnt-out type 2-diabetes. Etnicitet, alder og tidlig programmering påvirker, hvilken fænotype der dominerer, se etnicitet, alder og tidlig programmering. Risikoen for type 2-diabetes før diagnosen beskrives i prædiabetes og med FINDRISC.

Hvad konsensus og retningslinjer siger

• ADA/EASD 2020. Præcisionsmedicin har fået fodfæste ved monogen diabetes, mens anvendelsen ved øvrige typer er en ambition snarere end standardbehandling [8].
• ADA/EASD 2023 (anden konsensusrapport). Klyngerne er den mest replikerede tilgang til subtypning, men grundlaget for klinisk anvendelse er begrænset: replikeringen omfatter 22 studier, udfaldssammenhængene 12, kvaliteten vurderes som moderat i bedste fald, og metoder med maskinlæring kan kræve realtidsberegning, som ikke findes overalt [2].
• ADA/EASD 2026 (behandling af type 2-diabetes). Fokus er udvidet fra hyperglykæmi til helhedsbehandling med livsstil, psykologisk støtte og vægtbehandling. SGLT2-hæmmere eller GLP-1-baserede lægemidler anbefales tidligt til organbeskyttelse ved type 2-diabetes, og kombination overvejes ved hjerte-kar-sygdom, nyresygdom og hjertesvigt [6]. Subtypestyret behandling nævnes ikke i abstractet; hvorvidt rapportens fuldtekst tager det op, er ikke belagt.
• Svenske forhold. Klyngerne er et forskningsværktøj udviklet i Skåne og afprøvet i det svenske nationale register [1, 3, 5]. C-peptidanalyser varierer betydeligt mellem laboratorier [5]. Hvordan nationale retningslinjer og behandlingsprogrammer i Sverige forholder sig til klyngerne, har ikke kunnet verificeres i en læst kilde. Kontrollér aktuelle nationale retningslinjer og regionale behandlingsprogrammer i Sverige.

Videnshuller og fremtid

Flere spørgsmål står tilbage. Det første er, om klyngestyret behandling forbedrer udfald. Den eneste direkte afprøvning af stratificeret behandling ved type 2-diabetes (TriMaster) brugte enkle variable og glukose som mål, ikke klynger eller organudfald [19]. Det andet er, hvordan man indarbejder organbeskyttende lægemidler (SGLT2-hæmmere, GLP-1-baserede lægemidler og tirzepatid) i stratificeringsmodeller, da ADOPT og RECORD mangler dem [4]. Det tredje er, om kontinuerte repræsentationer, som Nair et al. og Wesolowska-Andersen et al. foreslår, skal erstatte kategorier [17, 18]. Det fjerde angår udvidelse af grundlaget ud over europæiske populationer, hvor Indien og sydasiater i USA allerede har vist andre mønstre [14, 15]. Det femte er risikoen for, at en kategorisk etiket giver falsk sikkerhed for enkelte patienter, en risiko, som Dennis et al. og Lugner et al. begge peger på [4, 5].

Asplunds langtidsdata peger på et muligt fremtidigt anvendelsesområde: at identificere SIRD-lignende personer tidligt, helst før diabetesdiagnosen, for at forebygge organskade [3]. Det kræver validerede, billige markører for insulinresistens og afprøvning af forebyggende behandling, og ingen af dem findes i dag.

Kilder

1. Ahlqvist E, Storm P, Käräjämäki A et al. Novel subgroups of adult-onset diabetes and their association with outcomes: a data-driven cluster analysis of six variables. Lancet Diabetes Endocrinol 2018. PMID: 29503172
2. Tobias DK, Merino J, Ahmad A et al. Second international consensus report on gaps and opportunities for the clinical translation of precision diabetes medicine. Nat Med 2023. PMID: 37794253
3. Asplund O, Thangam M, Prasad RB et al. Comorbidities and mortality in subgroups of adults with diabetes with up to 14 years follow-up: a prospective cohort study in Sweden. Lancet Diabetes Endocrinol 2026. PMID: 41248671
4. Dennis JM, Shields BM, Henley WE et al. Disease progression and treatment response in data-driven subgroups of type 2 diabetes compared with models based on simple clinical features: an analysis using clinical trial data. Lancet Diabetes Endocrinol 2019. PMID: 31047901
5. Lugner M, Gudbjörnsdottir S, Sattar N et al. Comparison between data-driven clusters and models based on clinical features to predict outcomes in type 2 diabetes: nationwide observational study. Diabetologia 2021. PMID: 34059937
6. Davies MJ, Aroda VR, Bajaj M et al. Management of type 2 diabetes, 2026. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 2026. PMID: 42825923
7. Ao N, Li J, Wang Q et al. Clinical and laboratory characteristics of novel diabetes subgroups: A systematic review and meta-analysis. Sci Rep 2025. PMID: 41188395
8. Chung WK, Erion K, Florez JC et al. Precision Medicine in Diabetes: A Consensus Report From the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2020. PMID: 32561617
9. Zaharia OP, Strassburger K, Strom A et al. Risk of diabetes-associated diseases in subgroups of patients with recent-onset diabetes: a 5-year follow-up study. Lancet Diabetes Endocrinol 2019. PMID: 31345776
10. Slieker RC, Donnelly LA, Fitipaldi H et al. Replication and cross-validation of type 2 diabetes subtypes based on clinical variables: an IMI-RHAPSODY study. Diabetologia 2021. PMID: 34110439
11. Kahkoska AR, Geybels MS, Klein KR et al. Validation of distinct type 2 diabetes clusters and their association with diabetes complications in the DEVOTE, LEADER and SUSTAIN-6 cardiovascular outcomes trials. Diabetes Obes Metab 2020. PMID: 32314525
12. Zou X, Zhou X, Zhu Z, Ji L. Novel subgroups of patients with adult-onset diabetes in Chinese and US populations. Lancet Diabetes Endocrinol 2019. PMID: 30577891
13. Tanabe H, Saito H, Kudo A et al. Factors Associated with Risk of Diabetic Complications in Novel Cluster-Based Diabetes Subgroups: A Japanese Retrospective Cohort Study. J Clin Med 2020. PMID: 32630741
14. Anjana RM, Baskar V, Nair ATN et al. Novel subgroups of type 2 diabetes and their association with microvascular outcomes in an Asian Indian population: a data-driven cluster analysis: the INSPIRED study. BMJ Open Diabetes Res Care 2020. PMID: 32816869
15. Bancks MP, Bertoni AG, Carnethon M et al. Association of Diabetes Subgroups With Race/Ethnicity, Risk Factor Burden and Complications: The MASALA and MESA Studies. J Clin Endocrinol Metab 2021. PMID: 33502458
16. Mansour Aly D, Dwivedi OP, Prasad RB et al. Genome-wide association analyses highlight etiological differences underlying newly defined subtypes of diabetes. Nat Genet 2021. PMID: 34737425
17. Nair ATN, Wesolowska-Andersen A, Brorsson C et al. Heterogeneity in phenotype, disease progression and drug response in type 2 diabetes. Nat Med 2022. PMID: 35534565
18. Wesolowska-Andersen A, Brorsson CA, Bizzotto R et al. Four groups of type 2 diabetes contribute to the etiological and clinical heterogeneity in newly diagnosed individuals: An IMI DIRECT study. Cell Rep Med 2022. PMID: 35106505
19. Shields BM, Dennis JM, Angwin CD et al. Patient stratification for determining optimal second-line and third-line therapy for type 2 diabetes: the TriMaster study. Nat Med 2023. PMID: 36477733