GLP-1-lægemidler, graviditet, amning, prævention og fertilitet

Sammenfatning

Lægemidler baseret på glukagonlignende peptid 1 (GLP-1) (semaglutid, tirzepatid, liraglutid) må ikke anvendes under graviditet, og vægttabet kan genoprette ægløsningen hos kvinder med fedme og polycystisk ovariesyndrom (PCOS). Rådgivning om prævention, planlagt pause og beredskab ved utilsigtet eksponering hører derfor med til enhver ordination til fertile kvinder.

• Pause før planlagt graviditet: produktresuméet for Wegovy og Ozempic (semaglutid) angiver mindst 2 måneder, for Mounjaro (tirzepatid) mindst 1 måned. Saxenda (liraglutid) angiver seponering, når graviditet ønskes, uden angivet interval. Forskellen følger halveringstiderne (cirka 1 uge, 5 dage henholdsvis 13 timer) [1-4].
• Prævention: semaglutid og liraglutid påvirker ikke orale præventionsmidler på en klinisk relevant måde. Tirzepatid sænkede i et engangsdosisstudie den maksimale plasmakoncentration (Cmax) for ethinylestradiol med 59 procent, men arealet under kurven (AUC) med kun 20 procent. EU-produktresuméet kræver ingen foranstaltning, mens den britiske lægemiddelmyndighed Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA), det britiske selskab Faculty of Sexual and Reproductive Healthcare (FSRH) og de amerikanske etiketter anbefaler ikke-oral prævention eller tillæg af barrieremetode i 4 uger efter start og efter hver dosisøgning [4-8, 10].
• Utilsigtet eksponering: kohortestudier og en systematisk oversigtsartikel viser ingen konsistent stigning i større kongenitte misdannelser, men estimaterne er upræcise, og kontrolgrupperne er forskellige [11-16]. Behandlingen skal afbrydes straks ved positiv graviditetstest. Ifølge en fortolkning af datagrundlaget er eksponeringen i sig selv ingen indikation for at fraråde graviditeten.
• Efter seponering: vægtgenvinding er forventet (cirka to tredjedele af den tabte vægt inden for et år efter semaglutid). I to observationelle kohortestudier havde kvinder, der var stoppet før eller tidligt i graviditeten, større vægtøgning og mere svangerskabsdiabetes end matchede kontroller uden GLP-1. Hypertensive svangerskabskomplikationer var hyppigere i det ene studie (Maya) og kejsersnit i det andet (Yu) [17, 18, 34, 35].
• Fertilitet: vægttab før graviditet øger chancen for spontan graviditet, men effekten på levendefødte børn efter in vitro-fertilisering (IVF) er uvis, og for ældre patienter skal gevinsten vejes mod den tid, der går tabt [28-33].
• Amning: produktresuméerne for semaglutid og liraglutid fraråder, mens EU-teksten for tirzepatid angiver, at brug kan overvejes. American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) anbefaler fælles beslutningstagning og fraråder ved for tidligt fødte og nyfødte [1-4, 9, 19].

Baggrund: hvorfor spørgsmålet opstår

Brugen af inkretinbaserede lægemidler er steget hurtigt blandt kvinder i den fertile alder, ved fedme, type 2-diabetes og PCOS, og utilsigtet eksponering i tidlig graviditet bliver stadig hyppigere [15, 21]. Tre mekanismer gør, at reproduktive spørgsmål opstår allerede ved opstart:

1. Lægemidlerne reducerer vægten kraftigt og dermed ofte anovulationen. Oversigtsartikler beskriver uplanlagte graviditeter hos kvinder, som tidligere havde oligomenorré og ufrivillig barnløshed [20]. Kvinder og ordinerende læger kan derfor fejlvurdere behovet for prævention.
2. Lægemidlerne kan påvirke absorptionen af orale lægemidler via forsinket mavetømning, og opkastning og diarré er meget almindelige bivirkninger, især under dosisøgning [1, 4, 7].
3. Halveringstiderne er lange. Semaglutid findes stadig i kredsløbet cirka 7 uger efter sidste dosis på 2,4 mg [1]. Pausen før konception skal derfor planlægges i måneder, ikke dage.

Ordination af vægtbehandling er beskrevet i farmakologisk behandling af fedme, fedme og medicinsk vægtbehandling og i søsterartiklen om opstart af GLP-1-behandling. Lægemidlerne er beskrevet i monografierne for semaglutid, tirzepatid og liraglutid.

Hvad produktresuméer og retningslinjer siger

Stofferne sammenlignet

Tabellen sammenfatter de reproduktionsrelevante oplysninger i de gældende EU-produktresuméer. Lægemidlerne er centralt godkendt og dermed gældende i Sverige.

Præklinisk baggrund: dyredata udelukker ikke fosterskade, men er vanskelige at fortolke. Semaglutid gav embryotoksicitet og skelet- og karmisdannelser hos rotter ved klinisk relevante eksponeringer. Forklaringen antages at være forstyrret næringstilførsel via blommesækken, en mekanisme, som vurderes usandsynlig hos mennesker og primater, men en direkte føtal effekt kan ikke udelukkes. Hos kanin og cynomolgusabe steg fostertabet lidt ved samtidigt vægttab hos moderen på op til 16 procent, og produktresuméet lader det være åbent, om nedsat fødeindtag eller selve stoffet lå bag [1]. Tirzepatid gav væksthæmning og misdannelser hos rotter ved eksponeringer under den højeste humane dosis, udelukkende ved doser, der var toksiske for moderen [4].

Myndigheder og selskaber sammenlignet

EU-teksten for tirzepatid adskiller sig altså fra den britiske og den amerikanske tekst i spørgsmålet om orale præventionsmidler. En gennemgang af farmakokinetiske interaktioner konstaterer, at tirzepatid er det eneste stof i gruppen med et klinisk signal på absorptionen af orale præventionsmidler [23]. Nogen svensk national retningslinje specifik for GLP-1 og graviditet er ikke identificeret i gennemgangen. Janusmed fosterpåverkan og Janusmed amning (Region Stockholm) er de svenske opslagsværker for enkeltstoffer, og klassificeringen af semaglutid, tirzepatid og liraglutid bør kontrolleres der ved ordination.

Prævention under behandling

Farmakokinetik

Det eneste interaktionsstudie for tirzepatid og p-piller, som FSRH's gennemgang identificerede, gav en engangsdosis tirzepatid 5 mg sammen med en kombineret p-pille (ethinylestradiol 0,035 mg og norgestimat 0,25 mg). Studiet omfattede 40 kvinder med body mass index (BMI) på mindst 18,5 [4, 7].

Kilde: EU-produktresumé for Mounjaro, afsnit 4.5 [4]. FSRH opgiver AUC-reduktionen som 20 procent for ethinylestradiol og 21 procent for norgestimat [7].

Kommentar: Cmax falder kraftigt, men den samlede eksponering (AUC) kun med cirka en femtedel, og et kombinationspræparat tages dagligt. Studiet målte ikke ægløsningshæmning, så den kliniske betydning af topdæmpningen og forsinkelsen er uprøvet. Tre faktorer taler for, at forsigtighed alligevel er rimelig:

1. Studiet gælder en engangsdosis. Dosisøgning og gentagne doser er ikke undersøgt for p-piller. For paracetamol aftog effekten derimod med dosis og tid: efter en dosis på 5 mg faldt Cmax med 50 procent, men efter fire ugentlige doser (5/5/8/10 mg) sås ingen effekt på Cmax eller tmax [4]. Det taler for, at effekten på mavetømningen aftager ved gentagen dosering, og er en fortolkning, der stemmer overens med, at risikovinduet henføres til starten og til hver dosisøgning.
2. Gastrointestinale (GI) bivirkninger (kvalme, opkastning, diarré) er meget almindelige under dosisøgning og kan i sig selv mindske optagelsen af p-piller [7].
3. Britiske og amerikanske tilsynsmyndigheder og FSRH har valgt den forsigtige holdning [5-8].

En rimelig praktisk holdning er derfor at tilbyde alle kvinder på tirzepatid med oral prævention enten skift til ikke-oral metode eller barrieremetode i 4 uger efter start og efter hver dosisøgning, selv om EU-teksten ikke kræver det. Det er en ekspertvurdering, ikke et krav i svensk produktresumé. Risikovinduerne vender tilbage ved hver dosisøgning:

Fuldstændig dosering og effekt ved fedme er beskrevet i semaglutid ved fedme og tirzepatid ved fedme.

Semaglutid og liraglutid

Semaglutid ændrede ikke eksponeringen for ethinylestradiol og øgede eksponeringen for levonorgestrel ved steady state med 20 procent, med uændret Cmax for begge [1]. I FSRH's gennemgang beskrives studier på 25 postmenopausale kvinder (oralt semaglutid) og 39 kvinder (subkutant semaglutid) uden forsinket tmax for levonorgestrel [7]. Liraglutid sænkede Cmax for ethinylestradiol og levonorgestrel med henholdsvis 12 og 13 procent og forsinkede tmax med 1,5 timer uden relevant effekt på den samlede eksponering [3]. For Wegovy 2,4 mg sås ingen klinisk relevant effekt på mavetømningen, sandsynligvis på grund af tolerance, mens effekten af 7,2 mg ikke er undersøgt [1].

Opkastning og diarré

Opkastning og diarré kan være vigtigere end selve stoffet. Mounjaro og Wegovy har opkastning og diarré som meget almindelige bivirkninger (mindst 1 ud af 10), mest under dosisøgningen [7]. FSRH's råd for oral prævention gælder [7]:

• anvend reglerne for glemt tablet, hvis opkastning indtræffer inden for nogle timer efter indtagelse, eller hvis svær diarré varer mere end 24 timer
• overvej ikke-oral prævention ved vedvarende opkastning eller diarré
• anbefal konsekvent kondombrug i perioden

Patientmateriale om, hvordan man håndterer kvalme, kost og advarselstegn, findes i at leve med GLP-1-behandling, som kan udleveres.

Metodevalg

Valg af metode ved fedme, kontraindikationer for østrogen og tromboserisiko er beskrevet i antikonception og rådgivning om prævention. Generel lægemiddelgennemgang hører til under lægemiddelinteraktioner.

Nødprævention ved fedme

I en samlet analyse af to randomiserede studier var risikoen for graviditet efter nødprævention mere end tredoblet hos kvinder med fedme sammenlignet med normalvægt (oddsratio, OR, 3,60; 95 % konfidensinterval, KI, 1,96-6,53). Risikoen var størst med levonorgestrel (OR 4,41; 95 % KI 2,05-9,44) og ikke statistisk sikret med ulipristalacetat (OR 2,62; 95 % KI 0,89-7,00). Forfatterne anbefalede kobberspiral til kvinder, der havde haft samleje omkring ægløsningen, kobberspiral eller ulipristalacetat ved BMI over 25, og at effektiv prævention påbegyndes straks efter nødpræventionen [38]. Det er relevant, fordi patienter i vægtbehandling oftest har BMI over 25. Analysen er fra 2011 og gælder ikke specifikt GLP-1-behandling.

Planlagt graviditet

Hvor lang pause

Pausen bygger på halveringstid. Fem halveringstider giver cirka 97 procent elimination, hvilket med de angivne halveringstider giver cirka 5 uger for semaglutid, cirka 25 dage for tirzepatid og cirka 3 dage for liraglutid. Beregningen er en udledning og stemmer godt overens med produktresuméernes 2 måneder henholdsvis 1 måned. Semaglutids eksponering i kredsløbet beskrives af producenten som cirka 7 uger efter sidste dosis på 2,4 mg [1]. En oversigtsartikel angiver 8 uger for både semaglutid og tirzepatid og 2-4 uger for korttidsvirkende stoffer [22].

Bemærk, at prævention skal fortsætte under pausen [5, 6, 7].

Vægt og glukose i pausen

Seponering fører som regel til vægtgenvinding, og det gælder i høj grad også efter forsigtig seponering:

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "description": "Vægtændring over cirka et år efter seponering eller fortsat behandling (STEP 1-forlængelsen, Wilding 2022, og SURMOUNT-4, Aronne 2024).",
  "width": "container",
  "height": 220,
  "config": {"view": {"stroke": null}},
  "data": {
    "values": [
      {"grupp": "Semaglutid 2,4 mg seponeret (STEP 1, 52 u)", "forandring": 11.6, "typ": "Seponeret"},
      {"grupp": "Placebo (STEP 1, 52 u)", "forandring": 1.9, "typ": "Placebo"},
      {"grupp": "Tirzepatid seponeret, placebo (SURMOUNT-4, 52 u)", "forandring": 14.0, "typ": "Seponeret"},
      {"grupp": "Tirzepatid fortsat (SURMOUNT-4, 52 u)", "forandring": -5.5, "typ": "Fortsat"}
    ]
  },
  "encoding": {
    "y": {"field": "grupp", "type": "nominal", "sort": ["Semaglutid 2,4 mg seponeret (STEP 1, 52 u)", "Placebo (STEP 1, 52 u)", "Tirzepatid seponeret, placebo (SURMOUNT-4, 52 u)", "Tirzepatid fortsat (SURMOUNT-4, 52 u)"], "title": null, "axis": {"labelFontSize": 12, "labelLimit": 260}},
    "x": {"field": "forandring", "type": "quantitative", "title": "Vægtændring i procent af kropsvægt", "axis": {"labelFontSize": 12, "titleFontSize": 13, "grid": false}}
  },
  "layer": [
    {
      "mark": {"type": "bar", "cornerRadiusEnd": 3},
      "encoding": {
        "color": {
          "field": "typ",
          "type": "nominal",
          "scale": {"domain": ["Seponeret", "Placebo", "Fortsat"], "range": ["#b0442c", "#9a9a9a", "#149e61"]},
          "legend": null
        },
        "tooltip": [
          {"field": "grupp", "type": "nominal", "title": "Gruppe"},
          {"field": "forandring", "type": "quantitative", "title": "Ændring (%)"}
        ]
      }
    },
    {
      "mark": {"type": "text", "align": "left", "baseline": "middle", "dx": 5, "fontSize": 12},
      "encoding": {"text": {"field": "forandring", "type": "quantitative", "format": ".1f"}}
    }
  ]
}

Figur: Vægtændring over et år efter seponering sammenlignet med fortsat behandling. STEP 1 angiver genvundne procentpoint i forhold til uge 68, SURMOUNT-4 procentuel ændring fra uge 36 til uge 88 [34, 35].

Konsekvenser for planlægningen:

• Vægtgenvindingen indtræffer netop i tiden før konception og tidlig graviditet. Hvis målvægten er afgørende for fertiliteten (for eksempel anovulation ved PCOS), kan det være rimeligt at fortsætte, indtil målet er nået, og først derefter holde pause, i stedet for at stoppe tidligt.
• Kost, aktivitet og adfærdsstøtte bør forstærkes under pausen. Se livsstilsbehandling ved fedme og vægtgenvinding og vedligeholdelsesbehandling ved fedme.
• Patienter med type 2-diabetes har brug for en plan for glukosekontrollen før konception, fordi hyperglykæmi under organogenesen i sig selv er teratogen. Se type 1- og type 2-diabetes under graviditet [20].
• Folinsyre og øvrig rådgivning før graviditet i henhold til svangreomsorgen gælder som sædvanligt, se folinsyre. Ved præeksisterende diabetes og ved svær fedme anbefaler internationale retningslinjer en højere dosis, 5 mg dagligt, fra cirka tre måneder før konception til graviditetsuge 12; den schweiziske retningslinje angiver BMI over 35 som grænse [39], og søsterartiklen om type 1- og type 2-diabetes under graviditet angiver samme dosis ved diabetes. Grænsen for fedme varierer mellem retningslinjer, og den svenske anbefaling fra svangreomsorgen og doseringen bør kontrolleres lokalt, før dosis fastlægges.

flowchart TD
A["Ønsket graviditet hos<br>kvinde med igangværende<br>GLP-1-behandling"] --> B["Er vægttab<br>nødvendigt for at<br>blive gravid?"]
B -->|Ja| C["Fortsæt behandling og<br>prævention, til<br>målvægt er nået"]
B -->|Nej| D["Fastsæt dato<br>for seponering"]
C --> D
D --> E["Semaglutid mindst<br>2 måneder<br>Tirzepatid mindst<br>1 måned<br>Liraglutid ved<br>planlagt graviditet"]
E --> F["Fortsæt prævention<br>under hele pausen"]
F --> G["Styrk kost, aktivitet og<br>adfærdsstøtte, kontroller<br>vægt under pausen"]
G --> H["Type 2-diabetes?"]
H -->|Ja| I["Skift før konception til<br>insulin, om nødvendigt<br>metformin efter<br>individuel vurdering"]
H -->|Nej| L["Prædiabetes eller<br>fedme: kost, aktivitet<br>og tidlig screening for<br>svangerskabsdiabetes"]
I --> J["Stop prævention,<br>når pausen<br>er gennemført"]
L --> J
J --> K["Tidlig kontakt med<br>svangreomsorgen, plan<br>for vægtøgning<br>i graviditeten"]

Figur: Planlægning af graviditet hos kvinde med igangværende GLP-1-behandling. Intervallerne følger EU-produktresuméerne [1-4].

Fertilitetsbehandling og IVF

Produktresuméerne advarer mod lungeaspiration ved generel anæstesi eller dyb sedering hos patienter, der behandles med GLP-1-agonister, fordi forsinket mavetømning kan give tilbageværende indhold i maven [1, 4]. Det er relevant ved ægudtagning under sedering. Aktuel vejledning fra flere selskaber og britisk konsensus anbefaler fortsat behandling med individuel vurdering af aspirationsrisikoen i stedet for generel pause; ved forhøjet risiko kan flydende kost i cirka 24 timer overvejes, og ved tilbageværende indhold eller tvivl udskydes indgrebet, eller patienten håndteres, som om maven var fuld [40, 41]. Detaljerne er beskrevet i GLP-1-lægemidler før operation og sedering. Det vigtige er, at patienten oplyser om behandlingen inden ægudtagning, og at planlægningen sker i samråd med anæstesien og fertilitetsklinikken. Om perioperativ håndtering ved diabetes, se diabetes ved faste og før operation.

Pausen før IVF bør følge samme intervaller som ved planlagt spontan graviditet (se tabellen ovenfor), da embryooverførsel og tidlig graviditet ellers sker under lægemiddeleksponering. Embryooverførsel under igangværende behandling er ikke evalueret i de gennemgåede kilder.

Fertilitet ved fedme og PCOS

Vægttab før graviditet

Fedme er forbundet med anovulation og længere tid til graviditet, se fedme og medicinsk vægtbehandling og fedmerelateret komorbiditet. Evidensen for, at vægttab øger andelen af levendefødte, er dog dårligere end intuitionen:

Fortolkning: vægttab før behandling øger sandsynligvis chancen for at blive gravid spontant, men der er ingen sikker gevinst i levendefødte efter IVF, og effekten kan komme på bekostning af tid. Det største randomiserede studie (Mutsaerts) havde en lavere andel vellykkede fødsler i interventionsgruppen, hvilket taler for, at udskudt behandling kan være en ulempe. Legro-sammenligningen er ikke en direkte randomisering og har derfor lavere evidensværdi. Resultaterne gælder livsstilsinterventioner; randomiserede data for GLP-1-lægemidler som forberedelse til fertilitetsbehandling mangler i de gennemgåede kilder. Hos ældre patienter eller ved nedsat ovarial reserve koster en forsinkelse til vægttab tid, hvilket taler for en individuel vurdering af, om fertilitetsbehandlingen skal vente [29, 30].

PCOS

Den internationale PCOS-retningslinje fra 2023 angiver, at kombineret p-pille er førstevalgsbehandling ved menstruationsforstyrrelse og hyperandrogenisme, at letrozol er førstevalgsmiddel til ægløsningsinduktion, at antifedmelægemidler og bariatrisk kirurgi kan overvejes efter retningslinjer for den almindelige befolkning, og at PCOS skal betragtes som en højrisikotilstand i graviditet [24]. Retningslinjen anbefaler ikke noget særligt GLP-1-stof. Se søsterartiklen PCOS: diagnostik og behandling og hirsutisme.

Der er brug for studier med reproduktive effektmål og opfølgning af graviditetsudfald. Indtil da er GLP-1 ved PCOS et vægtlægemiddel, som kan give menstruationsregelmæssighed og ægløsning som bivirkning, ikke et fertilitetslægemiddel. Det har to praktiske konsekvenser:

• Kvinder med PCOS, som er amenorroiske, kan have spontan ægløsning, når vægten falder. Prævention skal drøftes og ordineres, før vægttabet er betydeligt.
• Ægløsningsinduktion (letrozol som førstevalg, derefter gonadotropiner eller IVF) [24] bør først påbegyndes, når GLP-1-lægemidlet er seponeret i henhold til tabellen ovenfor. Det er en konklusion af produktresuméerne, ikke en oplysning i PCOS-retningslinjen.

Menstruationscyklussens fysiologi findes i kvindelig reproduktionsfysiologi og menstruationscyklussen, og udredning af blødningsforstyrrelser i unormal uterin blødning.

Mænd

Hos mennesker er effekten af semaglutid og tirzepatid på mandlig fertilitet ukendt ifølge produktresuméerne. Semaglutid påvirkede ikke hanrotters fertilitet [1, 4]. Udredning af mandlig infertilitet er beskrevet i mandlig infertilitet.

Utilsigtet eksponering under graviditet

Hvad data viser

Fortolkning:

• Ingen studier viser en stor risikostigning, og punktestimaterne ligger tæt på 1. Konfidensintervallerne er imidlertid brede (Dao-studiets KI 0,16-5,82), eksponeringstiden er kort og ofte afsluttet i første trimester, og eksponeringen defineres via receptudhentning.
• Kontrolgrupperne er forskellige. Studierne med diabetesmatchede kontroller (insulin) kan ikke adskille lægemiddeleffekt fra glykæmisk kontrol [20]. Brown-studiet sammenligner fortsættelse med ikke-fortsættelse, begge blandt tidligere eksponerede, og kan derfor ikke sige noget om risikoen sammenlignet med ikke-eksponerede.
• Fedme i sig selv øger risikoen for visse misdannelser og graviditetskomplikationer, og disse kan ikke adskilles fra lægemiddeleffekt uden egnede kontroller.
• Den højere andel af afbrudte graviditeter i Dao-studiet (18 procent) kan afspejle rådgivning og bekymring, hvilket studiet ikke kan afgøre. Det understreger værdien af en saglig besked.
• Resultaterne viser ikke, at lægemidlerne er sikre i graviditet, og rådene om at seponere før planlagt graviditet gælder uændret [9, 20].

For tirzepatid er der i gennemgangen ikke identificeret sammenlignende kohortestudier. Konklusioner om tirzepatid bygger derfor på klassedata og på dyreforsøg [4, 15].

Håndtering af utilsigtet eksponering

flowchart TD
A["Positiv graviditetstest<br>under GLP-1-behandling"] --> B["Stop GLP-1<br>straks"]
B --> C["Type 2-diabetes?"]
C -->|Ja| D["Skift til insulin, om<br>nødvendigt metformin efter<br>vurdering, tæt<br>opfølgning"]
C -->|Nej| E["Ingen lægemiddel-<br>behandling mod vægten:<br>kost, aktivitet og tidlig<br>screening for<br>svangerskabsdiabetes"]
D --> F["Datér graviditeten<br>med ultralyd"]
E --> F
F --> G["Samtale om data: ingen<br>konsistent stigning i<br>misdannelser, men<br>upræcise estimater"]
G --> H["Tidligt besøg i<br>svangreomsorgen, plan<br>for vægtøgning<br>og glukose"]
H --> I["Forberedelse til<br>amning og fremtidig<br>vægtbehandling"]

Figur: Håndtering ved positiv graviditetstest under GLP-1-behandling. Seponering følger produktresuméerne [1-4], øvrige trin er ekspertvurdering baseret på kohortedata [11-16].

Trinene i praksis:

1. Seponering straks. Produktresuméerne angiver, at behandlingen skal afbrydes, når graviditet indtræffer [1-4]. Halveringstiden betyder, at eksponeringen fortsætter i uger.
2. Glukose. Hos patienter med type 2-diabetes forårsager hyperglykæmi under organogenesen diabetisk embryopati [20], så seponeringen skal følges af anden glukosesænkende behandling. Insulin er basisbehandling i graviditet, metformin kan anvendes efter individuel vurdering, og GLP-1-lægemidler, SGLT2-hæmmere og DPP-4-hæmmere er ikke aktuelle; se type 1- og type 2-diabetes under graviditet. Ved prædiabetes er der ingen indikation for glukosesænkende lægemidler; kost, aktivitet og tidlig screening for svangerskabsdiabetes gælder.
3. Rådgivning. Saglig besked på baggrund af ovenstående data. De gennemgåede studier giver ikke støtte til at fraråde graviditeten alene på grund af eksponeringen; det er en fortolkning af datagrundlaget, ikke en formel retningslinjeanbefaling.
4. Opfølgning. Vurdering af fostervækst, tidlig screening for svangerskabsdiabetes og vægtopfølgning bør følge svangreomsorgens rutiner ved fedme. ACOG anbefaler livsstilsindsatser og opfølgning af gestationel vægtøgning [9].

Vægtgenvinding, gestationel vægtøgning og graviditetskomplikationer efter seponering

To store kohortestudier har undersøgt, hvad der sker, når kvinder stopper før eller tidligt i graviditeten:

Begge studier er observationelle. I Yu-studiet adskilte de, der var fortsat ind i graviditeten, sig ikke fra dem, der var stoppet før, hvilket forfatterne fortolker som, at risiciene snarere hænger sammen med vægtgenvindingen efter seponering end med intrauterin eksponering [18]. Det er en hypotese, eftersom også de, der var stoppet før graviditeten, havde forhøjede risici sammenlignet med ikke-brugere, og eftersom brugere adskiller sig fra ikke-brugere på en række umålte måder. Et dansk registerstudie fandt højere risiko for for tidlig fødsel kun ved diabetesindikation [14].

Praktisk konklusion: patienter, der planlægger graviditet efter GLP-1-behandling, har brug for proaktiv opfølgning af gestationel vægtøgning og tidlig screening for svangerskabsdiabetes og hypertension, se svangerskabsdiabetes og svangerskabshypertension og præeklampsi. ACOG anbefaler livsstilsindsatser og vægtopfølgning efter seponering [9]. Der findes ingen randomiserede data om, hvilke indsatser der reducerer risiciene.

Amning

Produktresuméerne er forskellige:

• Semaglutid (Wegovy, Ozempic): blev udskilt i mælk hos diegivende rotter, risiko for barnet kan ikke udelukkes, må ikke anvendes under amning [1, 2].
• Liraglutid (Saxenda): det er ukendt, om stoffet går over i human mælk, nedsat vækst hos diegivende rotteunger, må ikke anvendes under amning [3].
• Tirzepatid (Mounjaro): i et engangsdosisstudie var mælkekoncentrationen så lav, at den næppe kunne måles, og peptidet forventes nedbrudt i barnets mave-tarmkanal i stedet for at blive optaget intakt. Effekter på mælkens sammensætning af moderens nedsatte indtag er ikke undersøgt, og teksten tillader, at behandling kan overvejes [4]. Den amerikanske etiket redegør nærmere for studiet: 11 kvinder fik 5 mg, tirzepatid var ikke påviselig (grænse 4 ng/ml) i 164 af 171 prøver, og i de øvrige prøver svarede den samlede mængde til under 0,02 procent af moderens dosis. Data om effekter på det ammede barn eller på mælkeproduktionen mangler [8, 10].

Et studie af otte ammende kvinder, der blev behandlet med subkutant semaglutid, påviste ikke lægemidlet i nogen mælkeprøve (kvantificeringsgrænse 5,7 ng/ml), og et worst case for relativ spædbarnsdosis blev beregnet til højst 1,26 procent, langt under 10-procentsgrænsen [19]. Studiet måler ikke børnenes udfald. ACOG's rådgivning fra oktober 2026 beskrives i sekundær rapportering som fælles beslutningstagning, tæt opfølgning af barnets vægtøgning og afrådning ved for tidligt fødte og nyfødte [9].

I praksis, som ekspertvurdering: hvis patienten ammer, kan genopstart af vægtbehandling ofte vente, til amningen er afsluttet eller reduceret. Hvor behandling vurderes nødvendig under amning, er tirzepatid det eneste stof, hvis produktresumé tillader overvejelse [4], og ACOG anbefaler fælles beslutningstagning og opfølgning af barnets vægtøgning [9]. Wegovy-resuméet angiver, at en lavere startdosis bør overvejes efter flere glemte doser [1]; anvendelse ved genopstart efter graviditet og amning er en fortolkning, se titrering og dosisjustering af GLP-1-lægemidler. Amningens fysiologi er beskrevet i fødslens og laktationens fysiologi.

Graviditet efter fedmekirurgi

Fedmekirurgi er den anden vej til vægttab før graviditet, og dens reproduktive konsekvenser adskiller sig fra lægemiddelvejen.

Sammenligningen skal læses med forsigtighed, fordi populationerne er forskellige. Johansson-studiet er svensk registermateriale (627 693 graviditeter, 670 efter kirurgi) matchet på BMI før kirurgien [36]. Heusschen-studiet (196 graviditeter) fandt, at graviditet inden for 12 måneder efter operationen havde kortere svangerskabsvarighed, lavere gestationel vægtøgning (i gennemsnit -0,9 kg mod cirka +10 kg) og lavere fødselsvægt (2 979 g mod 3 161 henholdsvis 3 211 g) [37]. Se fedmekirurgi: metoder og indikationer og opfølgning og komplikationer efter fedmekirurgi for ernæringsopfølgning, optagelse af præventionsmidler og særlige risici i graviditet.

Kombinationen af kirurgi og GLP-1 ved vægtgenvinding er ikke undersøgt med hensyn til graviditetsudfald i de gennemgåede kilder.

Omstridte punkter og videnshuller

• Tirzepatid og p-piller: EU-teksten og de britiske og amerikanske tekster giver forskellige råd for samme farmakokinetiske grundlag, ét enkelt engangsdosisstudie [4-8]. Studier af gentagen dosering og dosisøgning mangler.
• Tirzepatid og amning: det eneste stof, hvor producentens tekst tillader overvejelse, på basis af et enkelt dosisstudie [4]. Børnenes udfald er ikke undersøgt.
• Pausens længde: 1 måned (tirzepatid), 2 måneder (semaglutid) og 8 uger ifølge en oversigtsartikel er udledt af halveringstider, ikke af udfaldsstudier [1, 4, 22]. Højere doser (semaglutid 7,2 mg) mangler specifik oplysning.
• Årsag til forværrede udfald efter seponering: lægemiddeleffekt, vægtgenvinding eller underliggende sygdom kan ikke adskilles i observationsstudierne [17, 18].
• Effekt på levendefødte ved fertilitetsbehandling: randomiserede data for GLP-1-lægemidler som forberedelse til IVF mangler; livsstilsstudierne er heterogene [29].
• Liraglutid og semaglutid ved PCOS: små, kortvarige studier uden reproduktive effektmål [25, 27].
• Langtidsopfølgning af børn: neurologisk og metabolisk udvikling efter eksponering er i de gennemgåede kilder ikke undersøgt.

Tilgængelighed i Sverige

Wegovy, Ozempic, Mounjaro og Saxenda har centralt godkendte produktresuméer i EU, som gælder i Sverige. Tilgængelighed, indikationer for tilskud og ordinationsvilkår ændres ofte; kontroller aktuel status hos Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV) og Läkemedelsverket. Stofspecifik svensk rådgivning om graviditet og amning findes i Janusmed fosterpåverkan og Janusmed amning. Ordinerende læger, der møder fertile kvinder, bør have rutine for graviditetstest før opstart (se opstart af GLP-1-behandling), for dokumenteret rådgivning om prævention og for genbesøg, når graviditet overvejes. Beregning af BMI og graviditetsvarighed foretages med BMI og kropsoverflade og graviditetsberegning.

Kilder

1. Novo Nordisk A/S. Wegovy (semaglutid), injektionsvätska och tablett. Produktresumé (EMA), avsnitt 4.2, 4.4, 4.5, 4.6, 5.2, 5.3. Läst 2026-10-29.
2. Novo Nordisk A/S. Ozempic (semaglutid), injektionsvätska. Produktresumé (EMA), avsnitt 4.6. Läst 2026-10-29.
3. Novo Nordisk A/S. Saxenda (liraglutid), injektionsvätska. Produktresumé (EMA), avsnitt 4.5, 4.6, 5.2. Läst 2026-10-29.
4. Eli Lilly Nederland B.V. Mounjaro (tirzepatid), injektionsvätska. Produktresumé (EMA, engelsk och svensk version), avsnitt 4.2, 4.4, 4.5, 4.6, 5.2, 5.3. Läst 2026-10-29.
5. Medicines and Healthcare products Regulatory Agency. MHRA Safety Roundup: June 2025. 2025.
6. Medicines and Healthcare products Regulatory Agency. Women on skinny jabs must use effective contraception, MHRA urges in latest guidance. 2025.
7. Faculty of Sexual and Reproductive Healthcare, Clinical Effectiveness Unit. CEU statement: GLP-1 agonists and contraception. 2025.
8. Eli Lilly and Company. Mounjaro (tirzepatide) prescribing information, avsnitt 7.2, 8.1-8.3. U.S. Food and Drug Administration. Läst 2026-10-29.
9. American College of Obstetricians and Gynecologists. Use of glucagon-like peptide-1 receptor agonists in pregnancy and lactation. Practice Advisory 2026.
10. Eli Lilly and Company. Zepbound (tirzepatide) prescribing information, avsnitt 8.1-8.3. U.S. Food and Drug Administration. Läst 2026-10-29.
11. Cesta CE, Rotem R, Bateman BT et al. Safety of GLP-1 receptor agonists and other second-line antidiabetics in early pregnancy. JAMA Internal Medicine 2024. PMID: 38079178
12. Dao K, Shechtman S, Weber-Schoendorfer C et al. Use of GLP1 receptor agonists in early pregnancy and reproductive safety: a multicentre, observational, prospective cohort study based on the databases of six Teratology Information Services. BMJ Open 2024. PMID: 38663923
13. Brown JP, Huybrechts KF, Straub L et al. Continuing glucagon-like peptide-1 receptor agonists into the first trimester of pregnancy and pregnancy outcomes: a target trial emulation study using claims information. Annals of Internal Medicine 2026. PMID: 42258827
14. Hviid KVR, Banasik K, Mortensen LH et al. Periconceptional GLP-1 receptor agonist exposure and obstetric outcomes: a Danish nationwide cohort study. Human Reproduction Open 2026. PMID: 41852577
15. Ozbek L, Shah E, Al-Shiab R et al. Safety of GLP-1 and dual GLP-1/GIP receptor agonists in preconception, pregnancy, and lactation: a systematic review of maternal, fetal, and neonatal outcomes. Diabetes, Obesity and Metabolism 2026. PMID: 41885132
16. Mandal L, Andersen LU, Luef BM et al. Impact of semaglutide exposure on fetal and neonatal outcomes in pregnant women: a systematic review. European Journal of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Biology 2026. PMID: 41313865
17. Maya J, Pant D, Fu Y et al. Gestational weight gain and pregnancy outcomes after GLP-1 receptor agonist discontinuation. JAMA 2025. PMID: 41284263
18. Yu Y, Li X, Groth SW et al. Gestational weight gain and pregnancy outcomes after semaglutide exposure. Obstetrics and Gynecology 2026. PMID: 42208070
19. Diab H, Fuquay T, Datta P et al. Subcutaneous semaglutide during breastfeeding: infant safety regarding drug transfer into human milk. Nutrients 2024. PMID: 39275201
20. Drummond RF, Seif KE, Reece EA. Glucagon-like peptide-1 receptor agonist use in pregnancy: a review. American Journal of Obstetrics and Gynecology 2025. PMID: 39181497
21. Koceva A, Janež A, Jensterle M. Preconception use of GLP-1 and GLP-1/GIP receptor agonists for obesity treatment. Best Practice and Research Clinical Endocrinology and Metabolism 2025. PMID: 41015723
22. Dilbaz B, Ateş Ç. The effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on fertility, contraception, and pregnancy: clinical perspectives. European Journal of Contraception and Reproductive Health Care 2026. PMID: 41860479
23. Min JS, Jo SJ, Lee S et al. A comprehensive review on the pharmacokinetics and drug-drug interactions of approved GLP-1 receptor agonists and a dual GLP-1/GIP receptor agonist. Drug Design, Development and Therapy 2025. PMID: 40330819
24. Teede HJ, Tay CT, Laven JJE et al. Recommendations from the 2023 international evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome. Human Reproduction 2023. PMID: 37580037
25. Lu YT, Chang PH, Chen HJ et al. Efficacy of liraglutide on metabolic and reproductive outcomes in women with polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Diabetes, Obesity and Metabolism 2026. PMID: 41508932
26. Yang Z, Xu Y, Du H et al. Short-term combined treatment with tirzepatide and metformin for overweight/obese Chinese women with polycystic ovary syndrome: a prospective, open-label, randomised controlled trial. Diabetes, Obesity and Metabolism 2026. PMID: 42236268
27. Jensterle M, Janez A. Incretin-based anti-obesity medications in polycystic ovary syndrome: the evidence map. Drugs 2026. PMID: 42106472
28. Best D, Avenell A, Bhattacharya S. How effective are weight-loss interventions for improving fertility in women and men who are overweight or obese? A systematic review and meta-analysis of the evidence. Human Reproduction Update 2017. PMID: 28961722
29. Michalopoulou M, Jebb SA, Hobson A et al. The effect of weight loss before in vitro fertilization on reproductive outcomes in women with obesity: a systematic review and meta-analysis. Annals of Internal Medicine 2025. PMID: 40789178
30. Mutsaerts MAQ, van Oers AM, Groen H et al. Randomized trial of a lifestyle program in obese infertile women. New England Journal of Medicine 2016. PMID: 27192672
31. Einarsson S, Bergh C, Friberg B et al. Weight reduction intervention for obese infertile women prior to IVF: a randomized controlled trial. Human Reproduction 2017. PMID: 28854592
32. Kluge L, Bergh C, Einarsson S et al. Cumulative live birth rates after weight reduction in obese women scheduled for IVF: follow-up of a randomized controlled trial. Human Reproduction Open 2019. PMID: 31844684
33. Legro RS, Dodson WC, Kunselman AR et al. Benefit of delayed fertility therapy with preconception weight loss over immediate therapy in obese women with PCOS. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2016. PMID: 27172435
34. Wilding JPH, Batterham RL, Davies M et al. Weight regain and cardiometabolic effects after withdrawal of semaglutide: the STEP 1 trial extension. Diabetes, Obesity and Metabolism 2022. PMID: 35441470
35. Aronne LJ, Sattar N, Horn DB et al. Continued treatment with tirzepatide for maintenance of weight reduction in adults with obesity: the SURMOUNT-4 randomized clinical trial. JAMA 2024. PMID: 38078870
36. Johansson K, Cnattingius S, Näslund I et al. Outcomes of pregnancy after bariatric surgery. New England Journal of Medicine 2015. PMID: 25714159
37. Heusschen L, Krabbendam I, van der Velde JM et al. A matter of timing: pregnancy after bariatric surgery. Obesity Surgery 2021. PMID: 33432482
38. Glasier A, Cameron ST, Blithe D et al. Can we identify women at risk of pregnancy despite using emergency contraception? Data from randomized trials of ulipristal acetate and levonorgestrel. Contraception 2011. PMID: 21920190
39. Krischer B, Bürki R, Hösli I et al. Clinical practice guideline "preconception care". Archives of Gynecology and Obstetrics 2026. PMID: 42115436
40. Kindel TL, Wang AY, Wadhwa A et al. Multi-society clinical practice guidance for the safe use of glucagon-like peptide-1 receptor agonists in the perioperative period. Surgical Endoscopy 2025. PMID: 39370500
41. El-Boghdadly K, Dhesi J, Fabb P et al. Elective peri-operative management of adults taking glucagon-like peptide-1 receptor agonists, glucose-dependent insulinotropic peptide agonists and sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors: a multidisciplinary consensus statement. Anaesthesia 2025. PMID: 39781571