Hypofosfatæmi: årsager, symptomer og fosfatsubstitution

Sammenfatning

Hypofosfatæmi defineres hos voksne som plasmafosfat under ca. 0,8 mmol/L (2,5 mg/dL) [1, 3]. Gradering: let 0,65-0,80, moderat 0,32-0,65 og svær under 0,32 mmol/L [3, 6]. Tilstanden findes hos 2-4 procent af indlagte patienter (svær form 0,2-0,4 procent) og er hyppigere ved intensiv behandling, refeeding, ketoacidose, efter større leverkirurgi og ved hyperventilation [3, 6, 7, 8]. De fleste tilfælde har flere samtidige årsager: i en intern medicinsk serie havde 75,6 procent mere end én sandsynlig årsag [6], og skift ind i cellerne er den hyppigste mekanisme på intensivafdelinger [3].

Plasmaniveauet afspejler kroppens fosfatdepoter dårligt, og symptomerne følger ikke værdien tydeligt [3]. Muskelsvaghed, åndedrætsmuskeltræthed, hæmolyse, rhabdomyolyse, nedsat hjertekontraktilitet, arytmier og encefalopati beskrives først og fremmest ved svær hypofosfatæmi [1, 2, 3, 10]. Randomiserede data om udfald af korrektion mangler [3].

Det vigtigste i håndteringen:

• Behandl årsagen, og tag årsagsprøver (calcium, parathyreoideahormon (PTH), 25-OH-vitamin D, kreatinin, urinfosfat) før substitution [1].
• Peroral substitution er oftest tilstrækkelig ved let til moderat mangel, når tarmen fungerer: 30-80 mmol fosfat pr. døgn fordelt på tre doser [5], op til 80-110 mmol ifølge oversigtsartikel [3].
• Intravenøs substitution ved fosfat under 0,32 mmol/L, symptomer eller ikke-funktionel tarm [1, 3, 5]: natriumglycerofosfat 20-40 mmol pr. døgn, højst 3 mmol pr. time [5]. Intensivstudier har anvendt 15-45 mmol fosfat med 7,5-15 mmol pr. time [32, 33], men for kaliumfosfat styrer kaliumindholdet hastigheden (højst 10 mmol kalium pr. time for et 1:1-produkt ved s-kalium over 2,5 mmol/L) [30].
• Under intravenøs behandling kontrolleres calcium, kalium, magnesium, kreatinin og fosfat mindst hver 6. time. Risici er hypokalcæmi, hyperfosfatæmi og hyperkaliæmi; intravenøst fosfat gives ikke ved hypokalcæmi og bør undgås ved hyperkalcæmi [1].
• Ved refeeding vejer forebyggelse tungest: thiamin, langsom energiopbygning og elektrolytter [11, 14].
• Ferrikarboxymaltose gav hypofosfatæmi hos 51-75 procent i sammenlignende studier mod 8 procent efter ferriderisomaltose [21, 22].

Baggrund og epidemiologi

Fosfat i kroppen

Ca. 85 procent af kroppens fosfat findes i skelettet som hydroxyapatit, og uden for skelettet er det meste intracellulært, hvor fosfat indgår i ATP, fosfolipider, nukleinsyrer, fosforylering af signalproteiner og 2,3-difosfoglycerat (2,3-DPG), som styrer hæmoglobinets iltafgivelse [1, 3]. Plasmafosfat er derfor en lille og foranderlig fraktion. Nyren filtrerer fosfat frit, og den største del genoptages i de proksimale tubuli ved hjælp af natriumfosfatkotransportør type II. Både parathyreoideahormon (PTH) og FGF23 mindsker denne genoptagelse, mens aktivt D-vitamin (1,25-dihydroxyvitamin D) øger optagelsen fra tarmen [1, 2]. Se fosfat som laboratorieprøve og calcium- og knoglemineralhomeostase for baggrund.

Referenceintervallet for voksne ligger ved ca. 0,80-1,45 mmol/L, og det lokale laboratoriums interval gælder [3]. Normalværdierne er højere under opvæksten og aftager gradvist til voksenniveau, og også den renale tærskel er højere hos børn. Da mange laboratorier mangler aldersjusterede intervaller, risikerer hypofosfatæmi hos børn at forblive uopdaget [1, 2].

Gradering

Kilderne anvender forskellige grænser, hvilket er værd at vide ved sammenligning af studier.

Omregning: 1 mmol/L svarer til 3,1 mg/dL. 1 mmol fosfat svarer til 31 mg fosfor.

Forekomst

I almindelige hospitalspopulationer er moderat hypofosfatæmi rapporteret hos 2,2-3,1 procent og svær hos 0,2-0,4 procent, og ca. 45 procent af hospitalstilfældene i en undersøgelse fandtes på intensivafdeling [3]. I en græsk prospektiv undersøgelse på en intern medicinsk afdeling havde 4,3 procent af 4 095 patienter hypofosfatæmi (under 0,81 mmol/L): 71,6 procent ved indlæggelse og 28,4 procent udviklede det under indlæggelsen. Næsten alle havde let (72,2 procent) eller moderat (27,3 procent) hypofosfatæmi. De hyppigste årsager var respiratorisk alkalose, fejlernæring, lægemidler (diuretika, kortikosteroider), diabetes og sekundær hyperparathyreoidisme. Samtidig elektrolytforstyrrelse forekom hos 64,8 procent (hypokalcæmi 40,9 procent, hyponatriæmi 38,6 procent, hypomagnesiæmi 23,9 procent, hypokaliæmi 22,7 procent). Dødeligheden var 15,9 procent mod 4,26 procent i hele den indlagte population [6].

På intensivafdelinger er tallene højere. I en australsk kohorte på 2 730 patienter forekom hypofosfatæmi (højst 0,6 mmol/L) hos 20 procent. Hypofosfatæmi var forbundet med højere dødelighed på intensivafdelingen og på hospitalet i ujusteret analyse, men var ikke en uafhængig prædiktor efter justering (OR 0,86; 95 % KI 0,66-1,10), og forfatterne fortolkede den som en markør for sygdommens sværhedsgrad [7]. I en senere multicenterkohorte på 10 672 patienter udviklede 13 procent moderat til svær ernæringsassocieret hypofosfatæmi inden for 24 timer efter ernæringsstart. Kalorieindtag, start inden for 48 timer efter indlæggelse og insulin samme dag var uafhængigt forbundet med tilstanden, og tilstanden var uafhængigt forbundet med 30 dages hospitalsdødelighed (HR 1,30; 95 % KI 1,08-1,56) [8].

Her findes en modsætning i litteraturen, som læseren bør huske. Imel og Econs refererer en to- til firedoblet øget dødelighed ved akut svær hypofosfatæmi hos indlagte [1], Geerse et al. konstaterer, at årsagssammenhængen er uklar, og at hypofosfatæmi kan være en markør snarere end en mediator [3], og justerede data fra intensivafdelinger giver blandet støtte [7, 8].

Patofysiologi

Tre mekanismer giver hypofosfatæmi: øget renal udskillelse, nedsat indtag eller tarmoptagelse og skift fra det ekstra- til det intracellulære rum [1, 2]. Ved svær hypofosfatæmi er der ofte både tømte depoter og skift [3].

• Skift er den hyppigste mekanisme ved akut hypofosfatæmi på intensivafdelinger [3]. Det kan være metabolisk (glukose og insulin øger cellernes fosforylering af glukose, og fosfat følger med ind), syre-base-relateret (respiratorisk alkalose hæver det intracellulære pH, øger glykolysen og trækker fosfat ind), hormonelt (katekolaminer, både endogene og givet som lægemiddel) eller betinget af nydannelse af væv (akut leukæmi med hurtig cellevækst, hungry bone-syndrom efter paratyreoidektomi, når skelettet optager mineral) [1, 3].
• Renalt tab kan være medieret af fibroblast growth factor 23 (FGF23: X-bundet hypofosfatæmi, tumorinduceret osteomalaci, fibrøs dysplasi, visse jernpræparater, hypofosfatæmi efter nyretransplantation) eller uafhængigt af FGF23 (hyperparathyreoidisme, Fanconis syndrom, lægemidler, metabolisk acidose, osmotisk diurese, diuretika) [1, 3].
• Nedsat indtag eller optagelse giver sjældent isoleret hypofosfatæmi, fordi nyren kompenserer ved at tilbageholde mere fosfat. Tilstanden kræver derfor oftest generel fejlernæring, malabsorption, fosfatbindende antacida eller D-vitaminmangel [1, 3].

Symptomerne skyldes hovedsagelig nedsat energiomsætning: intracellulært ATP falder, og 2,3-DPG-mangel forskyder hæmoglobinets iltdissociationskurve til venstre, så iltafgivelsen til væv mindskes [3]. Derfor rammes organer med højt energibehov (skeletmuskel, åndedrætsmuskulatur, myokardium, erytrocytter, leukocytter, nervesystem) [1, 3].

Hypofosfatæmi og hyperventilation kan forstærke hinanden: hyperventilation sænker fosfat via respiratorisk alkalose, og hypofosfatæmi svækker åndedrætsmusklerne, mindsker iltransporten og kan selv give takypnø og respiratorvanskeligheder [20].

Årsager

Tabellen ordner årsagerne efter dominerende mekanisme. De fleste indlagte patienter har mere end én samtidig årsag [6].

Refeeding

Refeedingsyndrom (genernæringssyndrom) opstår, når ernæring genindføres eller øges hos en fejlernæret patient: fosfat flyttes ind i cellerne til glukoseomsætning, og depoterne er allerede tømte [1, 3]. Hypofosfatæmi er det kendetegnende, men syndromet omfatter også hypokaliæmi, hypomagnesiæmi og thiaminmangel [1, 13], se malnutrition hos voksne og Wernicke-Korsakoffs syndrom. Ifølge National Institute for Health and Care Excellence (NICE) har patienter høj risiko ved BMI under 16 kg/m², utilsigtet vægttab på over 15 procent på 3-6 måneder, næsten intet indtag i over 10 døgn eller lave kalium-, fosfat- eller magnesiumværdier før start. To af følgende giver også høj risiko: BMI under 18,5, vægttab over 10 procent, næsten intet indtag i over 5 døgn, alkoholmisbrug eller lægemidler som insulin, cytostatika, antacida og diuretika [11]. Høj risiko findes dermed for eksempel hos patienter med spiseforstyrrelse (se spiseforstyrrelser), alkoholafhængighed og langvarigt mangelfuldt indtag (egen vurdering med støtte i [11]). En konsensusalgoritme for sengeafdelingspatienter foreslår risikoscreening ved indlæggelse, forsigtig start med trinvis øgning af energi og væske, tilskud af elektrolytter og vitaminer samt tæt monitorering [12].

Hos kritisk syge er fænomenet almindeligt. I en retrospektiv kohorte af langvarigt respiratorbehandlede udviklede 36,8 procent (124 af 337) hypofosfatæmi under 0,65 mmol/L inden for 72 timer efter ernæringsstart, og hos dem var lavt kalorieindtag (under 50 procent af målet) forbundet med lavere 6-måneders dødelighed (justeret HR 0,39; 95 % KI 0,16-0,95) [15]. Den randomiserede undersøgelse af Doig et al. på 339 kritisk syge, som havde udviklet refeeding inden for 72 timer, sammenlignede protokolstyret kalorierestriktion med fortsat standardernæring. Antal levende dage efter intensivophold inden for 60 døgn (primært udfald) adskilte sig ikke signifikant (44,8 mod 39,9 dage; forskel 4,9 dage; 95 % KI -2,3 til 13,6; p=0,19), men flere var i live på dag 60 med kalorierestriktion (91 mod 78 procent; p=0,002) [14]. Se også elektrolytstatus for prøvetagning.

Diabetisk ketoacidose

Ved diabetisk ketoacidose (DKA) findes et gennemsnitligt kropsunderskud af fosfat på ca. 1,0 mmol/kg, forårsaget af osmotisk diurese og skift fra cellerne ved insulinmangel, hypertonicitet og katabolisme [16, 17]. Plasmafosfat ved ankomst er ofte normalt eller forhøjet og afspejler ikke underskuddet [16]. Andre forfattere beskriver, at patienter med DKA ofte allerede ved ankomst er hypofosfatæmiske på grund af urintab [3, 16]. Under insulinbehandling falder værdien, fordi glukose, kalium og fosfat går ind i cellerne [3, 16]. Ved metabolisk acidose generelt øger acidosen den renale fosfatudskillelse [3].

Den randomiserede undersøgelse af Wilson et al. på 44 patienter med DKA sammenlignede ingen fosfattilførsel, 15 mmol natriumfosfat ved time 4 og 15 mmol ved time 2, 6 og 10. Dosen 15 mmol var ikke tilstrækkelig til at holde fosfat oppe ved time 16 og 24, 45 mmol forebyggede svær hypofosfatæmi hos alle på nær én, men fosfatbehandling påvirkede ikke varigheden af DKA, insulinbehovet, muskelenzymer, morbiditet eller mortalitet [18]. Internationale konsensusdokumenter (American Diabetes Association m.fl.) ligger tæt på samme synspunkt: rutinemæssig substitution anbefales ikke, mens fosfat kan overvejes ved hjertedysfunktion, anæmi, respirationsdepression eller muskelsvaghed, og da som ca. 20-30 mmol kaliumfosfat tilsat substitutionsvæsken (2024-teksten; 2009-teksten angiver 20-30 mEq pr. liter), med højeste sikre hastighed 4,5 mmol pr. time ifølge 2009-teksten [16, 17]. Grænseværdien for at overveje fosfat er angivet som under 1,0 mg/dL (0,32 mmol/L) i 2009-dokumentet, men som under 1,0 mmol/L i 2024-dokumentet [16, 17]. Forskellen er godt tre gange. At det sidstnævnte tal skyldes en enhedsforveksling er en fortolkning (egen vurdering), og grænsen 0,32 mmol/L er den, der anvendes i øvrige kilder [3, 4]. Hurtig fosfattilførsel kan give hypokalcæmi [17].

Alkohol

Svær hypofosfatæmi ses ifølge klassisk oversigtsartikel oftest hos kroniske alkoholikere, hos patienter, der kommer sig efter DKA, og hos dem, der genernæres efter kraftigt vægttab [9]. Hos alkoholafhængige samvirker fejlernæring og tømte depoter, og plasmaniveauet kan være normalt trods total fosfatmangel før ernæringsstart [1, 9]. Under abstinens og indlæggelse tilkommer ofte glukoseinfusioner, hyperventilation og refeeding, som kan sænke plasmafosfat hurtigt trods normal værdi ved ankomst (egen vurdering med støtte i [1, 3, 9]). Thiamin gives før glukose, og ved mistanke om Wernicke-encefalopati parenteralt i højere dosis end refeedingprofylaksens perorale dosis, se thiamin, Wernicke-Korsakoffs syndrom [40] og alkoholbrugssyndrom og alkoholabstinens. Kontrollér magnesium, da samtidig hypomagnesiæmi var almindelig (23,9 procent) i den interne medicinske serie og forekommer ved refeeding [1, 6].

Respiratorisk alkalose

Respiratorisk alkalose var den hyppigste af de identificerede mulige årsager i den græske serie (48,3 procent havde respiratorisk alkalose) [6]. I en eksperimentel undersøgelse af otte raske forsøgspersoner sænkede 20 minutters hyperventilation til et end-tidalt kuldioxidtryk (PETCO₂) på 15-20 mmHg plasmafosfat med gennemsnitligt 0,38 mmol/L, niveauet fortsatte med at falde efter hyperventilationens afslutning og var stadig sænket efter 90 minutter. Dextrosebelastning gav additiv effekt [19]. Beskrevne årsager er angstudløst hyperventilation, salicylatforgiftning og hurtig mekanisk ventilation [1]. Værdierne bedres hurtigt, når alkalosen ophører [1], og substitution bør derfor forbeholdes meget lave værdier eller symptomer (egen vurdering). Se blodgas ved respirationssvigt og respiratorisk svigt.

Hyperparathyreoidisme og D-vitaminmangel

PTH øger den renale fosfatudskillelse, hvilket forklarer, at primær hyperparathyreoidisme kan give hypofosfatæmi [1, 2]. D-vitaminmangel mindsker tarmoptagelsen og giver sekundær hyperparathyreoidisme. I den interne medicinske serie fandtes sekundær hyperparathyreoidisme blandt de hyppigste mulige årsager, og patienter, der udviklede hypofosfatæmi under indlæggelsen, havde højere PTH og lavere D-vitamin end dem, der havde det ved ankomst [1, 6]. Alkalisk fosfatase er oftest forhøjet ved osteomalaci [1]. Samtidig lavt calcium og fosfat taler for D-vitaminmangel og behandles i første række med D-vitamin eller calcitriol [1]. Fosfat alene gives ikke, når PTH er forhøjet, da det kan forværre hyperparathyreoidismen [1]. Se primær hyperparathyreoidisme, D-vitaminmangel og alkalisk fosfatase.

Intravenøst jern

Visse intravenøse jernpræparater øger FGF23, hvilket giver renalt fosfattab (hyperfosfaturisk hypofosfatæmi), sænket 1,25-dihydroxyvitamin D, lavt calcium og sekundær hyperparathyreoidisme [24]. Forskellene mellem præparater er store. I to identisk opbyggede randomiserede undersøgelser (PHOSPHARE-IDA, 245 patienter med jernmangelanæmi, 95 procent kvinder) udviklede 75,0 henholdsvis 73,7 procent hypofosfatæmi (under 2,0 mg/dL) inden for 35 døgn efter ferrikarboxymaltose (750 mg dag 0 og 7) mod 7,9 henholdsvis 8,1 procent efter ferriderisomaltose (1 000 mg dag 0). Risikodifferensen var -67,0 procentpoint (95 % KI -77,4 til -51,5) henholdsvis -65,8 (95 % KI -76,6 til -49,8) [21]. I PHOSPHARE-IBD (97 patienter med inflammatorisk tarmsygdom, 20 centre i Europa, heraf Sverige) var de tilsvarende tal 51,0 procent mod 8,3 procent (justeret risikodifferens -42,8 procentpoint; 95 % KI -57,1 til -24,6), og træthed bedredes langsommere og mindre efter ferrikarboxymaltose, hvor et større fosfatfald hang sammen med langsommere bedring [22].

{
  "$schema": "//vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "description": "Andel med hypofosfatæmi (fosfat under 2,0 mg/dL, ca. 0,65 mmol/L) inden for 35 døgn efter ferrikarboxymaltose henholdsvis ferriderisomaltose i tre randomiserede undersøgelser.",
  "width": "container",
  "height": 230,
  "config": {"view": {"stroke": null}},
  "data": {
    "values": [
      {"studie": "PHOSPHARE-IDA A (n=123)", "preparat": "Ferrikarboxymaltose", "procent": 75.0},
      {"studie": "PHOSPHARE-IDA A (n=123)", "preparat": "Ferriderisomaltose", "procent": 7.9},
      {"studie": "PHOSPHARE-IDA B (n=122)", "preparat": "Ferrikarboxymaltose", "procent": 73.7},
      {"studie": "PHOSPHARE-IDA B (n=122)", "preparat": "Ferriderisomaltose", "procent": 8.1},
      {"studie": "PHOSPHARE-IBD (n=97)", "preparat": "Ferrikarboxymaltose", "procent": 51.0},
      {"studie": "PHOSPHARE-IBD (n=97)", "preparat": "Ferriderisomaltose", "procent": 8.3}
    ]
  },
  "transform": [
    {"calculate": "format(datum.procent, '.1f') + ' %'", "as": "etikett"}
  ],
  "encoding": {
    "y": {"field": "studie", "type": "nominal", "title": null, "axis": {"labelFontSize": 13, "labelLimit": 220}},
    "yOffset": {"field": "preparat"},
    "x": {"field": "procent", "type": "quantitative", "scale": {"domainMin": 0, "domainMax": 100}, "title": "Hypofosfatæmi inden for 35 døgn (%)", "axis": {"labelFontSize": 12, "titleFontSize": 13, "tickCount": 5, "grid": false}}
  },
  "layer": [
    {
      "mark": {"type": "bar", "cornerRadiusEnd": 3},
      "encoding": {
        "color": {
          "field": "preparat",
          "type": "nominal",
          "scale": {"domain": ["Ferrikarboxymaltose", "Ferriderisomaltose"], "range": ["#b0442c", "#149e61"]},
          "legend": {"title": null, "orient": "top", "labelFontSize": 13}
        },
        "tooltip": [
          {"field": "studie", "type": "nominal", "title": "Undersøgelse"},
          {"field": "preparat", "type": "nominal", "title": "Præparat"},
          {"field": "procent", "type": "quantitative", "title": "Andel (%)"}
        ]
      }
    },
    {
      "mark": {"type": "text", "align": "left", "baseline": "middle", "dx": 5, "fontSize": 12},
      "encoding": {"text": {"field": "etikett"}}
    }
  ]
}

Figur: Hypofosfatæmi efter intravenøst jern. Tallene vedrører Wolf et al. (JAMA 2020, undersøgelse A og B) og Zoller et al. (Gut 2023) [21, 22].

Blandt patienterne, der fik ferrikarboxymaltose i PHOSPHARE-IDA, udviklede 11,3 procent (13 af 115) svær hypofosfatæmi (under 1,0 mg/dL, svarende til 0,32 mmol/L), og 40,0 procent (46 af 115) havde vedvarende hypofosfatæmi ved undersøgelsens afslutning. Ingen af dem, der fik ferriderisomaltose, havde svær eller vedvarende hypofosfatæmi. Ferrikarboxymaltose var den eneste konsekvente risikofaktor (OR 38,37; 95 % KI 16,62-88,56) [23]. Ændringer i skeletmarkører fortsatte, efter at fosfatet var normaliseret, hvilket kan forklare koblingen til osteomalaci og frakturer [23]. Risikofaktorer ifølge oversigtsartikel er gentagne infusioner, udtalt jernmangel og normal nyrefunktion, og samtidig D-vitaminmangel eller hyperparathyreoidisme øger risikoen for metabolisk knoglesygdom [25]. Vedvarende hypofosfatæmi kan give myopati, osteomalaci og frakturer [24].

Produktresuméet for Ferinject (Storbritannien) angiver, at symptomatisk hypofosfatæmi med osteomalaci og frakturer, til tider med behov for kirurgi, er rapporteret efter markedsføring, at patienter skal søge læge ved forværret træthed med muskelsmerter eller skeletsmerter, at serumfosfat skal følges hos patienter, der får gentagne højere doser eller langtidsbehandling, og hos dem med risikofaktorer, og at behandling med ferrikarboxymaltose skal genovervejes ved vedvarende hypofosfatæmi [26]. Forebyggelse indebærer i praksis at vælge et præparat med lavere risiko, når patienten har risikofaktorer (malabsorption, inflammatorisk tarmsygdom, D-vitaminmangel, hyperparathyreoidisme, gentagen dosering) og at kontrollere fosfat ved symptomer. Se anæmi og jernmangel ved IBD og jern ved anæmi.

Intensivbehandling, kirurgi og nyreerstatning

Redistribution er den hyppigste mekanisme hos kritisk syge. Desuden giver sepsis, forbrænding, traume, hypotermi og diuretika tab, og patienter, der gennemgår kontinuerlig nyreerstatning (CRRT) eller forlænget intermitterende dialyse (SLED) med fosfatfrie væsker, mister fosfat i dialysatet [3, 36, 38]. I en retrospektiv italiensk SLED-kohorte (65 patienter, 195 sessioner) steg hyppigheden af hypofosfatæmi med antallet af sessioner, og intravenøs fosfatsubstitution var forbundet med lavere dødelighed på intensivafdelingen (justeret HR 0,24; 95 % KI 0,06-0,89), hvilket er et observationelt fund [38]. En svensk undersøgelse fra Lund sammenlignede fosfatholdig dialyse- og substitutionsvæske (1,2 mmol/L) med standardopløsning ved CRRT: hypofosfatæmi opstod hos 11 af 14 med standardopløsning og hos ingen i gruppen, der fik fosfatholdig opløsning i både dialysat og substitutionsvæske [37]. Der findes ingen konsensusprotokoller for fosfatsubstitution ved CRRT [36]. Se ernæringsbehandling ved hæmodialyse og akut nyreskade.

Kroniske former

Kronisk hypofosfatæmi med renalt fosfattab (X-bundet hypofosfatæmi, tumorinduceret osteomalaci, fibrøs dysplasi, arvelige tubulære defekter) giver osteomalaci hos voksne og rakitis hos børn og kræver en anden behandlingsstrategi end akut hypofosfatæmi, sædvanligvis calcitriol plus fosfat, til tider tumorresektion [1, 4]. Se X-bundet hypofosfatæmi. Resten af kapitlet omhandler den akutte, erhvervede hypofosfatæmi, som er hyppigst i akutbehandling.

Klinisk præsentation

Symptomer

Hypofosfatæmi giver få specifikke tegn og overses derfor ofte. Ved let hypofosfatæmi mangler symptomer hos mange, og fundet er da tilfældigt, mens gener hovedsagelig hører til den svære og hurtigt opståede form [1]. Plasmaniveauet følger symptomerne upålideligt, da det er manglen inde i cellerne, der forstyrrer funktionen [3].

Hvor stor er risikoen?

Amanzadeh og Reilly konstaterer, at hypofosfatæmi er blevet koblet til rhabdomyolyse, respirationssvigt, hæmolyse og venstre ventrikel-dysfunktion, men at der, bortset fra respiratorbehandlede, er lidt evidens for kliniske konsekvenser af moderat hypofosfatæmi, og at aggressiv intravenøs substitution da er unødvendig [2]. Imel og Econs fremhæver derimod, at akut svær hypofosfatæmi kan give respiratorisk og cirkulatorisk ustabilitet, at substitution kan forbedre dette, og at dødeligheden er to til fire gange højere [1]. Begge holdninger er forenelige med et praktisk råd: svær eller symptomgivende hypofosfatæmi og moderat hypofosfatæmi hos respiratoravhængige eller respirationspåvirkede patienter motiverer aktiv substitution, mens let asymptomatisk hypofosfatæmi hos stabile patienter motiverer årsagsbehandling og opfølgning (egen vurdering med støtte i [1, 2, 3]).

Udredning

Første skridt: er det ægte, og hvad skyldes det?

Årsagen er ofte åbenbar ved refeeding, DKA-behandling eller efter lægemidler [1]. Da er kliniske data tilstrækkelige. I øvrige tilfælde er det første spørgsmål, om tabet er renalt eller ekstrarenalt. Bekræft lave værdier på ny, hvis billedet er uventet, og tag i betragtning, at glukosebelastning (som i sig selv sænker fosfat, se [19]) og mannitol (analyseartefakt) kan påvirke prøven [1, 19].

flowchart TD
A["Hypofosfatæmi uden<br>selvindlysende årsag"] --> B["Refeeding, insulin og glukose,<br>hyperventilation, alkohol,<br>lægemidler eller dialyse?"]
B -->|Ja| C["Behandl årsagen<br>følg fosfat og calcium"]
B -->|Nej| D["Calcium, PTH, 25-OH-D, ALP,<br>kreatinin, bikarbonat,<br>fosfat i urin"]
D --> E["Er fosfatudskillelsen<br>i urin uhensigtsmæssigt høj?<br>lav TmP/GFR"]
E -->|Nej| F["Ekstrarenal årsag<br>malabsorption, D-mangel,<br>intracellulært skift"]
E -->|Ja| G["Renalt fosfattab"]
G --> H["PTH forhøjet?"]
H -->|Ja| I["Primær eller sekundær<br>hyperparathyreoidisme"]
H -->|Nej| J["FGF23-medieret eller<br>tubulær årsag: jerninfusion,<br>tumor, XLH, Fanconi, lægemidler"]

Figur: Udredning af hypofosfatæmi uden selvindlysende årsag. Efter Imel og Econs [1].

Prøver

Prøvetagning før behandling er værdifuld, fordi substitution ændrer fortolkningen af urinfosfat og hormoner [1].

Differentialdiagnoser

Ved uforklaret muskelsvaghed eller respirationssvigt skal hypofosfatæmi eftersøges, men den forekommer ofte sammen med andre forstyrrelser, som forklarer dele af billedet: i den interne medicinske serie havde 40,9 procent hypokalcæmi, 23,9 procent hypomagnesiæmi og 22,7 procent hypokaliæmi [6]. Overvej også rhabdomyolyse som komplikation og pseudohypofosfatæmi på grund af mannitol hos patienter, der har fået mannitol [1].

Behandling

Principper

• Behandl årsagen. Seponér udløsende lægemidler, korrigér alkalose, ændr ernæringstempoet, skift jernpræparat [1].
• Grundlaget er svagt. Regimerne for svær akut hypofosfatæmi bygger på ukontrollerede serier på 10-16 patienter [1]. Randomiseret evidens for, at korrektion forbedrer udfald, mangler [3], og Cochrane-søgning i oversigtsartiklen fra 2010 gav ingen relevante undersøgelser [3].
• Peroral vej er sikrest og foretrækkes hos stabile patienter, men forudsætter fungerende tarm, og aktivt D-vitamin er nødvendigt for optagelse [1, 3]. Hypokalcæmi kan alligevel opstå ved aggressiv peroral substitution [1].
• Forventet hypofosfatæmi. Når hypofosfatæmi er en forventet følge af behandlingen (refeeding, kronisk alkoholafhængighed, DKA), tilsættes fosfat i vedligeholdelsesvæsken for at forebygge eller behandle, sædvanligvis som kaliumfosfat [1].
• Intravenøs substitution er velegnet ved kritisk sygdom, nedsat enteralt indtag, intolerance over for peroralt fosfat, symptomer eller værdi under ca. 0,32 mmol/L (Imel og Econs angiver under 1,5 mg/dL, svarende til 0,48 mmol/L) [1, 3, 4, 5].
• Intravenøst fosfat gives ikke ved hypokalcæmi og bør undgås ved hyperkalcæmi (risiko for udfældning af calciumfosfat og ektopisk mineralisering) [1]. Samtidig lavt calcium og fosfat taler for D-vitaminmangel, og samtidig højt calcium taler for hyperparathyreoidisme, som behandles på grundsygdommen [1].
• Nyresvigt øger risikoen for komplikationer af intravenøst fosfat [1].

Behandlingsforløb

flowchart TD
A["Fosfat under 0,8 mmol/L<br>kontrollér prøven<br>og behandl årsagen"] --> B["Fosfat 0,65-0,80 mmol/L<br>og ingen symptomer?"]
B -->|Ja| L["Behandl årsagen<br>kontrollér fosfat efter<br>24-48 timer<br>peroral substitution kun<br>ved risikofaktor, for eksempel<br>refeeding, respirator,<br>alkohol"]
B -->|Nej| C["Fosfat under 0,32 mmol/L<br>eller symptomer<br>respiration, hjerte, hæmolyse,<br>rhabdomyolyse?"]
C -->|Nej| D["Ikke-funktionel tarm eller<br>intolerance over for<br>peroralt fosfat?"]
D -->|Nej| E["Peroral substitution<br>30-80 mmol pr. døgn<br>fordelt på tre doser"]
C -->|Ja| F["Kontrollér calcium, kalium,<br>magnesium og kreatinin<br>telemetri"]
D -->|Ja| F
F --> M["Hyperkalcæmi?"]
M -->|Ja| N["Undgå intravenøst fosfat<br>behandl grundsygdommen<br>peroralt, hvis tarmen fungerer"]
M -->|Nej| G["Hypokalcæmi, hyperkaliæmi<br>eller svær nyreinsufficiens?"]
G -->|Ja| H["Hypokalcæmi: korrigér først<br>Hyperkaliæmi: natriumpræparat<br>Svær nyreinsufficiens: små doser<br>eller undlad"]
G -->|Nej| I["Intravenøst fosfat<br>ifølge doseringstabellen<br>glycerofosfat eller kaliumfosfat"]
H --> I
I --> K["Kontrollér fosfat,<br>calcium og kalium efter<br>4-6 timer"]
E --> J["Fosfat dagligt<br>indtil stabilt"]
K --> J
N --> J
J --> O["Behandl årsagen<br>refeeding: thiamin<br>og langsom energiøgning"]

Figur: Forenklet håndtering af hypofosfatæmi hos voksne. Grænser og intervaller udgår fra Imel og Econs, Geerse et al. og regional vidensstøtte [1, 3, 5]. Opfølgningsintervallet for let hypofosfatæmi er egen vurdering.

Doseringstabel

Tabellen sammenfatter doser til voksne. Doser angivet i mmol vedrører fosfat, medmindre andet er angivet. Studiedoser i intensivbehandling er højere og hurtigere end svenske råd og forudsætter monitorering.

Sammenligning mellem kilderne

Forskellene afspejler, at intensivstudierne blev udført med monitorering og uorganisk fosfat, mens det svenske råd udgår fra glycerofosfat på sengeafdeling. Glycerofosfat skal hydrolyseres for at blive tilgængeligt, og produktresuméet angiver, at hydrolysen er maksimal ved plasmakoncentration over 0,7 mmol/L, og at ca. 12-15 mmol glycerofosfat hydrolyseres pr. døgn hos individer med normal alkalisk fosfatase under forudsætning af, at al hydrolyse sker i plasma [27]. Det er lavere end doserne 20-40 mmol pr. døgn i vidensstøtten, og den kliniske betydning af forskellen er uklar. En lille randomiseret undersøgelse af 42 intensivpatienter med let til moderat hypofosfatæmi sammenlignede intravenøst natriumglycerofosfat med fortyndet fosfatklysmaopløsning givet peroralt (normalt fosfat efter 48 timer hos 71,4 procent med klysmaopløsningen og 42,8 procent med glycerofosfat), hvilket er endnu en grund til at fortolke hastigheds- og doseringsråd for glycerofosfat med forsigtighed (lille undersøgelse, ingen rutineforanstaltning) [39].

Praktisk gennemførelse

1. Udgå fra årsag, symptomer, niveau, tarmfunktion og nyrefunktion. Tag prøver før første dosis.
2. Kontrollér calcium (ioniseret), kalium, magnesium og kreatinin. Korrigér hypokalcæmi og hypomagnesiæmi først. Ved hyperkalcæmi undgås intravenøst fosfat [1].
3. Vælg salt: kalium under 4 mmol/L og bevaret nyrefunktion tillader kaliumfosfat, ellers natrium (glycerofosfat eller uorganisk natriumfosfat) [33, 34]. For kaliumfosfat styrer kaliumindholdet hastigheden: højst 10 mmol kalium pr. time og 40 mmol kalium pr. liter ved s-kalium over 2,5 mmol/L for B. Braun-produktet [30], og højst 8 mEq pr. time for S.A.L.F.-produktet [29]. Hastighederne 7,5-15 mmol fosfat pr. time i intensivstudierne [32, 33] forudsætter natriumsalt, monitorering og som regel central adgang, eller at dosen omregnes til kalium pr. time.
4. Fortynd altid. Koncentreret fosfat må aldrig gives ufortyndet [27, 29, 30]. Kaliumfosfat er ifølge schweizisk produktinformation uforeneligt med calciumsalte, Ringer-opløsninger og fedtemulsioner [30].
5. Monitorér med telemetri under intravenøs substitution [1], især ved kaliumfosfat og hurtige infusioner (egen vurdering med støtte i [29, 33]).
6. Kontrollér fosfat, calcium, kalium og kreatinin efter 4-6 timer og derefter dagligt, indtil værdierne er stabile [1]. Svaret på intravenøst fosfat varierer kraftigt og kan ikke forudsiges ud fra udgangsværdien [1]. I en undersøgelse af fosfatfordeling hos kritisk syge gav en infusion på 14,5 mmol over 1 time en median stigning på 0,65 mmol/L, fordelingsvolumen 0,45 L/kg og øget urinudskillelse, så en del af dosen forsvinder via nyrerne [35].
7. Gentag dosen ved vedvarende hypofosfatæmi, og fortsæt, indtil årsagen er afhjulpet.

Behandling efter årsag

Nyrefunktion

Nedsat nyrefunktion øger risikoen for hyperfosfatæmi og hypokalcæmi af intravenøst fosfat og for hyperkaliæmi ved kaliumfosfat [1]. Produktresuméet for Glycophos angiver svær nyreinsufficiens som kontraindikation og forsigtighed ved nedsat nyrefunktion med regelmæssig fosfatkontrol [27]. Kaliumfosfatprodukterne har henholdsvis svær nyreinsufficiens og nyreinsufficiens blandt kontraindikationerne [29, 30]. Charron-undersøgelsen med hurtige infusioner omfattede patienter med bevaret nyrefunktion [33]. Der er ikke publiceret nogen valideret procentuel dosisreduktion ved nedsat eGFR. Rimelig forsigtighed er at vælge natriumsalt, begynde i den lavere del af dosisintervallet, give dosen langsommere og kontrollere fosfat, calcium og kalium efter hver dosis (egen vurdering med støtte i [1, 27, 29]). Høje perorale doser kan også give hypokalcæmi og, ved overdosering, akut fosfatnefropati [1]; calcium og kreatinin følges derfor også under peroral substitution ved nedsat nyrefunktion. Daglig eller kontinuerlig dialyse og fosfatbindere kan selv forårsage hypofosfatæmi [1], og ved CRRT forebygges den med fosfat i opløsningerne eller løbende tilførsel [3, 36, 37]. Se lægemiddeldosering ved nyresvigt og nyresvigt hos voksne.

Risici og bivirkninger ved fosfatsubstitution

Se også hjertestop ved elektrolytforstyrrelser for arytmirisikoen ved samtidig kalium-, magnesium- og calciumforstyrrelse.

Særlige situationer

• Børn. Normalværdier og renal tærskel er højere hos børn, og regimerne for intravenøst fosfat er ikke valideret hos børn [1]. Glycophos er godkendt ved intravenøs ernæring til børn med 1,0-1,5 mmol/kg pr. døgn [27]. Doserne vedrører voksne.
• Graviditet og amning. Produktresuméet for Glycophos forudser ingen risici for fosteret ved anbefalet dosis [27]. For kaliumfosfatproduktet fra S.A.L.F. gælder, at det ikke skal anvendes under graviditet og amning, medmindre det er absolut nødvendigt [29].
• Ældre og indlagte. De, der udviklede hypofosfatæmi under indlæggelsen, var ældre, havde oftere hyponatriæmi og havde højere PTH og lavere D-vitamin end dem, der havde hypofosfatæmi allerede ved indlæggelse [6].
• Leverresektion. Næsten alle udvikler hypofosfatæmi med nadir efter ca. 2 døgn, hvilket tolkes som skift ind i regenererende hepatocytter og renalt tab [3].
• Hjertekirurgi. Op til 34 procent udvikler hypofosfatæmi (under 0,48 mmol/L i en kohorte) [3].
• Respiratorpatient. Respiratorisk alkalose ved mekanisk ventilation sænker fosfat, og ventilationsindstillingen er en del af årsagsbehandlingen (egen vurdering med støtte i [1, 3]).

Opfølgning og prognose

Kontrollér fosfat dagligt under igangværende substitution, indtil værdien er stabil, og årsagen er afhjulpet. Under peroral behandling er kontrol af calcium, fosfat, kalium, magnesium og kreatinin hver 12.-24. time tilstrækkelig [1]. Hos patienter med vedvarende renalt tab (kroniske former) udføres opfølgning af fosfat, calcium, kreatinin, alkalisk fosfatase og PTH efter specialistskema [1]. Efter intravenøst jern kontrolleres fosfat ved vedvarende symptomer eller gentagen dosering, og træthed og muskel- eller skeletsmerter efter infusion skal give anledning til prøvetagning [24, 26].

Prognosen er vanskelig at adskille fra grundsygdommens (egen vurdering). Hypofosfatæmi er forbundet med højere hospitalsdødelighed (15,9 mod 4,26 procent i den interne medicinske serie [6]; justeret HR 1,30 for ernæringsassocieret hypofosfatæmi på intensivafdeling [8]), men er ikke en uafhængig prædiktor i alle materialer [7], og det er uklart, om korrektion ændrer overlevelsen [3].

Omstridte punkter og videnshuller

Tilgængelighed i Sverige

• Glycophos (natriumglycerofosfat, Fresenius Kabi, godkendelsesnummer 11788, første godkendelse 1993-03-19) er godkendt til at dække fosfatbehovet ved intravenøs ernæring i Sverige. Produktresuméet er dateret 2018-08-22; kontrollér den aktuelle version [27]. Dosering ved behandling af hypofosfatæmi ifølge regional vidensstøtte [5] ligger uden for det godkendte anvendelsesområde.
• Fosfat APL oral opløsning 60 mg/ml og 120 mg/ml (Apotek Produktion & Laboratorier) er et extemporelægemiddel uden Fass-tekst, produktresumé eller godkendt indlægsseddel; receptpligtigt, og Fass angiver, at det indgår i den svenske højkostnadsbeskyttelse (högkostnadsskyddet) (kontrolleret 2026-10-29) [28]. Tilskud og tilgængelighed ændres ofte; kontrollér aktuel status hos TLV og Läkemedelsverket i Sverige.
• Kaliumfosfat til intravenøs anvendelse. Der er ikke dokumenteret noget godkendt svensk kaliumfosfatkoncentrat. Produktresuméer for udenlandske koncentrater (Schweiz: kalium og fosfat 1:1 [30]; Italien: kalium ca. 2 mmol og fosfat ca. 1 mmol pr. ml [29]) viser forskellene mellem produkter, og kaliumindholdet sætter grænser for infusionshastigheden (se doseringstabellen). Håndtering som licenspræparat og aktuelt produkt afgøres af sygehusapoteket; se monografien for kaliumfosfat. Mangel på injicerbart fosfat er beskrevet internationalt [36].
• Jernpræparater. Ferrikarboxymaltose (Ferinject) og ferriderisomaltose er de præparater, hvor risikoforskellen er undersøgt [21, 22, 26]. Aktuelt sortiment og tilskud kontrolleres mod Fass og TLV i Sverige.

Kilder

1. Imel EA, Econs MJ. Approach to the hypophosphatemic patient. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2012. PMID: 22392950
2. Amanzadeh J, Reilly RF Jr. Hypophosphatemia: an evidence-based approach to its clinical consequences and management. Nature Clinical Practice Nephrology 2006. PMID: 16932412
3. Geerse DA, Bindels AJ, Kuiper MA et al. Treatment of hypophosphatemia in the intensive care unit: a review. Critical Care 2010. PMID: 20682049
4. Felsenfeld AJ, Levine BS. Approach to treatment of hypophosphatemia. American Journal of Kidney Diseases 2012. PMID: 22863286
5. Region Stockholm. Akut internmedicin behandlingshandbok: Hypofosfatemi (kapitlet Elektrolytrubbningar, syra-bas, vätskebalans). Kunskapsstöd för vårdgivare, publicerat december 2024.
6. Megapanou E, Florentin M, Barkas F et al. The spectrum of hypophosphatemia in internal medicine: lessons from a Greek population study. Journal of Endocrinological Investigation 2025. PMID: 40183914
7. Suzuki S, Egi M, Schneider AG et al. Hypophosphatemia in critically ill patients. Journal of Critical Care 2013. PMID: 23265292
8. Chaba A, Doola R, Laupland KB et al. Feeding-associated hypophosphatemia in critically ill patients: a multicentre, observational study. Journal of Critical Care 2026. PMID: 41435493
9. Knochel JP. The pathophysiology and clinical characteristics of severe hypophosphatemia. Archives of Internal Medicine 1977. PMID: 836118
10. Aubier M, Murciano D, Lecocguic Y et al. Effect of hypophosphatemia on diaphragmatic contractility in patients with acute respiratory failure. New England Journal of Medicine 1985. PMID: 3860734
11. National Institute for Health and Care Excellence. Nutrition support for adults: oral nutrition support, enteral tube feeding and parenteral nutrition (CG32). 2006, uppdaterad 2017.
12. Friedli N, Stanga Z, Culkin A et al. Management and prevention of refeeding syndrome in medical inpatients: an evidence-based and consensus-supported algorithm. Nutrition 2018. PMID: 29429529
13. da Silva JSV, Seres DS, Sabino K et al. ASPEN consensus recommendations for refeeding syndrome. Nutrition in Clinical Practice 2020. PMID: 32115791
14. Doig GS, Simpson F, Heighes PT et al. Restricted versus continued standard caloric intake during the management of refeeding syndrome in critically ill adults: a randomised, parallel-group, multicentre, single-blind controlled trial. Lancet Respiratory Medicine 2015. PMID: 26597128
15. Olthof LE, Koekkoek WACK, van Setten C et al. Impact of caloric intake in critically ill patients with, and without, refeeding syndrome: a retrospective study. Clinical Nutrition 2018. PMID: 28866139
16. Kitabchi AE, Umpierrez GE, Miles JM, Fisher JN. Hyperglycemic crises in adult patients with diabetes. Diabetes Care 2009. PMID: 19564476
17. Umpierrez GE, Davis GM, ElSayed NA et al. Hyperglycemic crises in adults with diabetes: a consensus report. Diabetes Care 2024. PMID: 39052901
18. Wilson HK, Keuer SP, Lea AS et al. Phosphate therapy in diabetic ketoacidosis. Archives of Internal Medicine 1982. PMID: 6802095
19. Paleologos M, Stone E, Braude S. Persistent, progressive hypophosphataemia after voluntary hyperventilation. Clinical Science 2000. PMID: 10781395
20. Sinatra N, Cuttone G, Geraci G et al. Correlation between hypophosphatemia and hyperventilation in critically ill patients: causes, clinical manifestations, and management strategies. Biomedicines 2025. PMID: 41153669
21. Wolf M, Rubin J, Achebe M et al. Effects of iron isomaltoside vs ferric carboxymaltose on hypophosphatemia in iron-deficiency anemia: two randomized clinical trials. JAMA 2020. PMID: 32016310
22. Zoller H, Wolf M, Blumenstein I et al. Hypophosphataemia following ferric derisomaltose and ferric carboxymaltose in patients with iron deficiency anaemia due to inflammatory bowel disease (PHOSPHARE-IBD): a randomised clinical trial. Gut 2023. PMID: 36343979
23. Schaefer B, Zoller H, Wolf M. Risk factors for and effects of persistent and severe hypophosphatemia following ferric carboxymaltose. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2022. PMID: 34850000
24. Schaefer B, Tobiasch M, Wagner S et al. Hypophosphatemia after intravenous iron therapy: comprehensive review of clinical findings and recommendations for management. Bone 2022. PMID: 34534708
25. Strubbe M, David K, Peene B et al. No longer to be ignored: hypophosphatemia following intravenous iron administration. Reviews in Endocrine and Metabolic Disorders 2025. PMID: 39648248
26. Vifor Pharma UK. Ferinject 50 mg iron/mL dispersion for injection/infusion. Summary of Product Characteristics (Storbritannien), reviderad 22 maj 2025.
27. Fresenius Kabi AB. Glycophos koncentrat till infusionsvätska, lösning. Produktresumé (Sverige, godkännandenummer 11788, Läkemedelsverket), översedd 2018-08-22.
28. Fass. Fosfat APL, oral lösning 60 mg/ml och 120 mg/ml, Apotek Produktion & Laboratorier (extemporeläkemedel). Läst 2026-10-29.
29. S.A.L.F. Laboratorio Farmacologico. Potassio Fosfato S.A.L.F. 2 mEq/ml concentrato per soluzione per infusione. Riassunto delle caratteristiche del prodotto (Italien, AIFA).
30. B. Braun Medical AG. Kaliumphosphat 1 molar B. Braun, Infusionslösungskonzentrat. Swissmedic-genehmigte Fachinformation, Stand September 2008.
31. Taylor BE, Huey WY, Buchman TG et al. Treatment of hypophosphatemia using a protocol based on patient weight and serum phosphorus level in a surgical intensive care unit. Journal of the American College of Surgeons 2004. PMID: 14759775
32. Rosen GH, Boullata JI, O'Rangers EA et al. Intravenous phosphate repletion regimen for critically ill patients with moderate hypophosphatemia. Critical Care Medicine 1995. PMID: 7600828
33. Charron T, Bernard F, Skrobik Y et al. Intravenous phosphate in the intensive care unit: more aggressive repletion regimens for moderate and severe hypophosphatemia. Intensive Care Medicine 2003. PMID: 12845429
34. Brown KA, Dickerson RN, Morgan LM et al. A new graduated dosing regimen for phosphorus replacement in patients receiving nutrition support. JPEN Journal of Parenteral and Enteral Nutrition 2006. PMID: 16639067
35. French C, Bellomo R. A rapid intravenous phosphate replacement protocol for critically ill patients. Critical Care and Resuscitation 2004. PMID: 16556118
36. Heung M, Mueller BA. Prevention of hypophosphatemia during continuous renal replacement therapy: an overlooked problem. Seminars in Dialysis 2018. PMID: 29405468
37. Broman M, Carlsson O, Friberg H et al. Phosphate-containing dialysis solution prevents hypophosphatemia during continuous renal replacement therapy. Acta Anaesthesiologica Scandinavica 2011. PMID: 21039362
38. Di Mario F, Regolisti G, Maggiore U et al. Hypophosphatemia in critically ill patients undergoing sustained low-efficiency dialysis with standard dialysis solutions. Nephrology Dialysis Transplantation 2022. PMID: 35481705
39. Najdi H, Sayed R, Mettawi AS et al. The efficacy and safety of diluted oral phosphate enema versus intravenous sodium glycerophosphate in the treatment of hypophosphatemia in intensive care unit patients: a non-inferiority trial. Clinical Nutrition ESPEN 2025. PMID: 41242387
40. Galvin R, Bråthen G, Ivashynka A et al. EFNS guidelines for diagnosis, therapy and prevention of Wernicke encephalopathy. European Journal of Neurology 2010. PMID: 20642790