Metabolisk acidose: laktatacidose, anion gap og behandling

Sammenfatning

Metabolisk acidose er et primært fald i bikarbonat, som giver acidæmi, og behandlingen styres af årsagen, ikke af pH-værdien i sig selv. Første skridt er at beregne anion gap (AG) og korrigere det for albumin, fordi hypoalbuminæmi skjuler en høj-AG-acidose [1, 2, 3]. Referenceværdien er 12 ± 3 mmol/L i Region Stockholms vidensstøtte, men den varierer med analysemetode og mellem individer [1, 2]. Høj-AG-acidose skyldes laktat, ketoner, nyresvigt eller toksiner (methanol, ethylenglycol, salicylat), sjældent 5-oxoprolin og D-laktat. Normal-AG-acidose skyldes bikarbonattab via tarm eller nyre og kloridrig væske [1, 7, 26, 27]. Delta-forholdet og det osmolale gab er støtte, ikke selvstændige diagnoser [4, 5].

Laktatniveauet er meningsløst uden sammenhæng: samme værdi over 4 mmol/L betyder nær nul i dødelighed ved ukompliceret ketoacidose, men over 75 procent efter hjertestop [6]. Behandlingen af laktatacidose er at genoprette perfusion, lede efter regional iskæmi, stoppe udløsende lægemidler og toksiner og overveje thiamin ved risiko for mangel [6, 9].

Natriumbikarbonat forbedrer ikke hæmodynamikken ved laktatacidose [9, 13]. BICAR-ICU antydede en overlevelsesgevinst ved pH højst 7,20 og akut nyreskade, men den bekræftende BICARICU-2 (627 patienter) fandt ingen forskel i 90 dages dødelighed (62,1 mod 61,7 procent) [10, 11]. Til gengæld havde færre behov for nyreerstatningsbehandling (35 mod 50 procent) [11]. En samlet individdataanalyse antyder dødelighedsgevinst kun ved pH højst 7,10 [12]. Ved diabetisk ketoacidose overvejes bikarbonat først ved pH under 7,0 [24]. Ved alkoholisk ketoacidose gives thiamin før eller samtidig med glukose, insulin er ikke indiceret, og buffervæsker bør undgås [25]. Ved salicylatforgiftning gives bikarbonat uanset pH [29]. Balancerede krystalloider foretrækkes svagt frem for saltvand, men effekten på dødelighed er lille eller fraværende [9, 14, 15]. Dialyse er indiceret ved svær metforminassocieret laktatacidose (laktat over 20 mmol/L eller pH højst 7,0) og ved svær methanol-, ethylenglycol- og salicylatforgiftning [19, 22, 23, 29].

Definitioner og tærskelværdier

Grænseværdierne er forskellige mellem kilder og analysemetoder. Tabellen samler dem, der bruges i teksten.

Laktat er strengt taget en svag base, mens mælkesyre er den tilsvarende syre. Blodprøven måler laktat, og termen laktatacidose bør derfor kun bruges, når der også er acidose. Laktat kan være højt uden acidose, og acidose kan findes uden højt laktat [6].

Patofysiologi i korte træk

Plasmas brintionkoncentration bestemmes af tre faktorer: PCO₂, forskellen mellem natrium og klorid (den stærke ion-differens) og den samlede mængde svage syrer, primært albumin og fosfat [1]. Nyren opretholder syre-base-balancen ved at udskille protoner og genoptage eller danne bikarbonat. Metabolisk acidose opstår, når disse mekanismer overvældes af hurtig produktion af ikke-flygtige syrer, tab af bikarbonat eller nedsat renal syreudskillelse [7]. Se syre-base-kemi og buffersystemer og nyrernes regulering af syre-base-balancen for fysiologien og lungernes regulering for den respiratoriske kompensation.

Den kliniske inddeling tager udgangspunkt i, om den tilførte anion er målt eller ikke:

• Høj-AG-acidose: en syre tilføres eller dannes, og dens anion indgår ikke i anion gap-formlen. Det gælder laktat, ketoanioner, urat, fosfat og sulfat ved nyresvigt samt toksiske metabolitter som glycolat og format [1, 2].
• Normal-AG-acidose (hyperkloræmisk): bikarbonat forsvinder, og klorid stiger tilsvarende. Årsagerne beskrives i afsnittet Normal-AG-acidose [1].

Lungerne kompenserer ved hyperventilation. Forventet PaCO₂ ved ren metabolisk acidose er 1,5 x HCO₃⁻ + 8 ± 2 mmHg (Winters formel) [29]. En højere målt værdi taler for samtidig respiratorisk acidose og en lavere for samtidig respiratorisk alkalose. Se beregneren for Winters formel og vurdering af syre-base-forstyrrelser. Den, der er i tvivl om en blodgasprøve, kan følge blodgasfortolkning: huskeliste.

Første vurdering

Syre-base-status måles sammen med laktat. Venøs blodgas er tilstrækkelig til pH, bikarbonat og laktat: perifere venøse laktatværdier korrelerer godt med arterielle, og prøven skal analyseres inden for 15-30 minutter eller køles, ellers bliver værdien falsk høj [6]. Arteriel prøve er nødvendig, når PaCO₂ og iltning skal vurderes.

Anamnesen skal afdække lægemidler (metformin, linezolid, antiretrovirale lægemidler, propofolinfusion, adrenalin, betaagonister), alkoholindtag, sult eller opkastninger, diaré, tidligere tarmkirurgi, kramper og eksponering for brandrøg [6, 27].

flowchart TD
A["Metabolisk acidose<br>lavt bikarbonat og pH"] --> B["Beregn anion gap<br>korrigér for albumin"]
B --> C["Korrigeret anion gap<br>forhøjet?"]
C -->|Ja| D["Høj-AG-acidose<br>mål laktat og ketoner<br>kreatinin og osmolalitet"]
C -->|Nej| E["Normal-AG-acidose<br>søg tab af bikarbonat<br>og kloridrig væske"]
D --> F["Laktat forhøjet?"]
F -->|Ja| G["Laktatacidose<br>type A eller B<br>behandl årsagen"]
F -->|Nej| H["Ketoner forhøjede?"]
H -->|Ja| I["Ketoacidose<br>diabetes, alkohol, sult<br>SGLT2-hæmmere"]
H -->|Nej| J["Osmolalt gab forhøjet?"]
J -->|Ja| K["Mistænk methanol<br>eller ethylenglycol<br>fomepizol og dialyse"]
J -->|Nej| L["Nyresvigt, salicylat<br>5-oxoprolin, D-laktat<br>andre toksiner"]
E --> M["Urin-AG, urin-pH<br>og kalium"]
M --> N["Diaré, stomi, fistel<br>tubulær acidose<br>saltvandsinfusion"]

Figur: Trinvis udredning af metabolisk acidose. Flere årsager kan optræde samtidig, og et normalt laktat udelukker ikke, at laktat bidrager, når anion gap ikke forklares af andet.

Anion gap

Beregning og referenceværdier

Anion gap beregnes som natrium minus summen af klorid og bikarbonat. Kalium indgår normalt ikke. Det er en indirekte måling af den samlede mængde umålte anioner minus umålte kationer, og derfor kan både ophobning af syrer og ændringer i albumin, fosfat, paraproteiner og mineraler påvirke det [2].

• Region Stockholms vidensstøtte angiver normalt anion gap som 12 ± 3 mmol/L [1].
• Normalværdien varierer med de metoder, der bruges til natrium, klorid og bikarbonat, og mellem individer [2]. Eget laboratoriums referenceinterval gælder. Beregneren findes under anion gap.
• Lavt anion gap skyldes oftest laboratoriefejl eller hypoalbuminæmi, men ses også ved paraproteinæmi og forgiftning med lithium, brom eller jod [2].
• Højt anion gap skyldes oftest metabolisk acidose, men kan også skyldes laboratoriefejl, metabolisk alkalose, hyperfosfatæmi eller paraproteinæmi [2].
• Anion gap og base excess korrelerer med laktat, men forudsiger ikke laktatniveauet pålideligt [6]. Et normalt anion gap udelukker altså ikke en laktatstigning.

Albuminkorrektion

Albumin er den kvantitativt vigtigste umålte anion i plasma. Ved hypoalbuminæmi falder det forventede anion gap, og en reel høj-AG-acidose kan se normal ud. Figge og medarbejdere undersøgte 152 intensivpatienter (265 målinger) og ni raske forsøgspersoner. Halvdelen af patienterne (49 procent) havde albumin under 20 g/L. Hver g/L lavere albumin gjorde, at det målte anion gap undervurderede de reelle gap-anioner med 0,25 mmol/L (r² = 0,94) [3].

Korrigeret anion gap = målt anion gap + 0,25 x (normalt albumin - målt albumin), med albumin i g/L. Faktoren er 2,5 pr. g/dL, hvis albumin angives i g/dL [3]. Originalarbejdet angiver formlen med "normalt albumin" som parameter, og i praksis bruges oftest 40 g/L som reference (valget påvirker resultatet med nogle få mmol/L). Eksemplerne nedenfor bruger 40 g/L.

I eksempel B ser det målte gap marginalt forhøjet ud, men korrektionen viser en tydelig høj-AG-acidose, som motiverer fortsat søgen efter laktat, ketoner og toksiner. Korrektionen bygger på observationsdata fra intensivpatienter og skal bruges med fortolkningsforsigtighed ved hurtigt skiftende albuminværdier. Alligevel er den i praksis det første skridt hos en kritisk syg patient med lavt albumin. Den franske SRLF/SFMU-retningslinje anbefaler svagt albuminkorrigeret anion gap frem for ukorrigeret [29].

Delta-forhold

Ved høj-AG-acidose forventes stigningen i anion gap at svare til faldet i bikarbonat. Kvotienten ΔAG/ΔHCO₃⁻ bruges derfor til at afsløre en samtidig forstyrrelse. Fremgangsmåden forudsætter 1:1-støkiometri, men studier viser stor variation i kvotienten, og Rastegar sammenfatter, at den bør bruges med forsigtighed i enkelttilfælde [2, 4].

ΔAG = målt AG minus normalt AG (for eksempel 12). ΔHCO₃⁻ = normalt bikarbonat (for eksempel 24) minus målt bikarbonat.

Fortolkningsintervallerne er konvention. De er ikke valideret prospektivt, og Rastegar understreger kvotientens brede spredning [4]. Eksempel: AG 28 og HCO₃⁻ 10 giver ΔAG 16 og ΔHCO₃⁻ 14, kvotient 1,1, foreneligt med ren høj-AG-acidose. AG 26 og HCO₃⁻ 18 giver kvotient 2,3 (14/6) og rejser spørgsmålet om samtidig metabolisk alkalose. AG 18 og HCO₃⁻ 8 giver kvotient 0,4 (6/16), foreneligt med en samtidig hyperkloræmisk komponent. Brug kvotienten til at stille spørgsmålet, ikke til at besvare det.

Osmolalt gab

Beregnet osmolalitet i SI-enheder er 2 x natrium + glukose + urinstof (alle i mmol/L). Det osmolale gab er målt minus beregnet osmolalitet, og ved ethanolindtag skal gabet justeres for ethanol, det vil sige at ethanols molære koncentration lægges til den beregnede osmolaritet [23]. Som egen omregning svarer 1 g/L ethanol til cirka 22 mmol/L. Se beregneren for serumosmolalitet. Eksempel: Na 140, glukose 6, urinstof 5 giver 291 mOsm/kg. Målt osmolalitet 340 giver gab 49.

Referenceintervallet afhænger af formlen. I et prospektivt studie af 305 voksne med kendt ethanolkoncentration var gabet i gennemsnit -2 ± 6 mOsm med en formel, hvor ethanol indgik, og forskellige formler gav middelværdier mellem -5 og +15 mOsm [30]. Baseline varierer altså mellem individer og laboratorier, et lille gab udelukker ikke toksisk alkohol [5, 30], og gabet bør altid fortolkes mod den formel, som det egne laboratorium bruger. Tallet "over 10", som arbejdsgruppen Extracorporeal Treatments in Poisoning (EXTRIP) bruger, er en handlingstærskel ved kendt eksponering og ikke et referenceinterval [23].

Et forhøjet osmolalt gab, med eller uden høj-AG-acidose, peger mod toksiske alkoholer (methanol, ethylenglycol, diethylenglycol, propylenglycol, isopropanol). Gabet og acidosen kan optræde sammen eller hver for sig afhængigt af baseline, alkoholens molekylvægt og hvor langt metabolismen er nået [5]. Tidligt i forløbet findes osmolalt gab uden acidose, sent findes acidose uden gab, når alkoholen er metaboliseret. Andre tilstande kan give både høj-AG-acidose og forhøjet osmolalt gab: diabetisk eller alkoholisk ketoacidose, akut og kronisk nyresvigt samt laktatacidose [5].

Gabet er derfor en dårlig screeningtest. EXTRIP-gruppen konstaterer, at mange sygdomme og andre alkoholer hæver gabet, og at gabet kan være normalt eller negativt, hvis ethylenglycolen allerede er metaboliseret, eller hvis der er indtaget for lidt [23]. Ved høje ethylenglycolkoncentrationer korrelerer gabet lineært med koncentrationen [23]. Når der ikke findes antidot, anser EXTRIP et osmolalt gab over 10 ved ethylenglycoleksponering for et rimeligt kriterium for hæmodialyse [23]. Det betyder, at et normalt osmolalt gab aldrig alene udelukker forgiftning, hvis anamnesen taler for det, og at et højt gab ikke alene beviser forgiftning.

Høj-AG-acidose: årsager og fingerpeg

Laktatacidose

Fysiologi og klassifikation

Laktat dannes i de fleste væv, mest i muskel, og ryddes normalt hurtigt af leveren og i mindre grad nyrerne. Ved anaerob metabolisme er laktat slutprodukt af glykolysen. Forhøjet laktat opstår af øget produktion, nedsat clearance eller begge dele [6]. Den klinisk mest anvendelige inddeling adskiller tilfælde, hvor laktat drives af hypoperfusion eller hypoksi (ofte kaldet type A), fra tilfælde, hvor det ikke gør det (type B) [6]. I virkeligheden er årsagerne ofte flere: den septiske patient kan have både hypoperfusion, thiaminmangel og leverpåvirkning [6].

Figur: Laktatniveauer, som vidensstøtten forbinder med forskellige årsager. Niveauet alene afgør ikke årsagen, og normalt laktat udelukker ikke iskæmi [1, 6].

Lægemidler og toksiner, der hæver laktat

Ethylenglycols metabolit glycolat kan på visse analyseinstrumenter give falsk forhøjet laktat, og det såkaldte laktatgab (forskellen mellem to laktatanalyser) er foreslået som surrogat for glycolat. Det kræver kendskab til analysatorens krydsreaktivitet [23].

Metformin og laktat

Metformin er det eneste biguanid i klinisk brug. Sammenhængen med laktat er omstridt: en Cochrane-oversigt fandt ingen øget risiko sammenlignet med anden behandling, og bekræftet laktatstigning over 5 mmol/L blev i et FDA-underlag fra 1996 anslået til cirka 5 tilfælde pr. 100 000 patienter [6]. Patienterne er ofte syge med nyresvigt eller hjertesvigt, og laktatet kan afspejle grundsygdommen mere end lægemidlet [6]. Ren metforminforårsaget laktatacidose ses ved ophobning på grund af nyresvigt, leversvigt eller overdosis [6]. Det vigtigste forebyggende greb er derfor at tilpasse dosis efter nyrefunktionen. Ifølge sidens lægemiddelmonografi er metformin kontraindiceret ved eGFR under 30 ml/min, dosis begrænses til højst 1 g dagligt ved eGFR 30-44 og højst 2 g dagligt ved 45-59, og behandlingen pauseres ved akut sygdom med dehydrering og før intravenøs jodkontrast. Leversvigt og akut alkoholforgiftning er kontraindikationer. EXTRIP angiver en dødelighed på cirka 30 procent ved metformintoksicitet [19]. Se metforminforgiftning og diabeteslægemidler undtagen insulin.

Prognostisk betydning

Laktat er prognostisk, men tærsklen betyder forskellige ting i forskellige tilstande. Blandt 1 278 patienter med infektion på en akutmodtagelse var dødeligheden 4,9 procent ved laktat 0-2,5 mmol/L, 9,0 procent ved 2,5-4,0 og 28,4 procent ved 4,0 eller mere [32]. Efter hjertestop var dødeligheden 39 procent ved initialt laktat under 5 mmol/L og 92 procent over 10 mmol/L [6]. Fælles for materialet er, at niveauet fungerer som risikomarkør først sammen med det kliniske billede, og at forløbet over tid siger mere end en enkelt værdi (ekspertvurdering). Ved ukompliceret diabetisk ketoacidose ser man ofte laktat over 4 mmol/L uden forhøjet dødelighed. I en serie på 68 patienter havde 40 procent laktat over 4 mmol/L uden sammenhæng med intensivopholdets længde eller overlevelse [6].

Normalt laktat er ikke beroligende. Ved okklusion af a. mesenterica superior havde 13 af 27 patienter normalt laktat, og 45 procent af patienterne i vasopressorafhængigt septisk shock nåede ikke 2,4 mmol/L initialt trods høj dødelighed [6]. Laktat har høj sensitivitet (96 procent) men lav specificitet (38 procent) for mesenteriel iskæmi [6]. Se akut tarmiskæmi.

Behandling af laktatacidose

Behandlingen af laktatacidose er behandling af årsagen [1, 6]. Andersen og medarbejdere opstiller en tjekliste, der kan bruges ved sengekanten: vurder hypoperfusion og genopret perfusion (tænk hypoperfusion, indtil det modsatte er påvist), led efter regional iskæmi, stop lægemidler og toksiner, overvej thiaminmangel, tænk på igangværende muskelaktivitet og andre metaboliske forstyrrelser som ketoacidose, mitokondriesygdom og leverdysfunktion [6].

flowchart TD
A["Laktat forhøjet<br>og acidose"] --> B["Genopret perfusion<br>væske, vasopressor<br>ilt, blødningskontrol"]
B --> C["Led efter regional iskæmi<br>tarm, ekstremitet<br>nekrotiserende infektion"]
C --> D["Stop lægemidler<br>og toksiner<br>metformin, linezolid, propofol"]
D --> E["Thiamin ved risiko<br>alkohol, fejlernæring<br>leversygdom"]
E --> F["Følg laktat og pH<br>gentag blodgas"]
F --> G["pH højst 7,20 og<br>nyreskade stadium 2 eller 3?"]
G -->|Ja| H["Overvej natriumbikarbonat<br>på intensivafdeling<br>mål pH over 7,30"]
G -->|Nej| I["Ingen rutinemæssig<br>bikarbonatbehandling"]
H --> J["Refraktær acidose<br>metformin eller toksin?"]
I --> J
J -->|Ja| K["Nyreerstatningsbehandling<br>med intensivbehandling<br>og toksikolog"]
J -->|Nej| L["Fortsæt behandling af årsagen<br>vurder laktatclearance"]

Figur: Håndtering af laktatacidose. Feltet om bikarbonat bygger på studier med blandet resultat (se nedenfor) og er et forslag, ikke en retningslinje.

Genoplivning og mål. Surviving Sepsis Campaign 2021 skriver, at normalt laktat ikke kan nås hos alle patienter med septisk shock, men at resuscitering, der sænker laktatet mod normalt, understøttes, og at laktat fortolkes i sin kliniske sammenhæng. Laktat er en markør for cellulær stress og ikke et direkte mål for perfusion [9]. I ANDROMEDA-SHOCK blev en strategi rettet mod normaliseret kapillær genfyldning sammenlignet med en strategi rettet mod faldende laktat. SOFA-scoren dag 3 var lavere i genfyldningsgruppen (5,6 mod 6,6, p = 0,045), mens 28 dages dødelighed var 34,9 mod 43,4 procent (hazard ratio, HR 0,75, 95 % KI 0,55-1,02), altså ikke signifikant [9, 17]. Kapillær genfyldning er derfor et enkelt supplement, ikke en erstatning. Se sepsis og septisk shock, sepsis: den første time og kardiogent shock.

Laktatclearance som mål. Udeblevet laktatfald skal føre til fornyet vurdering og ikke til blind behandling: søgen efter iskæmisk tarm, ukontrolleret infektionskilde, utilstrækkeligt flow (volumen eller kontraktilitet), lægemiddeleffekt, thiaminmangel eller irreversibel mitokondriel skade [6]. I et randomiseret studie af Jansen og medarbejdere på intensivpatienter med laktat mindst 3 mmol/L gav en algoritme styret af laktatclearance kortere indlæggelsestid og lavere justeret hospitalsdødelighed (HR 0,61, 95 % KI 0,43-0,87), mens selve laktatclearance ikke adskilte sig [6].

Natriumbikarbonat

Fysiologisk begrundelse

Bikarbonat tilfører buffer, men også kuldioxid og natrium. Kuldioxiden skal udåndes, og øget kuldioxidproduktion kan give intracellulær acidose [8]. I et kontrolleret crossover-studie af Cooper og medarbejdere på 14 patienter med laktatacidose (middellaktat 7,8 mmol/L, bikarbonat under 17 mmol/L) gav 2 mmol/kg natriumbikarbonat over 15 minutter forhøjet pH (7,22 til 7,36), højere bikarbonat (12 til 18 mmol/L), højere PaCO₂ (35 til 40 mmHg) og lavere ioniseret calcium (0,95 til 0,87 mmol/L). Hæmodynamikken var den samme som efter ækvimolær natriumklorid, også hos de syv mest acidæmiske (gennemsnits-pH 7,13) [13]. Surviving Sepsis Campaign bygger sin svage anbefaling mod bikarbonat til at forbedre hæmodynamik eller mindske vasopressorbehov ved hypoperfusionsrelateret laktatstigning (pH mindst 7,15) på små blindede crossover-studier af denne type [9, 13].

BICAR-ICU, BICARICU-2 og den samlede analyse

Fortolkning. Flere forbehold afgør, hvordan resultaterne bør læses, og her afviger fortolkningerne mellem studier og retningslinjer:

• BICAR-ICU's fund ved akut nyreskade stammede fra en forhåndsdefineret stratumanalyse i et studie, der samlet var negativt [10]. Surviving Sepsis Campaign 2021 grundede sin svage anbefaling for bikarbonat ved septisk shock, pH højst 7,2 og akut nyreskade (AKIN 2 eller 3) på netop dette fund og vurderede evidensen som lav [9]. Den bekræftende BICARICU-2, som blev publiceret efterfølgende, fandt ingen dødelighedsgevinst i den population [11]. Retningslinjens anbefaling hviler altså på et fund, som ikke er replikeret for dødelighed.
• Begge studier var åbne. Beslutningen om at starte nyreerstatningsbehandling kan derfor have været påvirket af, at den behandlende læge kendte gruppen, hvilket kan forklare en del af forskellen. Forskellen var dog stor i BICARICU-2 (35 mod 50 procent) og i den samlede analyse (NNT 6,3), og kan også afspejle, at korrigeret acidose mindskede behovet for dialysestart. Hvorvidt det er et patientvigtigt udfald, når dødeligheden er uændret, er ikke påvist [11, 12].
• Individdataanalysens fund ved pH højst 7,10 stammer fra en undergruppe (interaktions-p 0,006) og bør ses som hypotesegenererende. Den stemmer dog overens med den almindelige praksis at forbeholde bikarbonat til den dybeste acidæmi [12].
• Den franske SRLF/SFMU-retningslinje fra 2019 giver en svag anbefaling (GRADE 2+) for bikarbonat til intensivpatienter med pH højst 7,20, PaCO₂ under 45 mmHg og moderat til svær akut nyreinsufficiens, med BICAR-ICU-stratummet som grundlag, altså før BICARICU-2 [29]. Samme retningslinje fraråder svagt bikarbonat ved diabetisk ketoacidose og rutinemæssig brug ved hjertestop (undtagen hyperkaliæmi og forgiftning med membranstabiliserende stoffer). Den foreslår som ekspertvurdering bikarbonat ved gastrointestinalt eller renalt basetab med dårlig klinisk tolerance [29].
• Der blev ikke rapporteret livstruende komplikationer i BICAR-ICU, men alkalose, hypernatriæmi og hypokalcæmi var hyppigere med bikarbonat [10]. En yderligere risiko er natriumbelastningen: 1 000 ml af 4,2 procent indeholder 500 mmol natrium (egen beregning ud fra koncentrationen).

Praktisk stillingtagen

Region Stockholms vidensstøtte udtrykker det sådan, at korrektion med bikarbonat eller trometamol er kontroversiel og ikke anbefales rutinemæssigt ved laktatacidose [1]. Bemærk, at vidensstøtten blev publiceret i december 2024, før BICARICU-2.

Dosering og gennemførelse

Bikarbonat må ikke blandes i samme adgang som calcium eller katekolaminer. Der er ingen grund til at give den beregnede totaldosis som engangsbolus. Bikarbonat forudsætter, at patienten kan udånde kuldioxiden. Kontrollér derfor PaCO₂ efter hver dosis (i Coopers studie steg PaCO₂ fra 35 til 40 mmHg [13]). En patient med svær metabolisk acidose er afhængig af sin hyperventilation, og en intubation, der sænker minutventilationen, kan forværre pH kraftigt. Det gælder især ved salicylatforgiftning, hvor acidæmi øger salicylatets indtrængen i hjernen [29]. Den franske retningslinje foreslår som ekspertvurdering, at ventilationen tilpasses mod pH mindst 7,15, med højst 35 åndedrag i minuttet og tidalvolumen op til 8 ml/kg [29].

Thiamin

Thiamin er kofaktor for pyruvatdehydrogenase og alfa-ketoglutaratdehydrogenase. Uden thiamin dominerer anaerob metabolisme, og laktatproduktionen øges. Risikogrupper er alkoholmisbrug, kronisk leversygdom, kroniske udtærende sygdomme, hyperemesis, anorexia nervosa og gastrisk bypass [6]. Andersen og medarbejdere fremhæver thiaminmangel som en overset men let behandlelig årsag til uforklaret laktat og foreslår, at intravenøst thiamin 100-500 mg overvejes [6]. Hos alkoholafhængige og fejlernærede gives thiamin intravenøst før eller samtidig med glukoseinfusion, fordi glukose ellers hurtigt kan udløse Wernickes encefalopati, også uden kliniske tegn [25]. Behandling af dokumenteret hypoglykæmi skal ikke udsættes i afventning af thiamin (sidens thiaminmonografi).

Det randomiserede grundlag er begrænset. Donnino og medarbejdere randomiserede 88 patienter med septisk shock og laktat over 3 mmol/L til thiamin 200 mg eller placebo to gange dagligt i op til syv dage. Laktat efter 24 timer adskilte sig ikke (2,5 mod 2,6 mmol/L, p = 0,40). Blandt de 35 procent, der havde thiaminmangel ved start, var laktatet lavere i thiamingruppen (2,1 mod 3,1 mmol/L, p = 0,03), med en mulig dødelighedsreduktion over tid (p = 0,047) [18]. Det er et lille pilotstudie med en forhåndsdefineret undergruppe, og Surviving Sepsis Campaign behandler kun thiamin som del af kombinationen med C-vitamin og hydrocortison, med en svag anbefaling mod C-vitamin [9]. Praktisk: at give thiamin ved mistanke er rimeligt ved alkoholafhængighed, fejlernæring eller uforklaret laktat [6], men der er ingen støtte for thiamin som generelt laktatsænkende lægemiddel. Se vitaminmangel og malnutrition. Fosfat og magnesium bør kontrolleres og erstattes ved behov hos fejlernærede og alkoholafhængige patienter med ketoacidose, se hypofosfatæmi og hypomagnesiæmi (ekspertvurdering).

Ketoacidose

Diabetisk ketoacidose. Diagnosen kræver hyperglykæmi (glukose mindst 11,1 mmol/L eller kendt diabetes uanset glukoseværdi, tidligere grænse over 13,9 mmol/L), forhøjede ketoner og metabolisk acidose (pH under 7,3 eller bikarbonat under 18 mmol/L). Betahydroxybutyrat mindst 3,0 mmol/L korrelerer godt med syre-base-ændringerne, med over 90 procents sensitivitet og specificitet [24]. Omkring 10 procent præsenterer sig euglykæmisk (glukose under 11,1 mmol/L), og SGLT2-hæmmere står for størstedelen af disse tilfælde [24]. Omkring en tredjedel har blandede syre-base-forstyrrelser, for eksempel samtidig metabolisk alkalose af opkastninger [24]. Insulin og væske er normalt tilstrækkeligt, og bikarbonat overvejes først ved pH under 7,0 med 100 mmol (8,4 procent) i 400 ml sterilt vand hver 2. time [24]. Opløsning defineres som keton under 0,6 mmol/L og venøs pH mindst 7,3 eller bikarbonat mindst 18 mmol/L; anion gap skal ikke bruges som kriterium, fordi hyperkloræmisk acidose af saltvand kan blive ved [24]. Se diabetisk ketoacidose og normoglykæmisk ketoacidose.

Alkoholisk ketoacidose. Optræder hos kronisk alkoholafhængige efter intensivt indtag fulgt af et pludseligt ophør, opkastninger, mavesmerter, udtørring og sult. Syren domineres af betahydroxybutyrat, og urinstixen, som måler acetoacetat, er derfor negativ eller svagt positiv. Glukose er normalt eller lavt [1, 25]. Höjer angiver betahydroxybutyrat over 6 mmol/L som stærk støtte for diagnosen, når diabetes er udelukket [25], mens Region Stockholm angiver 3-7 mmol/L [1]. Kilderne er forskellige, og grænsen er et pejlemærke. Methanol- og ethylenglycolforgiftning skal udelukkes med prøver ved mindste mistanke [25].

Behandlingen er infusion af 5 procent glukose med 120-160 mmol natriumklorid pr. liter, 3-5 liter i de første 12 timer, intravenøst thiamin før eller samtidig med glukosen samt substitution af kalium og magnesium [25]. Insulin er kontraindiceret på grund af risikoen for hypoglykæmi, og buffervæsker, bikarbonat inklusive, bør undgås [25]. Prognosen er god på kort sigt med rigtig behandling, men alkoholisk ketoacidose kan være en betydelig dødsårsag hos alkoholafhængige [25]. Fosfat kontrolleres også (ekspertvurdering).

Sultketoacidose. Kan udløses af kraftige opkastninger og giver mild ketoacidose med normal eller lav glukose. Behandlingen er ernæring og væske. Region Stockholm angiver eventuelt thiamin, 100 mg (2 ml af 50 mg/ml) intravenøst over 2-3 døgn [1].

Normal-AG-acidose

Ved normal-AG-acidose erstattes bikarbonat af klorid. Tabet kan ske via tarmen eller nyren, og acidosen kan også være lægemiddel- eller behandlingsrelateret [1].

Den franske SRLF/SFMU-retningslinje foreslår, at urin-AG (Na + K - Cl i urinen) kun beregnes ved acidose uden uforklaret anionstigning eller åbenbar årsag. Et negativt urin-AG taler for tarmtab af bikarbonat, et nul eller positivt for tubulær acidose eller hyporeninæmisk hypoaldosteronisme, men grundlaget er af meget lav kvalitet [29]. Urin-pH foreslås kun målt ved stærk mistanke om tubulær acidose [29]. Renal tubulær acidose inddeles klassisk i distal, proksimal og type 4 (hyporeninæmisk hypoaldosteronisme). Typespecifikke grænseværdier og doser af bikarbonat eller citrat er ikke belagt i primærkilderne og angives derfor ikke; håndteringen sker sammen med nyremedicin. Se beregneren for urin-AG, diaré og hyperkaliæmi.

Hyperkloræmisk acidose forårsages også af kloridrig væske. Saltvand (0,9 procent natriumklorid) kan give hyperkloræmisk acidose og er mistænkt for at bidrage til nyreskade [8, 9]. Yunos og medarbejdere sammenlignede en kloridrestriktiv strategi med en liberal på intensivafdeling (760 patienter i kontrolperioden og 773 i interventionsperioden, før-efter-design) og fandt lavere forekomst af akut nyreskade (RIFLE-klasserne injury eller failure, risk-injury-failure-loss-end-stage, 8,4 mod 14 procent) og mindre nyreerstatning (6,3 mod 10 procent) med den kloridrestriktive strategi [16]. Designet kan ikke adskille effekten fra andre ændringer over tid.

Balancerede krystalloider eller saltvand

SMART viste en lille fordel for balancerede væsker for et sammensat nyreudfald, men ikke for dødelighed, og PLUS fandt ingen forskelle i død eller nyreskade [14, 15]. Surviving Sepsis Campaign giver en svag anbefaling for balancerede krystalloider ved sepsis, med begrundelsen at ønskede effekter blev vurderet at opveje og evidensen er af lav kvalitet [9]. For den kliniker, der ser en patient med hyperkloræmisk acidose og store væskebehov, er balanceret krystalloid et rimeligt valg, men effekten på overlevelse er sandsynligvis lille. Laktatet i Ringer-laktat metaboliseres, SMART brugte netop Ringer-laktat eller Plasma-Lyte A [14], og balancerede opløsninger er ikke kontraindiceret ved laktatacidose (ekspertvurdering). Ved svær leversvigt kan metaboliseringen være nedsat, hvilket motiverer forsigtighed (ekspertvurdering). Ved diabetisk ketoacidose accepterer konsensusrapporten både isotont saltvand og balancerede krystalloider som initialvæske [24]. Se væske- og elektrolytbalance.

Nyresvigt og dialyse

Nyresvigt giver acidose gennem nedsat udskillelse af klorid, fosfat, sulfat og andre anioner. Acidose kan udvikles ved kreatinin over 250 µmol/L eller urinstof over 25 mmol/L [1]. Behandlingen er eventuelt natriumbikarbonat intravenøst eller peroralt, dialyse og i visse tilfælde fosfatbindere [1]. Ved anuri er dialyse en bedre acidosekorrektion end bikarbonat, fordi natrium- og volumenbelastningen bliver begrænsende (ifølge sidens lægemiddelmonografi for natriumbikarbonat). Se akut nyreskade, akut nyreskade: huskeliste og hæmodialyse.

Kronisk metabolisk acidose ved nyresygdom er en anden situation. Peroralt bikarbonat giver ikke automatisk klinisk gavn: i BiCARB, et randomiseret dobbeltblindet studie af 300 personer over 60 år med eGFR under 30 mL/min/1,73 m² og bikarbonat under 22 mmol/L, forbedrede op til 3 g natriumbikarbonat pr. dag ikke fysisk funktion (Short Physical Performance Battery, SPPB, justeret forskel -0,4, 95 % KI -0,9 til 0,1) eller nyrefunktion, og bivirkninger var flere [28]. KDIGO 2024 foreslår alligevel, at farmakologisk behandling, med eller uden kostråd, overvejes, når bikarbonat hos voksne er under 18 mmol/L, med opfølgning, så bikarbonat ikke overstiger øvre normalgrænse, og så blodtryk, kalium og væskestatus ikke forværres [31]. Retningslinjens råd angiver ingen dosis. Se kronisk nyresygdom.

Ekstrakorporal behandling ved forgiftning

Ekstrakorporal behandling (ECTR) omfatter dialyse eller kontinuerlig nyreerstatning, som fjerner giften og korrigerer acidose. EXTRIP-arbejdsgruppen har givet anbefalinger, alle med meget lav evidenskvalitet. Den franske SRLF/SFMU-retningslinje foreslår som ekspertvurdering nyreerstatning ved shock eller akut nyreinsufficiens, når pH er højst 7,15 trods adækvat behandling [29].

For metformin er grundlaget svagt. Trebach og medarbejdere analyserede retrospektivt 201 patienter: 145 opfyldte EXTRIP-kriterierne, hvoraf 96 fik ekstrakorporal behandling. Overlevelsen var 75,0 mod 73,5 procent uden ekstrakorporal behandling. Alle 56, der ikke opfyldte kriterierne, overlevede, hvilket giver negativ prædiktiv værdi 100 procent. Studiet viste altså ingen overlevelsesgevinst for selve behandlingen [20]. En systematisk oversigt over kontinuerlig nyreerstatning ved metformintoksicitet rapporterede 85,8 procents overlevelse, men ud fra kasuistikker og med åbenbar publikationsbias [21]. Region Stockholm angiver dialyse ved metforminforårsaget laktatacidose [1]. Ved mistanke om metformin: kontakt intensivafdeling og Giftinformationscentralen i Sverige tidligt, fordi beslutningen om ekstrakorporal behandling er tidskritisk. For salicylat angives den franske retningslinjes kriterier, fordi EXTRIP-dokumentet om salicylat ikke er kontrolleret i originaltekst. Se metforminforgiftning og ethylenglycol- og methanolforgiftning.

Fomepizol blokerer alkoholdehydrogenase og forhindrer dannelse af toksiske metabolitter ved ethylenglycol- og methanolforgiftning. Antidoten og dialysen supplerer hinanden: antidot stopper nydannelse af glycolat og format, mens dialyse fjerner både modersubstans og metabolitter. EXTRIP påpeger, at fomepizoldosis skal tilpasses under igangværende ekstrakorporal behandling [23]. Folsyre eller folinsyre gives ved methanol [22].

Andre årsager til høj-AG-acidose

5-oxoprolin (pyroglutaminsyre). En sjælden årsag til høj-AG-acidose efter paracetamoleksponering, koblet til glutathionmetabolisme. Liss og medarbejdere gennemgik 43 tilfælde med målt 5-oxoprolin: paracetamoldosis, behandlingstid og leverpåvirkning varierede stærkt, og flucloxacillin er en anden forvekslingsfaktor. Lægen skal først udelukke hyppigere årsager som laktatacidose, samtidigt indtagne lægemidler og ketoacidose [26]. Effekten af acetylcystein er ukendt [26]. Se paracetamolkoncentration.

D-laktat. Udvikles primært ved korttarmssyndrom: uabsorberede kulhydrater giver substrat til kolonbakterier, som danner D-laktat, der giver neurologiske symptomer som forvirring, ataksi og sløret tale. Diagnosen kræver en specialanalyse, fordi rutinelaktatet kun måler L-laktat. Behandling er korrektion af acidosen, mindsket kulhydratindtag og antibiotika for at påvirke tarmfloraen [6, 27].

Propylenglycol, salicylater, jern. Propylenglycol regnes blandt de alkoholer, der kan give både laktatstigning og osmolalt gab [5, 6]. Salicylat giver et blandet billede med respiratorisk alkalose og høj-AG-acidose, og metabolisk acidose på et senere tidspunkt er et alvorligt tegn [29]. Jern nævnes blandt lægemidler, der kan give acidose gennem påvirkning af cirkulation og lever [1].

Særlige situationer

• Leversvigt. Nedsat metabolisering kan give laktat på 3-5 mmol/L trods intakt cirkulation, og ved sepsis er leverens laktatomsætning midlertidigt nedsat [1]. Forklar dog ikke højt laktat med leveren alene, men led efter reversible årsager [6]. Se akut leversvigt.
• Astma og kramper. Betaagonister og muskelarbejde hæver laktat. Efter kramper bør værdien normaliseres inden for 1-2 timer, og vedvarende forhøjelse kræver udredning af anden årsag [6]. Se krampeanfald.
• Hjertestop. Laktat er initialt højt af iskæmi og reperfusion, og vedvarende stigning kan skyldes igangværende hypoksi, myokardiestunning, bagvedliggende årsag, mikrocirkulationsforstyrrelse eller mitokondriel skade [6].
• Børn og spædbørn. Medfødte metaboliske sygdomme med tendens til acidose diagnosticeres oftest i spædbarnsalderen [1, 6]. Bikarbonatbehandling hos børn beskrives i lægemiddelmonografien og ligger uden for denne artikel.
• Gravide. Grundlag for gravide mangler i retningslinjer og studier. Behandl grundårsagen som ovenfor og rådfør dig med obstetriker og intensivafdeling.

Omstridte punkter og videnshuller

• Bikarbonat ved svær acidæmi med akut nyreskade. Retningslinjen (svag anbefaling, lav evidens [9]) og det bekræftende studie (negativt for dødelighed [11]) peger i hver sin retning. Den franske SRLF/SFMU-retningslinje fra 2019 er ældre end BICARICU-2 [29]. Den samlede analyse fra samme forskergruppe fremhæver pH højst 7,10 [12], men fordi de indgående studier var åbne, og analysen er en undergruppe, er konklusionen foreløbig.
• Mål for genoplivning. Laktat, kapillær genfyldning eller begge dele. ANDROMEDA-SHOCK var ikke statistisk afgørende for dødelighed [9, 17].
• Thiamin ved laktat. Kun et lille pilotstudie med positiv undergruppe [18].
• ECTR ved metformin. EXTRIP-kriterierne bygger på kasuistikker [19], og retrospektive data viser ingen overlevelsesgevinst [20].
• Delta-forhold. Stor spredning i kvotienten [4].
• Anion gap med eller uden kalium. EXTRIP-tærsklerne gælder anion gap med kalium [23], mens laboratorier ofte rapporterer uden [29].
• Kronisk acidose ved nyresygdom. KDIGO foreslår behandling ved bikarbonat under 18 mmol/L [31], mens BiCARB hos ældre med eGFR under 30 ikke viste gavn [28].
• Saltvand kontra balanceret væske. SMART taler for, PLUS taler ikke for [14, 15].
• Metformin og laktatacidose. Kausaliteten er omstridt [6].
• Laktatclearance. Algoritmestyret behandling kan have effekt, men studierne er få [6].

Opfølgning og prognose

Prognosen afgøres af årsagen. I BICAR-ICU var 28 dages overlevelse 46-55 procent hos patienter med pH højst 7,20 på intensivafdeling [10], og i den samlede analyse var dødeligheden dag 90 58-61 procent [12]. Metformintoksicitet har en dødelighed på cirka 30 procent [19], ethylenglycolforgiftning 18,7 procent, men kun 3,6 procent ved glycolat højst 12 mmol/L eller anion gap højst 28 [23]. Dødeligheden ved laktat over 4 mmol/L varierer fra nær nul ved ukompliceret ketoacidose til over 75 procent efter hjertestop [6].

Efter stabilisering følges pH, bikarbonat, laktat, kalium og ioniseret calcium, indtil de er normaliseret. Udredningen af, hvorfor acidosen opstod, er en del af opgaven: lægemiddelgennemgang (især metformin ved nedsat nyrefunktion, se grænserne under Metformin og laktat), alkohol- og ernæringsstatus, nyrefunktion og eventuel underliggende tarm- eller hjertesygdom. Ved metabolisk acidose med usikker genese findes der ofte flere samtidige årsager [6].

Svensk tilgængelighed

• Region Stockholms vidensstøtte Akut internmedicin behandlingshandbok har et kort afsnit om metabolisk acidose (publiceret december 2024) med klassifikation, laktatacidose, ketoacidose, nyreinsufficiens, renal tubulær acidose og forgiftninger, men angiver ingen doser for bikarbonat og refererer ikke til BICAR-ICU eller BICARICU-2 [1]. Denne artikel supplerer med albuminkorrektion, delta-forhold, osmolalt gab, bikarbonatevidens og ekstrakorporal behandling.
• Thiamin til injektion angives i vidensstøtten som 50 mg/ml [1]. Tilberedningsform, styrke og tilgængelighed af natriumbikarbonat, fomepizol og øvrige lægemidler varierer mellem sygehuse i Sverige. Kontrollér sygehusapotekets sortiment. Natriumbikarbonat findes ifølge lægemiddelmonografien som 50 mg/ml (0,6 mmol/ml) i flasker à 100 ml (60 mmol) og som koncentrat til tilsætning i infusionsvæske.
• Ekstrakorporal behandling kræver adgang til dialyseressourcer, og beslutning om forgiftningsdialyse træffes i samråd med intensivafdeling, nyremedicin og Giftinformationscentralen i Sverige.
• Tilgængelighed og tilskud ændres ofte. Kontrollér aktuel status hos Läkemedelsverket, TLV og sygehusapoteket i Sverige.

Kilder

1. Region Stockholm. Akut internmedicin behandlingshandbok: Metabolisk acidos. Kunskapsstöd för vårdgivare, publicerat december 2024.
2. Kraut JA, Madias NE. Serum anion gap: its uses and limitations in clinical medicine. Clinical Journal of the American Society of Nephrology 2007. PMID: 17699401
3. Figge J, Jabor A, Kazda A et al. Anion gap and hypoalbuminemia. Critical Care Medicine 1998. PMID: 9824071
4. Rastegar A. Use of the DeltaAG/DeltaHCO3- ratio in the diagnosis of mixed acid-base disorders. Journal of the American Society of Nephrology 2007. PMID: 17656477
5. Kraut JA, Xing SX. Approach to the evaluation of a patient with an increased serum osmolal gap and high-anion-gap metabolic acidosis. American Journal of Kidney Diseases 2011. PMID: 21794966
6. Andersen LW, Mackenhauer J, Roberts JC et al. Etiology and therapeutic approach to elevated lactate levels. Mayo Clinic Proceedings 2013. PMID: 24079682
7. Greenberg KI, Lecker SH. Metabolic acidosis. Advances in Kidney Disease and Health 2025. PMID: 40175031
8. Matyukhin I, Patschan S, Ritter O et al. Etiology and management of acute metabolic acidosis: an update. Kidney and Blood Pressure Research 2020. PMID: 32663831
9. Evans L, Rhodes A, Alhazzani W et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock 2021. Intensive Care Medicine 2021. PMID: 34599691
10. Jaber S, Paugam C, Futier E et al. Sodium bicarbonate therapy for patients with severe metabolic acidaemia in the intensive care unit (BICAR-ICU): a multicentre, open-label, randomised controlled, phase 3 trial. Lancet 2018. PMID: 29910040
11. Jung B, Jabaudon M, De Jong A et al. Sodium bicarbonate for severe metabolic acidemia and acute kidney injury: the BICARICU-2 randomized clinical trial. JAMA 2025. PMID: 41159812
12. Fosset M, Pensier J, Jabaudon M et al. Sodium bicarbonate therapy in severe metabolic acidemia: an individual patient data meta-analysis of the BICAR-ICU and BICAR-ICU2 trials. Critical Care 2026. PMID: 42472834
13. Cooper DJ, Walley KR, Wiggs BR et al. Bicarbonate does not improve hemodynamics in critically ill patients who have lactic acidosis. Annals of Internal Medicine 1990. PMID: 2156475
14. Semler MW, Self WH, Wanderer JP et al. Balanced crystalloids versus saline in critically ill adults. New England Journal of Medicine 2018. PMID: 29485925
15. Finfer S, Micallef S, Hammond N et al. Balanced multielectrolyte solution versus saline in critically ill adults. New England Journal of Medicine 2022. PMID: 35041780
16. Yunos NM, Bellomo R, Hegarty C et al. Association between a chloride-liberal vs chloride-restrictive intravenous fluid administration strategy and kidney injury in critically ill adults. JAMA 2012. PMID: 23073953
17. Hernández G, Ospina-Tascón GA, Damiani LP et al. Effect of a resuscitation strategy targeting peripheral perfusion status vs serum lactate levels on 28-day mortality among patients with septic shock: the ANDROMEDA-SHOCK randomized clinical trial. JAMA 2019. PMID: 30772908
18. Donnino MW, Andersen LW, Chase M et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of thiamine as a metabolic resuscitator in septic shock: a pilot study. Critical Care Medicine 2016. PMID: 26771781
19. Calello DP, Liu KD, Wiegand TJ et al. Extracorporeal treatment for metformin poisoning: systematic review and recommendations from the Extracorporeal Treatments in Poisoning Workgroup. Critical Care Medicine 2015. PMID: 25860205
20. Trebach J, Mohan S, Gnirke M et al. Retrospective evaluation of management guidelines for extracorporeal treatment of metformin poisoning. Clinical Toxicology 2023. PMID: 36752699
21. Correia MS, Horowitz BZ. Continuous extracorporeal clearance in metformin-associated lactic acidosis and metformin-induced lactic acidosis: a systematic review. Clinical Toxicology 2022. PMID: 36239608
22. Roberts DM, Yates C, Megarbane B et al. Recommendations for the role of extracorporeal treatments in the management of acute methanol poisoning: a systematic review and consensus statement. Critical Care Medicine 2015. PMID: 25493973
23. Ghannoum M, Gosselin S, Hoffman RS et al. Extracorporeal treatment for ethylene glycol poisoning: systematic review and recommendations from the EXTRIP workgroup. Critical Care 2023. PMID: 36765419
24. Umpierrez GE, Davis GM, ElSayed NA et al. Hyperglycaemic crises in adults with diabetes: a consensus report. Diabetologia 2024. PMID: 38907161
25. Höjer J. Alkoholisk ketoacidos: en översikt. Läkartidningen 2017. PMID: 28994854
26. Liss DB, Paden MS, Schwarz ES et al. What is the clinical significance of 5-oxoproline (pyroglutamic acid) in high anion gap metabolic acidosis following paracetamol (acetaminophen) exposure? Clinical Toxicology 2013. PMID: 24111553
27. Kowlgi NG, Chhabra L. D-lactic acidosis: an underrecognized complication of short bowel syndrome. Gastroenterology Research and Practice 2015. PMID: 25977687
28. BiCARB study group. Clinical and cost-effectiveness of oral sodium bicarbonate therapy for older patients with chronic kidney disease and low-grade acidosis (BiCARB): a pragmatic randomised, double-blind, placebo-controlled trial. BMC Medicine 2020. PMID: 32268897
29. Jung B, Martinez M, Claessens YE et al. Diagnosis and management of metabolic acidosis: guidelines from a French expert panel. Annals of Intensive Care 2019. PMID: 31418093
30. Hoffman RS, Smilkstein MJ, Howland MA et al. Osmol gaps revisited: normal values and limitations. Journal of Toxicology. Clinical Toxicology 1993. PMID: 8433417
31. KDIGO CKD Work Group. KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney International 2024. PMID: 38490803
32. Shapiro NI, Howell MD, Talmor D et al. Serum lactate as a predictor of mortality in emergency department patients with infection. Annals of Emergency Medicine 2005. PMID: 15855951