Hypomagnesiæmi: årsager, symptomer og behandling

Sammenfatning

Hypomagnesiæmi, P-magnesium under ca. 0,70 mmol/L (definitionerne varierer mellem 0,65 og 0,75), forekommer hos 7-11 procent af indlagte patienter og hos op til to tredjedele af patienter på intensivafdeling [1, 2]. Tilstanden underdiagnosticeres, fordi magnesium sjældent indgår i rutineprøver. Dens kliniske betydning ligger i tre ting: neuromuskulær retbarhed med kramper og tetani, ventrikulære arytmier inklusive torsades de pointes, og den sekundære hypokaliæmi og hypokalcæmi, som gør forstyrrelsen behandlingsresistent, hvis magnesium ikke erstattes [1-3].

De hyppigste årsager er lægemidler (loop- og thiaziddiuretika, protonpumpehæmmere, cisplatin, EGFR-hæmmere, calcineurinhæmmere, aminoglykosider, amfotericin B), alkohol, diarré og malabsorption samt refeeding og underernæring [1, 2, 20]. Fraktioneret magnesiumudskillelse (FEMg) skelner nyretab (over 4 procent) fra ekstrarenalt tab (under 2 procent) hos patienter med normal nyrefunktion [3, 4].

Behandlingen følger sværhedsgraden:

• Torsades de pointes behandles med magnesiumsulfat 2 g (8 mmol) intravenøst uanset P-magnesium [21-24].
• Svær eller symptomgivende hypomagnesiæmi behandles intravenøst med 25 mmol over 12-24 timer eller 30-40 mmol pr. døgn, med EKG-overvågning ved arytmirisiko [1, 8].
• Let, asymptomatisk hypomagnesiæmi behandles peroralt med 15-20 mmol pr. døgn i delte doser. Magnesiumoxid tåles dårligere (diarré) og optages dårligere end citrat og aminosyrechelat [1, 26, 27]; for magnesiumhydroxid (Emgesan) mangler der sammenlignende data om optagelse [9].
• Serumværdien stiger langsomt: tommelfingerreglen for kritisk syge er ca. 0,075 mmol/L (0,15 mekv/L) pr. gram magnesiumsulfat inden for 18-30 timer, i infusionsstudier ofte lavere (ca. 0,004-0,055 mmol/L) [2]. Magnesium genoptages hurtigt via nyren, så erstatningen skal fortsætte i flere døgn.
• Ved kronisk nyresygdom halveres dosen, og P-magnesium følges tættere [1]. Ved kraftigt nedsat nyrefunktion gives magnesium kun ved svær mangel eller arytmi, med reduceret dosis og daglig kontrol [2]. Peroralt: Emgesan har nedsat nyrefunktion som kontraindikation, Magnesium EQL Pharma GFR under 30 ml/min [9, 28].

Årsagen afhjælpes parallelt (lægemidler, ernæring, alkohol), ellers vender manglen tilbage.

Baggrund og epidemiologi

Definition og referenceværdier

Magnesium er den fjerdehyppigste kation i kroppen og den næsthyppigste intracellulært. Ca. 1 000 mmol (25 g) findes i kroppen, heraf omkring 60 procent i skelettet, 20 procent i muskler og 20 procent i bløddele. Serum indeholder kun ca. 0,3 procent [2]. Af serummagnesium er 55-70 procent frit ioniseret, 5-15 procent kompleksbundet og ca. 30 procent albuminbundet [1]. Serumværdien afspejler derfor kroppens depoter dårligt.

Grænsen for hypomagnesiæmi er ikke entydig:

Omregning: mmol/L ganget med 2,43 giver mg/dL [3]. Praktisk konklusion: værdier mellem 0,65 og 0,75 mmol/L er en gråzone, hvor symptomer, samtidig hypokaliæmi og medicinliste afgør, om der er behov for handling.

Forekomst og prognose

Tallene varierer kraftigt med populationen: ca. 2 procent i befolkningen, 7-11 procent blandt indlagte og op til 65 procent på intensivafdeling [1, 2]. I Mayo Clinics materiale (65 974 voksne, indlæggelsesværdi) havde 20,2 procent P-magnesium under 1,7 mg/dL. Dette var uafhængigt associeret med øget hospitalsdødelighed, længere indlæggelsestid og udskrivelse til plejeinstitution. Forhøjet magnesium (2,3 mg/dL eller mere) var dog en stærkere prædiktor for dårligt udfald, og forfatterne fraråder magnesiumtilførsel til patienter uden mangel, så længe randomiserede studier mangler [6]. Disse sammenhænge er observationelle og konfunderet af grundsygdommen. Hypomagnesiæmi er oftere en markør for alvorlig sygdom end en bevist dødsårsag.

Kronisk hypomagnesiæmi er blevet sat i forbindelse med diabetes, hypertension, hjerte-kar-sygdom og pludselig hjertedød (ARIC-studiet) [1, 5]. Det er associationer, og holdbare interventionsstudier af peroral magnesiumtilførsel ved kronisk let asymptomatisk hypomagnesiæmi mangler [5].

Patofysiologi

Fordeling og nyrernes håndtering

Magnesium balanceres af tarmabsorption, nyreudskillelse og skeletdepoter. Udvekslingen mellem celler og ekstracellulærvæske er langsom og kan ikke beskytte mod hurtigt ekstracellulært tab, og intet "magnesiotropt" hormon er identificeret [1]. Tarmen absorberer 30-50 procent af indtaget (op til 80 procent ved mangel), primært paracellulært i jejunum og ileum og gennem kanalen TRPM6 i colon [3]. Det daglige behov er ca. 0,15-0,2 mmol/kg [2].

Nyren afgør balancen. Efter filtrationen genoptages magnesium på denne måde (sammenvejede intervaller fra [1, 2, 3]):

Trods den lille andel (5-10 procent) styrer DCT den endelige udskillelse, fordi der ikke sker nogen reabsorption længere nede i nefronet. Det forklarer, hvorfor lægemidler, der virker her (thiazider, cisplatin, EGFR-hæmmere), giver den kraftigste og mest vedvarende magnesiuri [1, 3]. Normal FEMg angives til ca. 5 procent i en oversigtsartikel [2], mens Elisaf et al. fandt 1,8 procent (0,5-4) hos 142 kontrolpersoner [4]. Kilderne forklarer ikke forskellen, og tærsklen for renalt tab (over 4 procent) bygger på Elisafs materiale (se Udredning).

Hvorfor hypomagnesiæmi giver hypokaliæmi og hypokalcæmi

Kalium. Intracellulært magnesium hæmmer ROMK-kanalen i det distale nefron. Når magnesium falder, ophæves hæmningen, og kalium siver ud i urinen. Omkring halvdelen af patienter med kaliummangel har også magnesiummangel, og kaliumerstatning alene er virkningsløs, så længe magnesium ikke erstattes [2, 20]. Hoorn et al. påviste kaliurese hos patienter med PPI-udløst hypomagnesiæmi og vurderede, at hypokaliæmien var udløser af arytmierne [15]. Se hypokaliæmi.

Calcium. Svær magnesiummangel hæmmer PTH-sekretionen og giver skeletal PTH-resistens, og D-vitaminaktiveringen forringes [2]. Rude et al. viste allerede i 1976 hos patienter med magnesiummangel og udtalt hypokalcæmi, at PTH var umåleligt eller inadækvat normalt. PTH steg inden for et minut efter intravenøst magnesium, men serumcalcium normaliseredes først efter flere døgn, hvilket blev tolket som PTH-resistens [25]. Klinisk betyder det, at hypokalcæmi, der ikke responderer på calcium og D-vitamin, bør føre til magnesiumprøve, og at calciumværdien kan halte efter magnesiumerstatningen. Se hypokalcæmi og PTH.

Fosfat. Magnesiummangel kan give renalt fosfattab, og omvendt [1]. Fosfat, kalium og magnesium falder sammen ved refeeding, se nedenfor og søsterartiklen om hypofosfatæmi og fosfaterstatning.

Natrium-kalium-ATPase. Magnesium er kofaktor for pumpen. Digitalis og magnesiummangel hæmmer begge pumpen, og toksiciteten forstærkes [2]. Digoxin øger desuden magnesiumudskillelsen i urinen [1]. Se digitalis.

Årsager

Oversigt efter mekanisme

Samme udløsere forekommer ofte samtidigt. En ældre patient med hjertesvigt på furosemid og thiazid, protonpumpehæmmer og diarré har fire uafhængige mekanismer, og P-magnesium kan alligevel forblive normalt, indtil reserverne er opbrugt.

Lægemidler

Lægemidler er den hyppigste årsag til renalt magnesiumtab hos kritisk syge [2]. Oversigtsartiklen af Liamis et al. ligger til grund for tabellen, medmindre andet er angivet [1].

Praktisk: gennemgå hvert lægemiddel i forhold til mekanisme. Forebyggende overvågning er berettiget ved cisplatin og EGFR-hæmmere, hvor risikoen er høj og direkte. Ved antibiotika, diuretika, calcineurinhæmmere og protonpumpehæmmere er værdien af rutinemæssige prøver uklar, og Liamis et al. anbefaler prøve ved symptomer, ved anden elektrolytforstyrrelse eller når der foreligger endnu en risikofaktor som diarré, underernæring eller diabetes [1].

Protonpumpehæmmere

Sammenhængen mellem protonpumpehæmmere (PPI) og hypomagnesiæmi blev første gang beskrevet i 2006. Syntesen er ikke entydig, som tabellen viser.

Tre konklusioner. For det første er en klasseeffekt sandsynlig på grund af data fra seponering og genindsættelse [1, 14]. For det andet er oddsratioerne og risikoratioerne mellem 1,4 og 1,8 moderate, og studierne er stærkt heterogene (I² 85 procent i et af dem) [11-13]. For det tredje er alvorlig PPI-relateret hypomagnesiæmi en sjælden hændelse hos et mindretal, oftest efter lang tid, og den kan debutere pludseligt efter år uden symptomer [1, 14].

Mekanisme: den primære hypotese er nedsat aktiv colonabsorption. Hos patienter med PPI-udløst hypomagnesiæmi er urinudskillelsen af magnesium lav, som den bør være ved mangel, hvilket taler imod renalt tab [1]. En lav baggrundsudskillelse med heterozygoti for gener i distal magnesiumtransport er foreslået, men ikke bekræftet [1].

Risikofaktorer: høj dosis, lang behandling (ældre) samt samtidig diuretika, diabetes og diarré [1, 11]. Hos intensivpatienter kan også kort behandling bidrage [1]. Hess et al. kunne ikke identificere nogen særlig risikoprofil [14].

Produktresuméet for omeprazol (Losec) angiver, at alvorlig hypomagnesiæmi er rapporteret efter mindst tre måneders behandling, oftest efter et år, med udmattelse, tetani, delirium, konvulsioner, svimmelhed og ventrikulær arytmi. Måling af magnesium før start og regelmæssigt under behandling bør overvejes hos patienter med forventet langvarig behandling eller samtidig digoxin eller lægemidler, der kan give hypomagnesiæmi, f.eks. diuretika; det er en afgrænset anbefaling og ikke et generelt krav, og Liamis et al. mener, at rutineprøve oftest ikke er berettiget ved PPI [1]. Svær hypomagnesiæmi kan give hypokalcæmi og hypokaliæmi [10].

Håndtering. Fjern unødvendige PPI, se gastroøsofageal refluksygdom og dyspepsi og ulkussygdom. Ved reel PPI-indikation (f.eks. gastrointestinal blødning, Barretts øsofagus eller stor ulkusrisiko; eksemplerne er egen vurdering) valgtes H2-blokkere som erstatning i case reports hos Hess et al., og de forhindrede recidiv af hypomagnesiæmi [14]. Bemærk, at H2-blokkere sammen med EGFR-hæmmere også har øget hypomagnesiæmi [1]. Magnesium erstattes parallelt, fordi normaliseringen efter seponering tager mindst dage.

Cytostatika og EGFR-hæmmere

Cisplatin forårsager dosisafhængig hypomagnesiæmi, som kan blive kronisk. Den dominerende mekanisme er renalt tab (nedreguleret TRPM6/EGF-vej), men gastrointestinale tab bidrager. Af 29 patienter med ikke-seminomatøs germinalcelletumor blev 22 (76 procent) ramt af akut hypomagnesiæmi, og halvdelen af dem havde vedvarende lave værdier efter mindst tre år. Desuden findes beskrivelser af en Gitelman-lignende tubulopati (natriurese, hypokalciuri, hypokaliæmi), som har holdt sig i op til 20 år efter behandlingen [1]. Tetani, kramper og arytmi er rapporteret, men magnesiummangelens egen andel af disse symptomer er vanskelig at fastslå [1].

EGFR-hæmmere. Petrelli et al. sammenstillede randomiserede fase III-studier og fandt hypomagnesiæmi hos 17 procent af de behandlede, RR 5,83 sammenlignet med kontroller (cetuximab 3,87, panitumumab 12,55) [16]. Wang et al. (25 randomiserede studier, 16 411 patienter) fandt hypomagnesiæmi af alle grader hos 34,0 procent (95 % KI 28,0-40,5), hypokaliæmi hos 14,5 procent og hypokalcæmi hos 16,8 procent. Ved kolorektal cancer øgede cetuximab risikoen for grad 3-4 hypomagnesiæmi med RR 7,14 (3,13-16,27) og panitumumab med RR 18,29 (7,29-48,41) [17]. Hypokaliæmi og hypokalcæmi er i vid udstrækning magnesiumformidlede [1]. PPI eller H2-blokkere samt samtidig platinbehandling øger risikoen [1]. Sammenhæng mellem hypomagnesiæmi og bedre overlevelse ved kolorektal cancer er beskrevet, men det er uklart, om den er kausal [1].

Workeneh et al. anbefaler P-magnesium ved behandlingsstart og som del af rutineopfølgning af cancerpatienter [18]. Se også kvalme ved kemoterapi for antiemetika og QT-forlængelse.

Alkohol, underernæring og refeeding

Ved langvarigt risikabelt forbrug og alkoholafhængighed er hypomagnesiæmi den hyppigste elektrolytforstyrrelse, med forekomst op til 30 procent. Bag ligger lavt indtag, diarré, renalt tab gennem tubulær skade, forskydning ind i celler ved respiratorisk alkalose og katekolaminpåvirkning ved abstinens, samt pankreatitis og ketoacidose [1]. Blandt 380 patienter med alkoholabstinens var magnesium under 0,75 mmol/L associeret med højere etårsmortalitet [1]. Ioniseret magnesium i erytrocytter og plasma er foreslået at være mere pålideligt end totalmagnesium ved alkoholafhængighed [1]. Se alkoholbrugssyndrom og abstinens og huskeliste for abstinens og delirium tremens.

Refeeding. Når underernærede patienter får kulhydrater, stiger insulin, og fosfat, kalium og magnesium flytter ind i cellerne, hvilket kan give livstruende arytmi, tetani, paræstesier og respirationsinsufficiens. Refeedingsyndrom optræder oftest inden for 72 timer. Reber et al. beskriver, at syndromet vurderes som sandsynligt, hvis fosfat falder mere end 30 procent under nedre normalgrænse eller under 0,6 mmol/L, eller hvis to af de tre elektrolytter (fosfat, magnesium, kalium) falder under normalværdien inden for 72 timer efter start. Magnesium under 0,50 mmol/L og kalium under 2,5 mmol/L giver risiko for letale arytmier [20]. Initial energi er 5-15 kcal/kg pr. døgn afhængigt af risiko, thiamin 200-300 mg gives før fødeindtag, og elektrolytter korrigeres før og under ernæringsstart [20]. Se malnutrition hos voksne for risikovurdering, og hypofosfatæmi. Lægemidlet thiamin bør gives før glukose til risikopatienter.

Mave-tarm-, endokrine og nyresygdomme

• Diarré og malabsorption. Kronisk diarré, cøliaki, inflammatorisk tarmsygdom, kort tarm, fistler og stomi giver tab af magnesium via tarmvæske [2].
• Pankreatitis. Forsæbning af magnesium og calcium i nekrotisk fedtvæv [1]. Se pankreatitis.
• Diabetes. Osmotisk diurese ved hyperglykæmi og ketoacidose giver renalt tab, og insulin forskyder magnesium ind i cellerne [1]. Se diabetisk ketoacidose.
• Nyresygdom. Proteinuriassocieret tubulær skade giver magnesiumtab ved kronisk nyresygdom, og PPI modvirker den forventede stigning i P-magnesium ved faldende GFR [1]. Se kronisk nyresygdom. Også diuresefasen efter akut nyreskade, postobstruktiv nefropati og nyretransplantation kan give tab [2].
• Endokrine forstyrrelser. Hyperaldosteronisme, hypertyreose og hyperkalcæmi (f.eks. ved primær hyperparathyroidisme) giver renalt tab [2, 7]. Vidensstøtten nævner aldosteronisme, hypoparathyroidisme og hypertyreose [7].

Arvelige former

Arvelige årsager er sjældne, men vigtige ved tidlig debut, familiær forekomst, kramper eller uforklaret høj FEMg. Viering et al. inddeler dem i fire grupper [3]:

Gitelmans syndrom (SLC12A3) er den hyppigste arvelige årsag, med prævalens ca. 1:40 000. HNF1B-mutationer er den hyppigste genetiske årsag hos pædiatriske nefrologer [3]. KDIGO-konsensus angiver, at Gitelman behandles med frit saltindtag samt peroralt magnesium og kalium [19]. Se Bartters syndrom.

Klinisk billede

Hypomagnesiæmi er oftest symptomfri eller uspecifik, og grundsygdommen maskerer tegnene [2, 7]. Sværhedsgrad og forløb afgør billedet. Svære symptomer ses især ved lave værdier (Reber et al. angiver risiko for letale arytmier under 0,50 mmol/L) og når kalium og calcium samtidig er lave [20].

Postoperativ hypomagnesiæmi efter hjertekirurgi er almindelig og associeret med arytmier, og en metaanalyse af syv randomiserede studier fandt, at intravenøst magnesium reducerede postoperativ atrieflimren [2]. Dette er en forebyggende indikation hos en ellers ofte normomagnesiæmisk patient og indgår ikke i substitutionsbehandlingen.

EKG

EKG-forandringerne ligner hypokaliæmi og hypokalcæmi og kan ikke skelnes fra dem uden prøve. Se QT-tid og QTc, langt QT og torsades og QTc-kalkulatoren. AHA's dokument angiver, at QTc over 500 ms er stærkt afvigende, og at hypokaliæmi og hypomagnesiæmi er etablerede risikofaktorer for torsades [22]. Svær hypomagnesiæmi er desuden en indikation for QT-overvågning ifølge AHA's praksisstandard, som refereres i samme dokument [22].

Udredning

Hvem skal prøvetages

Magnesium bør måles ved:

• uforklaret hypokaliæmi (vidensstøtten angiver kalium under 3,0 mmol/L eller risikogruppe), uforklaret hypokalcæmi eller ventrikulær arytmi [1, 7]
• behandling med højrisikolægemidler (cisplatin, cetuximab, panitumumab) [1, 18]
• lægemidler med moderat risiko plus yderligere risikofaktor: diarré, underernæring, diabetes, alkohol [1]
• kramper, tetani eller neuropsykiatriske symptomer af uklar årsag, QT-forlængelse og torsades [2, 22]
• refeedingrisiko, før og dagligt under ernæringsstart [20]
• langvarig kritisk sygdom og langvarig behandling med PPI og diuretika, især sammen med digoxin [10]

Magnesium indgår ikke i alle elektrolytpaneler, se elektrolytstatus; bestil det eksplicit.

P-magnesium og dets begrænsninger

• Serumværdien kan være normal ved intracellulær mangel, fordi depoterne mobiliseres, indtil de er tømt [2]. Ved høj klinisk mistanke (risikosituation, typiske biokemiske fund, symptomer) kan behandling overvejes trods normal værdi [2].
• Totalmagnesium er lavt ved hypoalbuminæmi uden at den frie fraktion er nedsat. Liamis et al. angiver korrektionen: korrigeret Mg (mmol/L) = målt Mg + 0,005 x (40 minus albumin i g/L), og påpeger, at den sjældent anvendes. Eksempel: Mg 0,60 mmol/L og albumin 25 g/L giver 0,675 mmol/L [1]. Hansen og Bruserud påpeger, at ioniseret magnesium ikke kan korrigeres for albumin, og at det er omstridt, om ioniseret eller totalt magnesium bør følges hos kritisk syge [2]. Korrektionens validering er begrænset, så den anvendes som rettesnor.
• Hæmolyse giver falsk høje værdier, se P-magnesium.

Fraktioneret magnesiumudskillelse

FEMg afgør, om tabet er renalt. Formlen er

FEMg (%) = (U-Mg x P-kreatinin) / (0,7 x P-Mg x U-kreatinin) x 100

hvor faktoren 0,7 omregner totalmagnesium til den filtrerbare fraktion, og kreatinin angives i samme enhed i plasma og urin [3]. Formlen bygger på koncentrationer i en spoturinprøve og en plasmaprøve taget samtidig.

Elisaf et al. (74 hypomagnesiæmiske patienter og 142 kontroller, normal nyrefunktion) fandt, at FEMg adskilte grupperne bedre end urinmagnesium/kreatinin-kvotienten [4]. Eksempel: U-Mg 3,0 mmol/L, U-kreatinin 6 000 µmol/L, P-Mg 0,50 mmol/L og P-kreatinin 80 µmol/L giver (3,0 x 80)/(0,7 x 0,50 x 6 000) x 100 = 11 procent, altså renalt tab. Ved U-Mg 0,4 mmol/L, U-kreatinin 8 000 µmol/L, P-Mg 0,55 mmol/L og P-kreatinin 70 µmol/L bliver resultatet 0,9 procent, altså ekstrarenalt tab.

Faldgruber:

• En FEMg under 4 procent udelukker ikke renalt tab. Ved lav GFR eller meget lav P-magnesium er den filtrerede mængde lille, og resterende tubulær kapacitet kan give normal eller lav FEMg [3].
• Viering et al. anbefaler, at P-magnesium hæves med intravenøst magnesium før målingen, når fundet er uklart [3]. Tærskelværdierne stammer derimod fra ubehandlede patienter [4], og fortolkningen af FEMg efter tilførsel er ikke valideret. Tag derfor om muligt den første urinprøve før første dosis og gentag ved uklart resultat.
• Igangværende diuretikabehandling giver magnesiuri og gør, at FEMg ikke kan skelne lægemiddeleffekt fra andet renalt tab [1].
• Ved PPI-udløst hypomagnesiæmi er udskillelsen passende lav, hvilket taler for tarmen som tabsvej [1].
• Gråzonen 2-4 procent er ikke defineret af Viering et al. og Elisaf et al. Kombinerede årsager (f.eks. diarré og diuretika) kan havne her. I anden litteratur forekommer 2 procent som grænse for renalt tab ved normal GFR, hvilket giver højere sensitivitet, men lavere specificitet end 4 procent.

Se også renal clearance og GFR for fortolkning af filtrationsbaserede indeks, kreatinin og CKD-EPI 2021.

flowchart TD
A["Lav P-magnesium<br>eller stærk klinisk<br>mistanke"] --> B["Anamnese: lægemidler,<br>alkohol, diarré,<br>ernæring,<br>familiehistorie"]
B --> C["Årsag oplagt og<br>nyrefunktion normal?"]
C -->|Ja| D["Afhjælp årsagen<br>erstat magnesium<br>kontrollér dagligt<br>ved intravenøs<br>behandling"]
C -->|Nej| E["Mål fraktioneret<br>magnesiumudskillelse<br>helst før første dosis"]
E --> F["FEMg over 4 procent?"]
F -->|Ja| G["Renalt tab:<br>diuretika, platin,<br>EGFR-hæmmere,<br>calcineurinhæmmere,<br>tubulopati"]
F -->|Nej| H["FEMg under 2 procent?"]
H -->|Ja| I["Ekstrarenalt tab:<br>tarm, PPI, lavt indtag,<br>forskydning ind<br>i celler"]
H -->|Nej| J["Gråzone 2 til 4 procent<br>gentag efter at<br>P-magnesium er hævet,<br>fortolk med forsigtighed"]
G --> K["Tidlig debut, familiær<br>forekomst eller<br>hypokalciuri og<br>alkalose: mistænk<br>arvelig tubulopati"]

Figur: Udredningsforløb ved hypomagnesiæmi. Tærskelværdierne 2 og 4 procent følger Viering et al. og Elisaf et al.

Retentionstest

Hvis P-magnesium er normalt trods stærk mistanke om mangel, kan en belastning anvendes. Produktresuméet for Addex-Magnesium angiver 30 mmol magnesium i 500 ml glukoseopløsning intravenøst over 12 timer med døgnurinopsamling fra infusionsstart: retention over 50 procent taler for betydelig mangel, og under 20 procent taler imod mangel [8]. Hansen og Bruserud beskriver en variant (2,4 mg/kg fedtfri kropsvægt over fire timer, retention over 20 procent). Testen er ikke anvendelig ved renalt magnesiumtab eller nedsat nyrefunktion, og patienter med underernæring, cirrose, diarré eller langvarig diuretikabehandling får typisk positivt resultat [2]. Den kræver korrekt urinopsamling, men erstatter samtidig magnesium [2].

Øvrige prøver og tiltag

• Kalium, calcium (ioniseret), fosfat, natrium, kreatinin, glukose, albumin. Se fosfat, calcium og korrigeret calcium.
• Syre-base. Alkalose ved thiazid, Gitelman og Bartter; ketoacidose og andre former for metabolisk acidose giver tab, se metabolisk acidose.
• PTH ved hypokalcæmi (lavt eller inadækvat normalt PTH taler for magnesiumafhængig hypoparathyroidisme) [2, 25].
• Urincalcium. Hypokalciuri og hypokaliæmisk alkalose ved Gitelmanlignende tilstande, hyperkalciuri ved claudinopatier [3].
• EKG med QTc ved alvorlig mangel. Ved refeeding anbefales telemetri de første tre døgn, hvis kalium er under 2,5 mmol/L, fosfat under 0,32 mmol/L eller magnesium under 0,5 mmol/L før ernæringsstart [20].
• Lægemiddelkoncentrationer. Digoxin, se P-digoxin.

Behandling

Behandlingsforløb

flowchart TD
A["Hypomagnesiæmi påvist"] --> B["Torsades, polymorf VT,<br>kramper eller svær tetani?"]
B -->|Ja| C["Magnesiumsulfat 2 g<br>8 mmol i.v. over<br>2 til 15 min<br>EKG-overvågning"]
C --> D["Derefter infusion<br>25 til 40 mmol pr. døgn<br>og korrigér kalium<br>og calcium"]
B -->|Nej| E["P-magnesium under<br>0,50 mmol pr. L,<br>tydelige symptomer eller<br>kan ikke tage peroralt?"]
E -->|Ja| F["Magnesium i.v.<br>25 til 40 mmol pr. døgn<br>over 12 til 24 timer"]
E -->|Nej| G["Peroralt magnesium<br>15 til 20 mmol pr. døgn<br>i delte doser"]
D --> H["Følg P-magnesium<br>kalium, calcium, fosfat<br>og nyrefunktion dagligt"]
F --> H
G --> H
H --> I["Afhjælp årsagen<br>seponér eller skift<br>lægemidler, vedligehold<br>indtil årsagen er væk"]

Figur: Behandlingsforløb ved hypomagnesiæmi. Intravenøs vej ved svær eller symptomgivende mangel ifølge Liamis et al. samt Hansen og Bruserud. Doserne er en sammenvejning af Liamis et al., Hansen og Bruserud, Reber et al. og produktresuméet for Addex-Magnesium. Intervallet 25 til 40 mmol pr. døgn efter bolus er sammenvejet og er ikke Tzivonis infusionsinterval (3-20 mg magnesiumsulfat pr. minut).

Enheder

Dosering af magnesium forveksles let mellem gram salt, millimol og milliækvivalenter.

Bemærk, at "250 mg" betyder noget helt andet for en Emgesan-tablet (elementært magnesium) end for 250 mg magnesiumsulfat (ca. 1 mmol). Koncentratet (1 mmol/ml) må aldrig gives ufortyndet.

Intravenøs dosering

Magnesiumsulfat skal fortyndes. Produktresuméet angiver, at 20 ml Addex-Magnesium kan tilsættes 1 000 ml af de fleste infusionsvæsker (aminosyre-, glukose- og elektrolytopløsninger), at tilsætningen sker aseptisk inden for en time før infusion, og at blandingen anvendes straks [8]. Vidensstøttens kapitel angiver 20-40 mmol pr. døgn i elektrolyt-, glukose- eller aminosyreopløsning, og 10-15 mmol ved total parenteral ernæring [7].

Hvor meget stiger serumværdien? En tommelfingerregel for kritisk syge er, at 1 g (4 mmol) intravenøst hæver P-magnesium ca. 0,15 mekv/L (0,075 mmol/L) inden for 18-30 timer. Infusionsstudier ved myokardieinfarkt, som er sammenfattet af de samme forfattere, viser ofte lavere stigning, 0,007-0,11 mekv/L pr. gram (ca. 0,004-0,055 mmol/L) [2]. Den anslåede totale mangel kan være 1-2 mekv/kg legemsvægt [2], det vil sige ca. 35-70 mmol for en person på 70 kg (egen omregning). Derfor kræves ofte flere døgns behandling, og da magnesium fordeles langsomt til vævene og udskilles hurtigt via nyren, er infusionstiden afgørende [2]. Ved lille mangel udskilles størstedelen af en intravenøs belastning (retention under 20 procent taler imod mangel), mens retention over 50 procent taler for betydelig mangel [8].

Vidensstøtten anbefaler intravenøst magnesium også ved normalt P-magnesium ved mistanke om Wernickes encefalopati, digitalisforgiftning eller kalium under 2,5 mmol/L [7]. Samspillet mellem magnesiummangel, digitalis og hypokaliæmi beskrives af Hansen og Bruserud [2], men selve anbefalingen er regional ekspertvurdering. Se magnesiumsulfat for monografien.

Peroral dosering

Biotilgængeligheden varierer kraftigt mellem salte. I et randomiseret dobbeltblindet studie (46 raske, 300 mg elementært magnesium dagligt i 60 dage) var citrat og aminosyrechelat bedre absorberet end oxid, og oxid adskilte sig ikke fra placebo [26]. Et ældre studie fandt, at magnesiumcitrat var mere opløseligt og mere biotilgængeligt end oxid, især ved lav syresekretion [27]. Magnesiumhydroxid i Emgesan har ifølge produktresuméet en biotilgængelighed på ca. 15 procent [9]. Med dette tal optages kun ca. 3 mmol af 20,6 mmol pr. døgn (egen omregning), og peroral erstatning af en dyb mangel tager derfor sandsynligvis uger. Praktisk konklusion: peroral behandling egner sig til vedligehold og let til moderat mangel, mens intravenøs behandling er den hurtige vej ved svær mangel.

Delte doser mindsker diarréen [20]. Diarré er en kendt bivirkning af peroralt magnesium (1-2 procent med Emgesan [9], hyppigere med oxid [1]) og kan øge tabene; da kan intravenøs vej eller skift af salt være nødvendigt.

Justering ved nedsat nyrefunktion

Magnesium udskilles næsten udelukkende renalt. Grundlag:

Praktisk: ved GFR under 30 ml/min gives magnesium kun ved svær mangel eller arytmi, i reduceret dosis med daglig kontrol af P-magnesium (egen sammenvejning af [1] og [2]). Der har ikke kunnet påvises validerede eGFR-baserede doseringstrapper. I praksis er daglig kontrol af P-magnesium under intravenøs behandling vigtigere end en præcis startdosis. Brug CKD-EPI 2021 eller Cockcroft-Gault til at skønne funktionen. Bemærk, at mange patienter med kronisk nyresygdom er hypomagnesiæmiske på grund af tubulær skade ved proteinuri og PPI [1], så forstyrrelsen kan forekomme trods lav GFR.

Tegn på overdosering. Senereflekserne aftager ved forhøjede niveauer, før respirationsdepression, og derefter kommer muskelsvaghed og i værste fald hjertestop. Produktresuméet for Addex angiver bortfald af senereflekser ved ca. 2,5 mmol/L [8]; tallet findes ikke i oversigtsartiklerne. Hansen og Bruserud angiver, at niveauer over 4-5 mmol/L giver muskelsvaghed, respirationsdepression og i værste fald hjertestop (enheden er usikker i originalteksten) [2].

Antidot. Afbryd magnesiuminfusionen, følg respiration og EKG og giv calciumgluconat svarende til 100-200 mg calcium (ca. 10-20 ml af en 10-procents opløsning, præparatets deklaration gælder; omregningen er egen, kilden angiver dosen uden at specificere salt) intravenøst over 5-10 min, som modvirker de neuromuskulære og kardiovaskulære effekter [2]. Produktresuméet for Emgesan angiver, at calciumgluconat kan ophæve de negative effekter, og at dialyse kan være nødvendig ved nedsat nyrefunktion eller svær hypermagnesiæmi [9]. Se calciumgluconat.

Interaktioner og forsigtighed

Akut behandling ved torsades de pointes

Torsades er polymorf ventrikeltakykardi ved forlænget QT-tid (QTc over 500 ms), ofte udløst af en kort-lang-kort sekvens [22]. Forløbet:

1. Defibrillér ved vedvarende torsades eller overgang i ventrikelflimren, se elkonvertering og defibrillering [22, 24].
2. Magnesiumsulfat 2 g intravenøst til alle, uanset P-magnesium. Tzivoni et al. behandlede 12 på hinanden følgende patienter: 9 fik effekt af en bolus på 2 g inden for 1-5 minutter og 3 efter en anden bolus efter 5-15 minutter. Ni fik derefter infusion med 3-20 mg magnesiumsulfat pr. minut (ca. 0,7-4,9 mmol/t, altså ikke elementært magnesium) i 7-48 timer, indtil QT-tiden var under 0,50 s. Magnesium var normalt før arytmien hos alle de 8, som havde måleværdier, og QT-tiden blev ikke forkortet af bolussen [21]. ESC's retningslinje 2022 beskriver intravenøst magnesium som effektiv behandling af torsades også ved normalt magnesium [23].
3. Korrigér kalium. AHA angiver en hævning af kalium til 4,5-5 mmol/L som mulig, men med lavt evidensgrundlag (klasse IIb, niveau C), og påpeger, at evidensen for akut kaliumerstatning er svagere end for magnesium [22]. Se kaliumklorid og hypokaliæmi.
4. Øg grundfrekvensen ved recidiv: midlertidig transvenøs pacing (AHA angiver frekvens over 70 slag/min, Thomas og Behr almindeligvis 100-110 slag/min) eller infusion af isoprenalin [22, 24, 23]. Isoprenalin gives til voksne som 0,5-5 mikrogram/min intravenøst (eventuel startbolus 20-60 mikrogram), titreret til puls 90-110 slag/min, og ses som en bro til pacing hos patienter, der ikke responderer på magnesium [24]. Det kan være kontraindiceret ved medfødt langt QT-syndrom, da det kan forlænge QT og udløse tidlige efterdepolarisationer, og det kan forværre ventrikeltakykardi, som ikke er torsades, samt iskæmi [24].
5. Seponér QT-forlængende lægemidler og behandl bradykardi, hypokalcæmi og hypoksi. Se Tisdale-score til risikovurdering [24].
6. Undgå antiarytmika, der forlænger repolarisationen [24]. Amiodaron forlænger QT, men forårsager sjældent torsades [22].

Magnesium havde ingen effekt hos fem patienter med polymorf VT og normal QT-tid i Tzivoni et al.s serie, som responderede på konventionel behandling [21]. Polymorf VT uden QT-forlængelse (f.eks. ved iskæmi) behandles derfor efter andre principper. Se ventrikeltakykardi og hjertestop ved elektrolytforstyrrelser. Det primære grundlag er case-serier [21], og Van Laecke betegner intravenøst magnesium som evidensbaseret behandling af torsades uanset tidligere hypomagnesiæmi [5].

Samtidig hypokaliæmi og hypokalcæmi

• Kalium. Hypokaliæmien er refraktær, hvis magnesium ikke erstattes [2, 20]. Erstat begge samtidig og kontrollér efter 8-12 timer. Se kaliumklorid. Kaliumbesparende diuretika som spironolacton eller amilorid kan hjælpe ved diuretikaudløst tab [1].
• Calcium. Giv calcium ved symptomgivende hypokalcæmi (se hypokalcæmi og calciumgluconat). Calciumnormalisering kan lade vente på sig i døgn efter magnesium på grund af PTH-resistens [25]. Ved vedvarende hypokalcæmi trods normalt magnesium udredes PTH og D-vitamin.
• Fosfat. Følg og erstat om nødvendigt, især ved refeeding [20].
• Natrium og volumen. Kronisk parenteral væskebehandling, især med natriumholdige væsker, kan give magnesiummangel, og magnesium tilføres da [2].

Refeeding

Elektrolytter korrigeres før og under ernæringsstart med hyppige kontroller. Reber et al. foreslår ved moderat mangel (0,5-0,7 mmol/L) peroralt magnesium 10-15 mmol i delte doser og ved svær mangel intravenøst 20-24 mmol over 4-8 timer. Forebyggende dosering i retrospektive materialer er 0,3-0,4 mmol/kg pr. døgn [20]. EKG-overvågning de første tre døgn anbefales ved kalium under 2,5, fosfat under 0,32 eller magnesium under 0,5 mmol/L. Jern undgås den første uge [20]. Evidensen er observationel [20].

Årsagsbehandling og opfølgning

• Lægemidler. Seponér eller skift det, der er muligt (PPI mod H2-blokker, thiazid mod amilorid eller spironolacton, cisplatin mod andet). Korrektion efter seponering kan tage dage (PPI) til uger eller år (cisplatin, amfotericin B) [1, 14].
• Alkohol. Magnesium og thiamin parallelt, se ovenfor.
• Mave-tarm. Behandl diarré, overvej intravenøs vedligeholdelse ved kort tarm eller stomi.
• Kontroller. P-magnesium dagligt under intravenøs behandling og derefter på peroral vedligeholdelse, indtil værdien er stabil. Kontrolinterval efter normalisering mangler belæg og er ekspertvurdering; ved vedvarende risikofaktor kan recidiv komme hurtigt.
• Cancerbehandling. P-magnesium ved start og regelmæssigt under behandling; mange onkologiske enheder erstatter profylaktisk ved platin og EGFR-hæmmere [1, 18].

Særlige situationer

Ældre. Højere risiko for thiazid- og PPI-relateret hypomagnesiæmi, ofte multiple risikofaktorer [1]. Nyrefunktion afgør doseringen.

Hjertesvigt. Hypomagnesiæmi er almindelig på grund af diuretika. Lavt magnesium og kalium øger byrden af ventrikulære ekstraslag. Resultaterne for magnesium og kardiovaskulær død ved hjertesvigt er modstridende [2]. Se diuretika.

Akut myokardieinfarkt. Magnesiumtilførsel til patienter uden mangel har ingen belagt nytte: LIMIT-2 antydede reduceret dødelighed, men ISIS-4 (58 050 patienter) og MAGIC (over 6 000 patienter med ST-elevationsinfarkt) viste ingen effekt, og rutinemæssig anvendelse anbefales ikke [2].

Graviditet og præeklampsi. Magnesiumsulfat er etableret profylakse og behandling ved eklampsi (MAGPIE, ca. 10 000 kvinder) [2], uafhængigt af hypomagnesiæmi [5]. Regimet i MAGPIE var 4 g som opladning og derefter 1 g pr. time, altså en anden indikation og dosisniveau end substitution, se graviditetshypertension og præeklampsi. Emgesan: ingen kendte risici i graviditet ifølge produktresuméet [9].

Børn. Peroral behandling med Emgesan er ikke fastlagt under 12 års alder [9]. Arvelig hypomagnesiæmi debuterer ofte i barndommen [3], og ved TRPM6-defekt ses kramper allerede i de første levemåneder med P-magnesium omkring 0,2 mmol/L [3]. Ved torsades hos børn er dosis 25-50 mg/kg magnesiumsulfat (0,1-0,2 mmol/kg), højst 2 g, over 10-15 min [24]. Dosis til børn med symptomgivende mangel og til neonatale kramper er ikke fastlagt i litteraturen; pædiatrisk eller neonatologisk speciallæge rådspørges.

Dialyse og nyresvigt. Ved kraftigt nedsat nyrefunktion er hypermagnesiæmi risikoen ved magnesiumtilførsel [2, 9]. Se hæmodialyse.

Intensivbehandling. Hypomagnesiæmi er almindelig og associeret med dødelighed. Behandlingsdata er begrænsede og bygger mest på empiriske rutiner [2]. Hos kritisk syge er P-magnesium oftere lavt i kombination med hypofosfatæmi og hypokaliæmi, så panelet bør tages samlet [2, 20].

Omstridte punkter og vidensmangler

Tilgængelighed i Sverige

• Addex-Magnesium 1 mmol/ml koncentrat til infusionsvæske (Fresenius Kabi), 10 ml hætteglas, 10 mmol magnesium pr. hætteglas. Indikationen er magnesiummangel og igangværende tab samt magnesiumtilsætning ved væskebehandling eller intravenøs ernæring. Produktresuméet er revideret 2010-05-03 og dermed ældre end aktuel sikkerhedsinformation; det angiver forsigtighed ved nedsat nyrefunktion, ledningsforstyrrelse og fremskreden respiratorisk insufficiens, og interaktionsoplysninger bør suppleres med aktuel produktinformation [8]. Ved manglende tilgængelighed af Addex-Magnesium er regionalt licenspræparatet Magnesio solfato S.A.L.F. 150 mg/ml (1,016 mmol/ml), 10 ml, vurderet som alternativ (Region Östergötland, licenssammenligning 2023-11-30) [29]. Styrken afviger lidt fra Addex (8 ml svarer til ca. 8,1 mmol, ikke 8 mmol), så dosér i mmol og kontrollér præparatets deklaration.
• Emgesan 250 mg tabletter (Viatris), magnesiumhydroxid svarende til 250 mg magnesium (10,3 mmol), pakning à 100 tabletter. Indikationer: diagnosticeret eller mistænkt magnesiummangel samt profylakse ved idiopatisk recidiverende nyrestenssygdom. Produktresuméet er revideret 2023-08-01 og angiver nedsat nyrefunktion, infektionssten og kronisk urinvejsinfektion som kontraindikationer [9].
• Magnesium EQL Pharma 250 mg og Magnesium Evolan 250 mg tabletter: samme substans og styrke (magnesiumhydroxid svarende til 250 mg magnesium, 10,3 mmol) som Emgesan. EQL Pharmas produktresumé angiver i stedet kraftigt nedsat nyrefunktion (GFR under 30 ml/min) som kontraindikation og anbefaler ved GFR over 30 halveret normaldosis med regelmæssig kontrol af P-magnesium [28].
• Tilgængelighed og tilskud ændres ofte; kontrollér aktuel status hos TLV, Läkemedelsverket og sygehusapoteket.

Kilder

1. Liamis G, Hoorn EJ, Florentin M, Milionis H. An overview of diagnosis and management of drug-induced hypomagnesemia. Pharmacol Res Perspect 2021. PMID: 34278747
2. Hansen BA, Bruserud Ø. Hypomagnesemia in critically ill patients. J Intensive Care 2018. PMID: 29610664
3. Viering DHHM, de Baaij JHF, Walsh SB, Kleta R, Bockenhauer D. Genetic causes of hypomagnesemia, a clinical overview. Pediatr Nephrol 2017. PMID: 27234911
4. Elisaf M, Panteli K, Theodorou J, Siamopoulos KC. Fractional excretion of magnesium in normal subjects and in patients with hypomagnesemia. Magnes Res 1997. PMID: 9513927
5. Van Laecke S. Hypomagnesemia and hypermagnesemia. Acta Clin Belg 2019. PMID: 30220246
6. Cheungpasitporn W, Thongprayoon C, Qian Q. Dysmagnesemia in hospitalized patients: prevalence and prognostic importance. Mayo Clin Proc 2015. PMID: 26250725
7. Region Stockholm. Akut internmedicin behandlingshandbok: Elektrolytrubbningar, syra-bas, vätskebalans, Hypomagnesemi. Kunskapsstöd för vårdgivare, publicerat december 2024.
8. Läkemedelsverket. Produktresumé Addex-Magnesium 1 mmol/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning (Fresenius Kabi). Översedd 2010-05-03.
9. Läkemedelsverket. Produktresumé Emgesan 250 mg tabletter (Viatris). Översedd 2023-08-01.
10. FASS. Produktresumé Losec 10 mg enterotabletter (omeprazol), avsnitten 4.4 och 4.8. Översedd 2026-04-03.
11. Srinutta T, Chewcharat A, Takkavatakarn K et al. Proton pump inhibitors and hypomagnesemia: a meta-analysis of observational studies. Medicine (Baltimore) 2019. PMID: 31689852
12. Liao S, Gan L, Mei Z. Does the use of proton pump inhibitors increase the risk of hypomagnesemia: an updated systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore) 2019. PMID: 30921222
13. Cheungpasitporn W, Thongprayoon C, Kittanamongkolchai W et al. Proton pump inhibitors linked to hypomagnesemia: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Ren Fail 2015. PMID: 26108134
14. Hess MW, Hoenderop JGJ, Bindels RJM, Drenth JPH. Systematic review: hypomagnesaemia induced by proton pump inhibition. Aliment Pharmacol Ther 2012. PMID: 22762246
15. Hoorn EJ, van der Hoek J, de Man RA et al. A case series of proton pump inhibitor-induced hypomagnesemia. Am J Kidney Dis 2010. PMID: 20189276
16. Petrelli F, Borgonovo K, Cabiddu M, Ghilardi M, Barni S. Risk of anti-EGFR monoclonal antibody-related hypomagnesemia: systematic review and pooled analysis of randomized studies. Expert Opin Drug Saf 2012. PMID: 21843103
17. Wang Q, Qi Y, Zhang D et al. Electrolyte disorders assessment in solid tumor patients treated with anti-EGFR monoclonal antibodies: a pooled analysis of 25 randomized clinical trials. Tumour Biol 2015. PMID: 25542231
18. Workeneh BT, Uppal NN, Jhaveri KD, Rondon-Berrios H. Hypomagnesemia in the cancer patient. Kidney360 2021. PMID: 35368816
19. Blanchard A, Bockenhauer D, Bolignano D et al. Gitelman syndrome: consensus and guidance from a Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Controversies Conference. Kidney Int 2017. PMID: 28003083
20. Reber E, Friedli N, Vasiloglou MF, Schuetz P, Stanga Z. Management of refeeding syndrome in medical inpatients. J Clin Med 2019. PMID: 31847205
21. Tzivoni D, Banai S, Schuger C et al. Treatment of torsade de pointes with magnesium sulfate. Circulation 1988. PMID: 3338130
22. Drew BJ, Ackerman MJ, Funk M et al. Prevention of torsade de pointes in hospital settings: a scientific statement from the American Heart Association and the American College of Cardiology Foundation. Circulation 2010. PMID: 20142454
23. Zeppenfeld K, Tfelt-Hansen J, de Riva M et al. 2022 ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death. Eur Heart J 2022. PMID: 36017572
24. Thomas SHL, Behr ER. Pharmacological treatment of acquired QT prolongation and torsades de pointes. Br J Clin Pharmacol 2016. PMID: 26183037
25. Rude RK, Oldham SB, Singer FR. Functional hypoparathyroidism and parathyroid hormone end-organ resistance in human magnesium deficiency. Clin Endocrinol (Oxf) 1976. PMID: 182417
26. Walker AF, Marakis G, Christie S, Byng M. Mg citrate found more bioavailable than other Mg preparations in a randomised, double-blind study. Magnes Res 2003. PMID: 14596323
27. Lindberg JS, Zobitz MM, Poindexter JR, Pak CY. Magnesium bioavailability from magnesium citrate and magnesium oxide. J Am Coll Nutr 1990. PMID: 2407766
28. Läkemedelsverket. Produktresumé Magnesium EQL Pharma 250 mg tabletter, avsnitten 4.2, 4.3 och 4.4.
29. Region Östergötland, läkemedelskommittén. Licensjämförelse Addex-Magnesium och Magnesio solfato S.A.L.F. 2023.