Resistent hypertension og sekundær hypertension: udredning og behandling

Sammenfatning

Resistent hypertension betyder, at blodtrykket ligger over målet trods behandling med tre blodtrykssænkende lægemidler af forskellige klasser i maksimalt tolererede doser: en RAS-blokker, en calciumantagonist og et thiazid eller thiazidlignende diuretikum [1,4]. Diagnosen stilles først, når blodtrykket er bekræftet uden for konsultationen med hjemmemåling eller 24-timers måling (ABPM, ambulatory blood pressure monitoring) [1]. Ved fornyet gennemgang er blodtrykket ofte slet ikke resistent. I en metaanalyse af 91 studier (3,2 millioner behandlede patienter) var tilsyneladende resistent hypertension hyppigere (14,7 procent) end egentlig resistent hypertension (10,3 procent), og lige mange (10,3 procent) havde pseudoresistens [5]. Manglende adhærens er den hyppigste årsag: i en tysk henvisningsgruppe med tilsyneladende resistent hypertension viste urinanalyse, at 53 procent af dem, der var tilbage efter udelukkelse af sekundære årsager og hvidkitteeffekt, ikke tog deres lægemidler [7].

Når pseudoresistens er udelukket, gennemgår man medvirkende faktorer (salt, alkohol, NSAID, lakrids, overvægt, søvnapnø og blodtrykshævende lægemidler) og leder efter sekundær hypertension. Primær aldosteronisme er den hyppigste behandlingsbare årsag, og ESC 2024 angiver, at screening med aldosteron og renin bør overvejes hos alle voksne med bekræftet hypertension (klasse IIa) [1,25]. Blandt de øvrige årsager er nyreparenkymsygdom og obstruktiv søvnapnø almindelige, og nyrearteriesygdom forekommer især hos ældre med aterosklerose. Fæokromocytom, Cushings syndrom, thyroideasygdom og aortakoarktation er sjældne, men vigtige ikke at overse [4,27,28,29].

Behandlingen begynder med at optimere tripelkombinationen: fuld dosis, helst i fast kombination, med et langtidsvirkende thiazidlignende diuretikum (loopdiuretikum ved eGFR under 30 ml/min/1,73 m²). Derefter er spironolakton det lægemiddel, der har bedst støtte som fjerde lægemiddel. I PATHWAY-2 sænkede spironolakton hjemmeblodtrykket 8,7 mm Hg mere end placebo og 4,3 mm Hg mere end gennemsnittet af doxazosin og bisoprolol [8]. Amilorid var i et randomiseret studie ikke dårligere end spironolakton [9]. Kateterbaseret renal denervering kan ifølge ESC 2024 overvejes efter fælles beslutningstagning hos udvalgte patienter (klasse IIb) [1,20].

I almen praksis gælder det om at bekræfte blodtrykket uden for konsultationen, kontrollere adhærens og medicinliste, tage basale prøver (kreatinin, kalium, urinstatus, albumin i urin, TSH) og aldosteron og renin, før spironolakton sættes ind. Mistanke om sekundær årsag, bekræftet resistens samt hyperkaliæmi eller nedsat nyrefunktion, der forhindrer spironolakton, er grunde til at henvise til en enhed med hypertensionsekspertise [1].

Baggrund og epidemiologi

Definitioner

Begreberne bruges ikke ens i litteraturen, og derfor er det vigtigt at vide, hvad et tal refererer til.

Ved eGFR under 30 ml/min/1,73 m² bør et tilstrækkeligt optitreret loopdiuretikum indgå i tripelkombinationen, før hypertensionen klassificeres som resistent [1]. Kombinationen ACE-hæmmer og ARB anbefales ikke og erstatter ikke en tredje lægemiddelklasse [1].

Forekomst og prognose

Prævalensen varierer med definition og målemetode. I metaanalysen af 3,2 millioner behandlede patienter anvendte 70 procent af studierne kun konsultationsblodtryk, hvilket forklarer, at tilsyneladende resistens er hyppigere end egentlig resistens [5]. Egentlig resistent hypertension fandtes hos 22,9 procent af dem med kronisk nyresygdom, så nyresyge rammes oftere [5]. I en amerikansk kohorte med 205 750 patienter, der påbegyndte behandling for hypertension, udviklede 1,9 procent resistent hypertension inden for i median 1,5 år, og de havde højere risiko for kardiovaskulære hændelser (hazard ratio 1,47) end de øvrige, også efter justering for patientfaktorer [6].

Trin 1: udeluk pseudoresistens

Før enhver udredning af sekundære årsager skal spørgsmålet besvares, om blodtrykket virkelig er højt. Det er lige så vigtigt som at lede efter sjældne sygdomme.

Måleteknik og hvidkitteeffekt

Forkert måleteknik, for lille manchet ved stor overarmsomkreds og kraftig forkalkning af overarmsarterien (Osler-fænomen) kan give falsk høje værdier [1,4]. Hvidkitteeffekt giver højt konsultationsblodtryk med normale værdier uden for konsultationen. Hjemmemåling (grænseværdi ≥135/85 mm Hg) eller ABPM (24 timer ≥130/80 mm Hg) bekræfter eller afkræfter resistensen [1]. Se artiklen om 24-timers blodtryksmåling for indikationer og fortolkning, herunder døgnrytmen (non-dipping), som kan være et fingerpeg om søvnapnø eller sekundær hypertension [1].

Adhærens

Manglende adhærens var i et tysk studie omtrent dobbelt så hyppig som en sekundær årsag. Af 375 patienter, der blev henvist for ukontrolleret hypertension, opfyldte 108 kriterierne for resistent hypertension efter optimering af behandlingen og udelukkelse af hvidkitteeffekt. Af dem havde 15 en sekundær årsag, og 17 nåede målet på fire lægemidler. Af de resterende 76 tog 40 (53 procent) ikke deres lægemidler som ordineret, i de fleste tilfælde kun delvist (70 procent af de ikke-adhærente), og 85 procent af de delvist adhærente havde taget mindre end halvdelen af lægemidlerne [7]. Manglen var jævnt fordelt over lægemiddelklasserne.

Praktisk betyder det, at man spørger uden bebrejdelse, hvordan lægemidlerne tages, kontrollerer receptindløsning, forenkler regimet til en eller to tabletter dagligt med faste kombinationer og vurderer bivirkninger, der kan ligge bag udeblevet medicinering. Objektiv kontrol med lægemiddelanalyse i blod eller urin findes som metode, men er ikke tilgængelig overalt [1,7].

Selve behandlingen

Utilstrækkelige doser, uhensigtsmæssig kombination og terapeutisk inerti (at behandlingen ikke intensiveres trods højt blodtryk) hører også til pseudoresistensen [1,4]. En almindelig mangel er, at diuretikummet mangler eller er for svagt: hydrochlorthiazid har kortere og svagere virkning end chlortalidon, og thiazider fungerer dårligere ved nedsat nyrefunktion (se Behandling).

Medvirkende faktorer

Flere faktorer hæver blodtrykket eller modvirker lægemidlerne uden at være en sygdom i sig selv. De er værd at håndtere systematisk, fordi effekten ofte er stor.

Flere lægemidler og stoffer kan hæve blodtrykket eller svække behandlingens virkning. Medicinlisten og håndkøbspræparater skal gennemgås omhyggeligt [4,33].

Hvornår skal sekundær hypertension mistænkes?

De fleste med hypertension har ingen identificeret enkeltstående årsag. ESC anbefaler alligevel, at patienter med tegn, symptomer eller sygehistorie, der tyder på sekundær hypertension, udredes, og at personer, der får diagnosen før 40 års alderen, gennemgår en bredere screening [1]. Mistanken vækkes ved:

• resistent hypertension, især når blodtrykket ikke påvirkes af tre til fire lægemidler
• hypertension, der debuterer før 40 års alderen, eller pludselig forværret tidligere velindstillet hypertension
• spontan eller diuretikaudløst hypokaliæmi, binyreincidentalom eller atrieflimren uden anden forklaring
• uforholdsmæssigt udtalt organskade (venstre ventrikel-hypertrofi, albuminuri, nyresvigt) i forhold til blodtryksniveauet
• symptomer, der tyder på en specifik årsag: anfald med hovedpine, svedtendens og hjertebanken, snorken og dagtræthed, cushingoide træk eller blodtryksforskel mellem arme og ben
• forringet nyrefunktion efter opstart af ACE-hæmmer eller ARB, eller pludseligt lungeødem (flash pulmonary edema)
• non-dipping eller inverteret dipping ved ABPM [1]

Læs gerne den generelle artikel om hypertension for måling, risikovurdering og behandlingsmål.

Første basisudredning

Ved resistent hypertension er basisudredningen den samme, uanset hvilken sekundær årsag man mistænker mest: anamnese inklusive lægemidler og stoffer, blodtryk i begge arme (og i benene hos yngre), kreatinin med eGFR, kalium, natrium, glukose, TSH, urinstix og albumin-kreatinin-ratio i urin, EKG og ekkokardiografi ved mistanke om organskade [1,4]. Dertil aldosteron og renin (ARR) [1,25]. Resten af udredningen styres af fingerpegene i tabellen.

Tabel. Sekundære årsager til hypertension med kliniske fingerpeg og første screeningtest.

Sekundære årsager i korthed

Nyreparenkymsygdom

Kronisk nyresygdom er både en årsag til og en følge af hypertension, og nyresyge rammes oftere af resistent hypertension (22,9 procent mod 10,3 procent i metaanalysen) [5]. Kernen i behandlingen er RAS-blokade ved albuminuri, væskebalance og tilstrækkelig dosering af diuretika [36]. Ved eGFR under 30 ml/min/1,73 m² er thiazider svagere, og loopdiuretikum er ofte nødvendigt [1,4]. Se kronisk nyresygdom, diabetisk nefropati og polycystisk nyresygdom. Også den, der har normalt kreatinin, kan have nyresygdom, som viser sig som albuminuri eller hæmaturi, så urinprøver skal altid indgå.

Renovaskulær hypertension

To helt forskellige tilstande gemmer sig bag begrebet. Aterosklerotisk nyrearteriestenose rammer især ældre med udbredt aterosklerose, ofte i kombination med kronisk nyresygdom. Fibromuskulær dysplasi er en ikke-aterosklerotisk, ikke-inflammatorisk karsygdom, der oftere rammer yngre og midaldrende kvinder og kan engagere flere karområder [24]. Vaskulitis i store kar, for eksempel Takayasus arteritis, er en tredje årsag hos yngre.

Duplexultralyd, CT-angiografi og MR-angiografi bruges til at påvise stenosen [1]. Resultatet skal fortolkes i klinisk kontekst: en anatomisk stenose er meget almindelig hos ældre med aterosklerose, men behøver ikke være årsagen til hypertensionen. Behandling med RAS-blokade er som regel fortsat mulig, men kræver kontrol af kreatinin efter opstart, især ved tosidig stenose [23]. ESC's retningslinje for perifere arteriesygdomme og aortasygdomme fra 2024 har et eget afsnit om nyrearteriesygdom [2].

To store randomiserede studier har undersøgt revaskularisering af aterosklerotisk stenose. I ASTRAL (806 patienter, åbent studie, behandlende læge usikker på nytten) gav revaskularisering ud over lægemidler ingen væsentlig forskel i nyrefunktion, blodtryk, kardiovaskulære hændelser eller død, men komplikationer indtraf hos 23 patienter, heraf to dødsfald [22]. I CORAL (947 patienter med systolisk hypertension på to eller flere lægemidler eller kronisk nyresygdom) adskilte det sammensatte udfald af kardiovaskulær eller renal død, hjerteinfarkt, stroke, hospitalsindlæggelse for hjertesvigt, progressiv nyreinsufficiens og nyreerstattende behandling sig ikke mellem stentning og lægemidler alene (35,1 sammenlignet med 35,8 procent; hazard ratio 0,94), mens systolisk blodtryk var 2,3 mm Hg lavere i stentgruppen [21].

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "width": "container",
  "height": 220,
  "data": {"values": [
    {"studie": "CORAL, sammensat udfald (n = 947)", "hr": 0.94, "lo": 0.76, "hi": 1.17},
    {"studie": "ASTRAL, kardiovaskulære hændelser (n = 806)", "hr": 0.94, "lo": 0.75, "hi": 1.19},
    {"studie": "ASTRAL, renale hændelser (n = 806)", "hr": 0.97, "lo": 0.67, "hi": 1.40},
    {"studie": "ASTRAL, død (n = 806)", "hr": 0.90, "lo": 0.69, "hi": 1.18}
  ]},
  "encoding": {
    "y": {"field": "studie", "type": "nominal", "title": null, "sort": null, "axis": {"labelFontSize": 13, "labelLimit": 260, "ticks": false, "domain": false, "labelPadding": 8}},
    "x": {"type": "quantitative", "title": "Hazard ratio med 95 % konfidensinterval (revaskularisering mod lægemidler alene)", "scale": {"type": "log", "domain": [0.5, 2]}, "axis": {"values": [0.5, 0.75, 1, 1.5, 2], "labelFontSize": 12, "titleFontSize": 12, "titleFontWeight": "normal"}}
  },
  "layer": [
    {"mark": {"type": "rule", "strokeDash": [4, 4], "color": "#888888"}, "encoding": {"x": {"datum": 1}}},
    {"mark": {"type": "rule", "strokeWidth": 2.5, "color": "#0e7490"}, "encoding": {"x": {"field": "lo", "type": "quantitative"}, "x2": {"field": "hi"}}},
    {"mark": {"type": "point", "filled": true, "size": 90, "color": "#0e7490"}, "encoding": {"x": {"field": "hr", "type": "quantitative"}}}
  ],
  "config": {"view": {"stroke": null}, "axis": {"grid": true, "gridColor": "#dedee5"}, "axisY": {"grid": false}}
}

Figur 1. Udfald i de randomiserede studier ASTRAL og CORAL ved aterosklerotisk nyrearteriestenose. Alle konfidensintervaller krydser 1, det vil sige intet påvist overlegent udfald med revaskularisering [21,22].

I en oversigt efter CORAL beskrives medicinsk behandling med RAS-hæmmere, statin og trombocythæmmere som grundlaget, og revaskularisering forbeholdes udvalgte grupper: resistent hypertension, tilbagevendende pludseligt lungeødem og progressiv iskæmisk nefropati [23]. Beslutningen træffes på multidisciplinært niveau, og patienten skal henvises.

Ved fibromuskulær dysplasi med renovaskulær hypertension er situationen en anden. Konsensusdokumentet fra European Society of Hypertension og Society for Vascular Medicine anbefaler angioplastik uden stentning som revaskulariseringsmetode ved symptomgivende renal sygdom og billeddiagnostik af kar fra hjernen til bækkenet ved diagnosen, fordi sygdommen ofte engagerer flere karområder [24]. Patienten skal udredes og behandles på et center med erfaring. Se også perifer arteriesygdom.

Primær aldosteronisme

Primær aldosteronisme er den hyppigste behandlingsbare årsag. I et amerikansk studie med oral natriumsuppressionstest hos alle deltagere havde 22,0 procent med resistent hypertension biokemisk tydelig sygdom, og sygdommen viste sig at være et kontinuum af reninuafhængig aldosteronproduktion i alle blodtrykskategorier [26]. Endocrine Society foreslår i 2025, at alle med hypertension screenes med aldosteron og renin (aldosteron-renin-ratio) [25]. Aldosteron og renin bør tages, før spironolakton sættes ind, fordi mineralokortikoidreceptorantagonister hæver renin og kan give falsk negativ prøve. Hvis patienten allerede står på spironolakton, bør lægemidlet pauseres i fire uger før prøvetagning, hvis det er sikkert [25]. Hele diagnostikken, bekræftende test, binyrevenekateterisering og behandling med kirurgi eller lægemidler beskrives i primær aldosteronisme. Lavt reninniveau forekommer også ved lakridsindtag og anden mineralokortikoid-hypertension, se renin og aldosteron.

Fæokromocytom og paragangliom

Katekolaminproducerende tumorer er sjældne som årsag til hypertension, men livstruende, hvis de overses. Klassisk præsentation er anfald med hovedpine, svedtendens og hjertebanken, men sygdommen kan også opdages som binyreincidentalom. Endocrine Societys retningslinje foreslår frie metanefriner i plasma eller fraktionerede metanefriner i døgnurin som første test [27]. Ved mistanke må betablokkere ikke gives før alfablokade [27]. Udredning og behandling beskrives i fæokromocytom.

Cushings syndrom

Kortisoloverskud giver hypertension, ofte sammen med hyperglykæmi, central adipositas og muskelsvaghed. Hos patienter i glukokortikoidbehandling er hypertension en kendt bivirkning [4]. Endocrine Society angiver som første test en af følgende: 1 mg dexamethason-hæmningstest, kortisol i spyt sent om aftenen (gentaget) eller kortisol i døgnurin (gentaget), og afvigende resultater følges af endokrinologisk udredning [28]. Se Cushings syndrom og binyreincidentalom.

Thyroideasygdom

Både hyperthyroidisme og hypothyroidisme kan hæve blodtrykket. Screening med TSH indgår i basisudredningen ved resistent hypertension [4]. Se hyperthyroidisme og thyreotoksikose og hypothyroidisme.

Aortakoarktation

Koarktation opdages nogle gange først i voksenalderen. Fingerpeg er hypertension hos yngre, højere blodtryk i armene end i benene, svækkede femoralispulse og susen mellem skulderbladene. Hos tidligere opererede patienter kan reststenose eller restenose give hypertension [4,29]. Diagnostikken sker med blodtryk i fire ekstremiteter, ekkokardiografi og CT- eller MR-angiografi, og behandlingen (stent eller kirurgi) hører hjemme på specialistcenter. Se medfødte hjertefejl hos voksne.

Obstruktiv søvnapnø

Søvnapnø er meget almindelig ved resistent hypertension [4]. CPAP sænker blodtrykket moderat: i en metaanalyse af fem randomiserede studier hos patienter med søvnapnø og resistent hypertension faldt 24-timers systolisk tryk 4,8 mm Hg og diastolisk tryk 3,0 mm Hg [35]. Effekten er af samme størrelsesorden som et ekstra lægemiddel. Se obstruktiv søvnapnø og CPAP-behandling.

Håndtering trin for trin

flowchart TD
A["Ukontrolleret konsultationsblodtryk trods tre lægemidler<br>(RAS-blokker, calciumantagonist, diuretikum)"] --> B["Trin 1: Udeluk pseudoresistens<br>Manchet og måleteknik, hjemmeblodtryk eller ABPM,<br>adhærens, doser og valg af lægemidler"]
B --> C["Er blodtrykket uden for konsultationen<br>fortsat over målet?"]
C -->|Nej| D["Hvidkitteeffekt eller pseudoresistens:<br>optrap ikke lægemidler unødigt"]
C -->|Ja| E["Trin 2: Medvirkende faktorer<br>Salt, alkohol, NSAID, lakrids, blodtrykshævende lægemidler,<br>overvægt, søvnapnø"]
E --> F["Trin 3: Sekundær hypertension<br>Basisprøver, urinstix og albuminuri, TSH,<br>aldosteron og renin, søvnregistrering ved mistanke,<br>flere tests styres af fingerpeg"]
F -->|Årsag fundet| G["Behandl årsagen sammen med speciallæge:<br>primær aldosteronisme, nyrearteriesygdom,<br>fæokromocytom, Cushing, koarktation,<br>nyresygdom, søvnapnø"]
F -->|Ingen årsag| H["Trin 4: Optimér tripelkombination<br>Fuld dosis i fast kombination, chlortalidon eller<br>andet thiazidlignende diuretikum,<br>loopdiuretikum ved eGFR under 30"]
H --> I["Trin 5: Tilføj spironolakton<br>Kontrollér kalium og nyrefunktion"]
I --> J["Trin 6: Alternativer ved intolerance<br>Amilorid, eplerenon, betablokkere,<br>alfablokkere, centralt virkende lægemidler"]
J --> K["Fortsat ukontrolleret:<br>henvisning til enhed med hypertensionsekspertise,<br>overvej renal denervering"]

Figur 2. Håndtering af patient med ukontrolleret blodtryk trods tre lægemidler [1,4].

Behandling

Optimér tripelkombinationen

Grundlaget er en RAS-blokker, en calciumantagonist (dihydropyridin) og et diuretikum, alle i fuld eller maksimalt tolereret dosis, helst i en fast kombination for at forenkle regimet [1]. Efter en ændring bør blodtrykket vurderes med hjemmemåling eller ABPM, fordi lægebesøg ofte giver et forkert billede. Thiazidlignende diuretika (chlortalidon, indapamid) har længere og jævnere virkning end hydrochlorthiazid [4]. Chlortalidon findes i Sverige som Hygropax 25 mg (indikation hypertension, startdosis 12,5 til 25 mg pr. døgn, kontraindiceret ved kreatininclearance under 30 ml/min), men FASS angiver "ikke tilgængelig" ved kontrol 2026-11-09, så tilgængeligheden skal kontrolleres lokalt [39].

Hos patienter med kronisk nyresygdom stadium 4 og dårligt kontrolleret hypertension sænkede chlortalidon (12,5 mg med optitrering til højst 50 mg) 24-timers systolisk tryk 10,5 mm Hg mere end placebo i 12 uger i CLICK-studiet, men gav flere tilfælde af hypokaliæmi, forbigående kreatininstigning og hyperglykæmi [10]. Anvendelse ved eGFR under 30 ml/min ligger uden for produktresuméet for chlortalidon i Sverige og bør ske i samråd med nefrolog [39].

Spironolakton som fjerde lægemiddel

PATHWAY-2 var et randomiseret, dobbeltblindt crossover-studie med 335 patienter (285 blev behandlet med spironolakton), som havde resistent hypertension trods tre lægemidler i maksimalt tolererede doser (konsultationsblodtryk systolisk ≥140 mm Hg og hjemmeblodtryk ≥130 mm Hg). I 12 uger hver fik patienterne spironolakton 25 til 50 mg, bisoprolol 5 til 10 mg, doxazosin med modificeret frisætning 4 til 8 mg og placebo i randomiseret rækkefølge. Spironolakton sænkede hjemmeblodtrykket mest: 8,7 mm Hg mere end placebo, 4,3 mm Hg mere end gennemsnittet af de to andre lægemidler, 4,0 mm Hg mere end doxazosin og 4,5 mm Hg mere end bisoprolol. Fordelen var størst ved lavt renin. Kalium oversteg 6,0 mmol/L på et eller andet tidspunkt hos 6 af 285 patienter [8].

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "width": "container",
  "height": 230,
  "data": {"values": [
    {"jamforelse": "Spironolakton mod placebo", "diff": -8.70, "lo": -9.72, "hi": -7.69},
    {"jamforelse": "Spironolakton mod gennemsnittet af doxazosin og bisoprolol", "diff": -4.26, "lo": -5.13, "hi": -3.38},
    {"jamforelse": "Spironolakton mod doxazosin", "diff": -4.03, "lo": -5.04, "hi": -3.02},
    {"jamforelse": "Spironolakton mod bisoprolol", "diff": -4.48, "lo": -5.50, "hi": -3.46}
  ]},
  "encoding": {
    "y": {"field": "jamforelse", "type": "nominal", "title": null, "sort": null, "axis": {"labelFontSize": 13, "labelLimit": 260, "ticks": false, "domain": false, "labelPadding": 8}},
    "x": {"type": "quantitative", "title": "Forskel i systolisk hjemmeblodtryk (mm Hg) med 95 % konfidensinterval", "scale": {"domain": [-11, 1]}, "axis": {"values": [-10, -8, -6, -4, -2, 0], "labelFontSize": 12, "titleFontSize": 12, "titleFontWeight": "normal"}}
  },
  "layer": [
    {"mark": {"type": "rule", "strokeDash": [4, 4], "color": "#888888"}, "encoding": {"x": {"datum": 0}}},
    {"mark": {"type": "rule", "strokeWidth": 2.5, "color": "#b0442c"}, "encoding": {"x": {"field": "lo", "type": "quantitative"}, "x2": {"field": "hi"}}},
    {"mark": {"type": "point", "filled": true, "size": 90, "color": "#b0442c"}, "encoding": {"x": {"field": "diff", "type": "quantitative"}}}
  ],
  "config": {"view": {"stroke": null}, "axis": {"grid": true, "gridColor": "#dedee5"}, "axisY": {"grid": false}}
}

Figur 3. PATHWAY-2: forskel i systolisk hjemmeblodtryk mellem spironolakton og placebo henholdsvis bisoprolol og doxazosin hos patienter med resistent hypertension. Værdier mindre end nul betyder lavere blodtryk med spironolakton [8].

ESC 2024 angiver, at spironolakton (eplerenon, hvis det ikke tolereres) bør overvejes som tillægslægemiddel ved resistent hypertension (klasse IIa), med opfølgning af kalium og nyrefunktion [1]. Anbefalingen bygger på blodtryksstudier som PATHWAY-2 og ikke på udfaldsstudier [1]. Produktresuméet for spironolakton i Sverige angiver hypertension som indikation, når anden behandling er utilstrækkelig eller uhensigtsmæssig, med startdosis 50 til 100 mg dagligt, mens studierne og ESC anvender 25 til 50 mg [1,8,38]. AHA angiver, at behandlingen kan indledes med så lidt som 12,5 til 25 mg dagligt, og advarer mod hyperkaliæmi ved eGFR under 45 ml/min/1,73 m² eller kalium over 4,5 mmol/L [4]. Spironolakton er kontraindiceret ved kreatininclearance under 30 ml/min, og kalium og kreatinin skal kontrolleres en uge efter start eller dosisøgning, derefter hver måned de første tre måneder, hvert kvartal i det første år og herefter hver sjette måned [38]. Samtidig behandling med ACE-hæmmer, ARB, NSAID eller kaliumtilskud øger risikoen for hyperkaliæmi, se hyperkaliæmi og diuretika. Gynækomasti er dosisrelateret: produktresuméet angiver cirka 13 procent ved doser under 100 mg pr. døgn [38].

Ved kronisk nyresygdom kan hyperkaliæmi begrænse behandlingen. I AMBER (295 patienter med eGFR 25 til 45 ml/min/1,73 m² og resistent hypertension) var spironolakton fortsat til stede efter 12 uger hos 86 procent med patiromer sammenlignet med 66 procent med placebo [11].

Alternativer til spironolakton

Præparatvalg, dosis og kilde er sammenfattet nedenfor. Doser fra studier gælder for studiets formål og skal ikke erstatte produktresuméet.

I AHA's sammenstilling angives betablokkere særligt ved høj hvilepuls (over 80 slag pr. minut) og centrale alfa-2-agonister som tillæg i sene trin [4]. Nye lægemidler er under udvikling. Baxdrostat, en aldosteronsyntasehæmmer, sænkede systolisk blodtryk (målt siddende) 8,7 mm Hg (1 mg) og 9,8 mm Hg (2 mg) mere end placebo i et fase 3-studie med 796 patienter med ukontrolleret eller resistent hypertension, og kalium over 6,0 mmol/L sås hos 2,3 og 3,0 procent sammenlignet med 0,4 procent med placebo [12]. Lægemidlet indgår ikke i de retningslinjer, der refereres her.

Renal denervering

Renal denervering er en kateterbaseret behandling, hvor de sympatiske nerver omkring nyrearterierne ødelægges med radiofrekvensenergi eller ultralyd. Shamkontrollerede studier har vist en moderat blodtryksreduktion:

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "width": "container",
  "height": 250,
  "data": {"values": [
    {"studie": "SPYRAL OFF MED Pivotal (24 t, 3 mdr.)", "diff": -3.9, "lo": -6.2, "hi": -1.6},
    {"studie": "SPYRAL ON MED (24 t, 6 mdr.)", "diff": -1.9, "lo": -4.4, "hi": 0.5},
    {"studie": "RADIANCE-HTN TRIO (dagtid, 2 mdr.)", "diff": -4.5, "lo": -8.5, "hi": -0.3},
    {"studie": "RADIANCE poolet (dagtid, 2 mdr.)", "diff": -5.9, "lo": -8.1, "hi": -3.8},
    {"studie": "Metaanalyse, 10 studier (24 t)", "diff": -4.4, "lo": -6.1, "hi": -2.7}
  ]},
  "encoding": {
    "y": {"field": "studie", "type": "nominal", "title": null, "sort": null, "axis": {"labelFontSize": 13, "labelLimit": 260, "ticks": false, "domain": false, "labelPadding": 8}},
    "x": {"type": "quantitative", "title": "Forskel mod shambehandling i systolisk ambulatorisk blodtryk (mm Hg)", "scale": {"domain": [-10, 2]}, "axis": {"values": [-10, -8, -6, -4, -2, 0, 2], "labelFontSize": 12, "titleFontSize": 12, "titleFontWeight": "normal"}}
  },
  "layer": [
    {"mark": {"type": "rule", "strokeDash": [4, 4], "color": "#888888"}, "encoding": {"x": {"datum": 0}}},
    {"mark": {"type": "rule", "strokeWidth": 2.5, "color": "#0e7490"}, "encoding": {"x": {"field": "lo", "type": "quantitative"}, "x2": {"field": "hi"}}},
    {"mark": {"type": "point", "filled": true, "size": 90, "color": "#0e7490"}, "encoding": {"x": {"field": "diff", "type": "quantitative"}}}
  ],
  "config": {"view": {"stroke": null}, "axis": {"grid": true, "gridColor": "#dedee5"}, "axisY": {"grid": false}}
}

Figur 4. Renal denervering sammenlignet med shambehandling: forskel i ambulatorisk systolisk blodtryk. Effektmålene er forskellige (henholdsvis 24 timer og dagtid, forskellig opfølgningstid; bayesiansk troværdighedsinterval i SPYRAL Pivotal, median i RADIANCE-HTN TRIO), og punkterne er derfor ikke direkte sammenlignelige [14,15,16,17,18].

I en præspecificeret analyse af de første 80 patienter i SPYRAL HTN-ON MED bestod forskellen efter 36 måneder (−10,0 mm Hg i ambulatorisk systolisk tryk), men antallet var lille, og patienter i shamgruppen kunne skifte til behandling efter 12 måneder, så resultatet bør fortolkes forsigtigt [13].

Stillingtagen: ESC 2024 angiver, at kateterbaseret renal denervering kan overvejes hos udvalgte patienter med resistent hypertension, når blodtrykket er ukontrolleret trods tre lægemidler inklusive diuretikum, hvis eGFR er mindst 40 ml/min/1,73 m², og patienten efter fælles beslutningstagning og multidisciplinær vurdering foretrækker indgrebet, på en enhed med middel til høj volumen (klasse IIb, evidensniveau B). Det anbefales ikke som førstevalgsbehandling eller ved sekundær hypertension, blandt andet fordi udfaldsstudier mangler [1,20]. AHA/ACC 2025 angiver også klasse IIb [3,20], og ESH 2023 tager metoden op som et muligt supplement ved resistent hypertension [37]. Metoden er et supplement til lægemiddelbehandling og erstatter hverken opfølgning af adhærens eller udredning af sekundære årsager.

Opfølgning

• Vurdér effekten af hver justering med hjemmemåling eller ABPM efter cirka fire til tolv uger. ESC's generelle mål er systolisk 120 til 129 mm Hg, hvis behandlingen tolereres [1]. Se hypertension for målniveauer i særlige grupper.
• Kontrollér kalium, natrium og kreatinin ved hver justering af spironolakton, diuretika og RAS-blokker, efter skemaet ovenfor [38].
• Søg efter og behandl øvrig kardiovaskulær risiko, blandt andet lipider, glukose og rygning. Resistent hypertension er forbundet med høj risiko for kardiovaskulære hændelser [6]. Se kardiovaskulær risikovurdering og primær forebyggelse.
• Følg op på organskade med albumin-kreatinin-ratio i urin, kreatinin og om nødvendigt EKG og ekkokardiografi [1].
• Efter behandling af sekundær årsag (adrenalektomi, angioplastik, CPAP, operation af koarktation) måles blodtrykket påny, og lægemidler nedtrappes gradvist.

Hvornår skal der henvises

• Bekræftet resistent hypertension efter udelukkelse af pseudoresistens: henvisning til enhed med hypertensionsekspertise [1]
• Mistænkt eller påvist sekundær årsag: positiv aldosteron-renin-ratio, mistænkt fæokromocytom, Cushing, nyrearteriesygdom eller koarktation
• Hypertension, der er debuteret før 40 års alderen, eller hypertension med uforholdsmæssig organskade
• Spironolakton kan ikke gives på grund af hyperkaliæmi eller eGFR under 30 ml/min/1,73 m²
• Overvej renal denervering: vurdering på center med erfaring
• Blodtryk på 180/110 mm Hg eller højere med akut organskade kræver akut håndtering, se hypertensiv krise

Særlige situationer

Diabetes. Hypertension ved diabetes behandles efter de samme principper, med RAS-blokade som basis, og resistent hypertension kan skyldes diabetisk nefropati. Se hypertension ved diabetes og diabetisk nefropati.

Graviditet. ACE-hæmmere og ARB må ikke gives under graviditet, og spironolakton anbefales ikke [1,25]. Hypertension hos gravide beskrives i gestationel hypertension og præeklampsi. Hos kvinder i den fertile alder med vanskeligt behandlelig hypertension er fibromuskulær dysplasi en vigtig differentialdiagnose [24].

Ældre. Hos ældre er pseudohypertension (Osler-fænomen) og ortostatisk hypotension almindelige. ABPM og måling i stående hjælper med at afgøre, hvor intensivt man bør behandle [1]. Se også antihypertensive lægemidler.

Ofte stillede spørgsmål

Hvordan defineres resistent hypertension?

Ifølge ESC 2024 foreligger resistent hypertension, når konsultationsblodtrykket er ≥140/90 mm Hg trods maksimale eller maksimalt tolererede doser af et thiazid eller thiazidlignende diuretikum, en RAS-blokker og en calciumantagonist, bekræftet med hjemmemåling eller ABPM [1]. Pseudoresistens, frem for alt dårlig adhærens og hvidkitteeffekt, skal være udelukket [1,5,7].

Hvad er den hyppigste årsag til, at blodtrykket ikke falder?

Manglende adhærens. I et studie med urinanalyse af lægemidler havde 53 procent af patienterne med tilsyneladende resistent hypertension, efter at sekundære årsager var udelukket, taget mindre end ordineret, oftest delvist [7].

Hvilket lægemiddel skal lægges til først?

Spironolakton i lav dosis (25 til 50 mg pr. døgn i PATHWAY-2) [1,8], forudsat at kalium er normalt, og eGFR ikke er under 30 ml/min/1,73 m² (kontraindikation ifølge produktresuméet) [38]; AHA advarer mod hyperkaliæmi ved eGFR under 45 eller kalium over 4,5 mmol/L [4]. Ved intolerance eller hyperkaliæmi er amilorid et alternativ med ligeværdig effekt i et randomiseret studie [9], og derefter betablokker eller doxazosin [8].

Skal alle med resistent hypertension udredes for primær aldosteronisme?

Ja. Primær aldosteronisme forekommer hos cirka en ud af fem med resistent hypertension i studier med omfattende testning [26], og ESC 2024 og Endocrine Society går ind for screening [1,25]. Tag aldosteron og renin, før spironolakton sættes ind.

Er renal denervering et alternativ?

For udvalgte patienter, efter fælles beslutningstagning og multidisciplinær vurdering (ESC 2024, klasse IIb) [1]. Gennemsnittet af blodtryksreduktionen er moderat (cirka 4 mm Hg i 24-timers blodtryk sammenlignet med shambehandling) [18].

Hjælper stentning ved aterosklerotisk nyrearteriestenose?

Som regel ikke: hverken ASTRAL eller CORAL påviste bedre udfald med revaskularisering sammenlignet med optimal lægemiddelbehandling alene [21,22]. Udvalgte patienter, for eksempel med tilbagevendende pludseligt lungeødem eller hurtigt forværret nyrefunktion, kan have gavn og bør vurderes multidisciplinært [23].

Kilder

1. McEvoy JW et al. 2024 ESC Guidelines for the management of elevated blood pressure and hypertension. Eur Heart J 2024. PMID: 39210715
2. Mazzolai L et al. 2024 ESC Guidelines for the management of peripheral arterial and aortic diseases. Eur Heart J 2024. PMID: 39210722
3. Jones DW et al. 2025 AHA/ACC/AANP/AAPA/ABC/ACCP/ACPM/AGS/AMA/ASPC/NMA/PCNA/SGIM Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults. J Am Coll Cardiol 2025. PMID: 40815242
4. Carey RM et al. Resistant Hypertension: Detection, Evaluation, and Management: A Scientific Statement From the American Heart Association. Hypertension 2018. PMID: 30354828
5. Noubiap JJ et al. Global prevalence of resistant hypertension: a meta-analysis of data from 3.2 million patients. Heart 2019. PMID: 30087099
6. Daugherty SL et al. Incidence and prognosis of resistant hypertension in hypertensive patients. Circulation 2012. PMID: 22379110
7. Jung O et al. Resistant hypertension? Assessment of adherence by toxicological urine analysis. J Hypertens 2013. PMID: 23337469
8. Williams B et al. Spironolactone versus placebo, bisoprolol, and doxazosin to determine the optimal treatment for drug-resistant hypertension (PATHWAY-2): a randomised, double-blind, crossover trial. Lancet 2015. PMID: 26414968
9. Lee CJ et al. Spironolactone vs Amiloride for Resistant Hypertension: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2025. PMID: 40366680
10. Agarwal R et al. Chlorthalidone for Hypertension in Advanced Chronic Kidney Disease. N Engl J Med 2021. PMID: 34739197
11. Agarwal R et al. Patiromer versus placebo to enable spironolactone use in patients with resistant hypertension and chronic kidney disease (AMBER): a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2019. PMID: 31533906
12. Flack JM et al. Efficacy and Safety of Baxdrostat in Uncontrolled and Resistant Hypertension. N Engl J Med 2025. PMID: 40888730
13. Mahfoud F et al. Long-term efficacy and safety of renal denervation in the presence of antihypertensive drugs (SPYRAL HTN-ON MED): a randomised, sham-controlled trial. Lancet 2022. PMID: 35390320
14. Kandzari DE et al. Safety and Efficacy of Renal Denervation in Patients Taking Antihypertensive Medications. J Am Coll Cardiol 2023. PMID: 37914510
15. Böhm M et al. Efficacy of catheter-based renal denervation in the absence of antihypertensive medications (SPYRAL HTN-OFF MED Pivotal): a multicentre, randomised, sham-controlled trial. Lancet 2020. PMID: 32234534
16. Azizi M et al. Ultrasound renal denervation for hypertension resistant to a triple medication pill (RADIANCE-HTN TRIO): a randomised, multicentre, single-blind, sham-controlled trial. Lancet 2021. PMID: 34010611
17. Kirtane AJ et al. Patient-Level Pooled Analysis of Ultrasound Renal Denervation in the Sham-Controlled RADIANCE II, RADIANCE-HTN SOLO, and RADIANCE-HTN TRIO Trials. JAMA Cardiol 2023. PMID: 36853627
18. Vukadinović D et al. Effects of Catheter-Based Renal Denervation in Hypertension: A Systematic Review and Meta-Analysis. Circulation 2024. PMID: 39355923
19. Kandzari DE et al. Long-Term Safety and Efficacy of Renal Denervation: 24-Month Results From the SPYRAL HTN-ON MED Trial. Circ Cardiovasc Interv 2025. PMID: 40391448
20. Cordeanu EM et al. From resistant hypertension to renal denervation: an emerging therapeutic approach in light of new international guidelines. Int J Cardiol Cardiovasc Risk Prev 2025. PMID: 41333717
21. Cooper CJ et al. Stenting and medical therapy for atherosclerotic renal-artery stenosis. N Engl J Med 2014. PMID: 24245566
22. Wheatley K et al. Revascularization versus medical therapy for renal-artery stenosis. N Engl J Med 2009. PMID: 19907042
23. Grillo A, Lepidi S, Puato M. Atherosclerotic renal artery stenosis in the post-CORAL Trial Era. A narrative review. Curr Probl Cardiol 2026. PMID: 41167516
24. Gornik HL et al. First international consensus on the diagnosis and management of fibromuscular dysplasia. J Hypertens 2019. PMID: 30640867
25. Adler GK et al. Primary Aldosteronism: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2025. PMID: 40658480
26. Brown JM et al. The Unrecognized Prevalence of Primary Aldosteronism: A Cross-sectional Study. Ann Intern Med 2020. PMID: 32449886
27. Lenders JW et al. Pheochromocytoma and paraganglioma: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2014. PMID: 24893135
28. Nieman LK et al. The diagnosis of Cushing's syndrome: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008. PMID: 18334580
29. Baumgartner H et al. 2020 ESC Guidelines for the management of adult congenital heart disease. Eur Heart J 2021. PMID: 32860028
30. Pimenta E et al. Effects of dietary sodium reduction on blood pressure in subjects with resistant hypertension: results from a randomized trial. Hypertension 2009. PMID: 19620517
31. Roerecke M et al. The effect of a reduction in alcohol consumption on blood pressure: a systematic review and meta-analysis. Lancet Public Health 2017. PMID: 29253389
32. Johnson AG, Nguyen TV, Day RO. Do nonsteroidal anti-inflammatory drugs affect blood pressure? A meta-analysis. Ann Intern Med 1994. PMID: 8037411
33. Masi S et al. Drug-induced hypertension: Know the problem to know how to deal with it. Vascul Pharmacol 2019. PMID: 30822569
34. Ceccuzzi G et al. Liquorice Toxicity: A Comprehensive Narrative Review. Nutrients 2023. PMID: 37764649
35. Liu L et al. Continuous Positive Airway Pressure in Patients With Obstructive Sleep Apnea and Resistant Hypertension: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. J Clin Hypertens (Greenwich) 2016. PMID: 26278919
36. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Blood Pressure Work Group. KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Blood Pressure in Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2021. PMID: 33637192
37. Mancia G et al. 2023 ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2023. PMID: 37345492
38. Spironolakton Pfizer tablett, produktresumé. FASS (Läkemedelsverket). https://fass.se/health/product/19821217000090/smpc (hämtad 2026-11-09)
39. Hygropax (klortalidon) tablett 25 mg, produktresumé och lagerstatus. FASS (Läkemedelsverket). https://fass.se/health/product/20090513000011/smpc (hämtad 2026-11-09)
40. Amiloferm (amiloridhydroklorid och hydroklortiazid) tablett, FASS-text. FASS (Läkemedelsverket). https://fass.se/health/product/19900504000149/fass-text (hämtad 2026-11-09)
41. Inspra (eplerenon) filmdragerade tabletter, produktresumé. FASS (Läkemedelsverket). https://fass.se/health/product/20040607005880/smpc (hämtad 2026-11-09)