Tularæmi (harepest): diagnostik og behandling

Sammenfatning

Tularæmi (harepest) forårsages af Francisella tularensis. I Sverige er det næsten udelukkende subspecies holarctica (type B), der giver sygdom, almindeligvis efter myggestik i august til oktober, og sygdommen er anmeldelsespligtig [1, 2, 3]. Dødeligheden ved type B er lav (under 1 procent globalt), men sygdomsforløbet kan blive langvarigt. I Sverige blev der kun rapporteret tre dødsfald i dødsårsagsregistret 1997-2022 [3, 4].

• Sygdommen har seks kliniske former. Den ulceroglandulære dominerer (66 procent i Norrbotten 2011-2021, 82 procent i Dalarna 2019), efterfulgt af den pulmonale form [2, 3, 5].
• Diagnosen overses ofte. I Norrbotten fik 48 procent først en anden arbejdsdiagnose, og 31 procent fik omlagt behandlingen. Betalaktamer og clindamycin har ingen effekt [3, 4, 6].
• Serologien er negativ hos de fleste i første uge og hos en tredjedel i anden uge. Behandling bør startes ved klinisk mistanke efter prøvetagning, og serologien gentages efter 2-3 uger [1, 7, 8]. PCR udføres på sårsekret, lymfeknudeaspirat eller blodkulturflaske, der har givet alarm. Laboratoriet skal advares før dyrkning [1, 2].
• Ved let til moderat sygdom er ciprofloxacin 500 mg x 2 i 10 døgn førstevalg i svenske kilder, med doxycyclin 100 mg x 2 eller 200 mg x 1 i 14 døgn som alternativ [1, 9]. CDC angiver ciprofloxacin, levofloxacin, gentamicin og doxycyclin som førstevalg og foretrækker baktericide lægemidler ved forsinket behandling [4].
• Ved sepsis eller organpåvirkning foretrækker CDC gentamicin, og kombination med fluorokinolon kan overvejes. Fluorokinoloner gav afebrilitet også ved svær pulmonal sygdom i Jämtland 2010 [4, 6].
• Behandling, der startes efter mere end 2-3 uger, er en vigtig årsag til svigt, lymfeknudesuppuration og kirurgi. Doxycyclin har i flere materialer flere genstarter end fluorokinoloner, men data er observationelle [3, 4, 8].
• Klinisk anmeldelse sker til smittskyddsläkaren via SmiNet. Smitte mellem mennesker forekommer ikke [1].

Baggrund og epidemiologi

Agens og subtyper

F. tularensis er en fakultativt intracellulær gramnegativ kokkobacil, hvis primære målcelle er den mononukleære fagocyt [10]. Bakterien har været kendt som patogen i næsten hundrede år og er meget smitsom og kan spredes med aerosol [11]. I Europa er der tegn på lokal nyopdukken eller genopdukken af sygdommen [12]. To subspecies forårsager næsten al sygdom hos mennesker: subsp. tularensis (type A), som kun forekommer i Nordamerika og har højere virulens, og subsp. holarctica (type B), som findes over hele den nordlige halvkugle og forårsager den svenske sygdom [4, 6]. Den globale dødelighed skønnes til cirka 2-3 procent ved type A og under 1 procent ved type B, men type B kan give langvarig sygdom med betydelig sygelighed [4]. Smittedosis er meget lav, i størrelsesordenen 10 organismer, og bakterien klassificeres derfor som et potentielt bioterrorvåben (Tier 1 Select Agent i USA) [4].

Immuniteten efter gennemgået infektion er langvarig. Cellemedieret immunitet er påvist hos næsten alle i mindst 25 år, og reinfektion er sjælden [7]. I Norrbotten blev der rapporteret tre mistænkte reinfektioner, alle uden laboratoriebekræftelse [3].

Forekomst i Sverige

Det første svenske tilfælde blev beskrevet i 1931. Siden slutningen af 1990'erne er endemiområdet udvidet fra det nordlige Sverige sydpå [2, 5]. Tularæmi har været anmeldelsespligtig siden 1968 [13]. Antallet af anmeldte tilfælde veksler kraftigt mellem år uden fast cyklus:

I 1984-2012 blev der anmeldt 4 830 tilfælde, og middelincidensen steg fra 0,26 pr. 100 000 og år i 1984-1998 til 2,47 i 1999-2012 [13]. Incidensen var højere i nord (4,52 pr. 100 000 og år) end i syd (0,56) og korrelerede med forekomst af søer og vandløb [13]. I Norrbotten 2011-2021 blev der anmeldt 830 mistænkte eller bekræftede tilfælde, svarende til 30,1 pr. 100 000 og år [3].

Udbredelsen af humane tilfælde følger ikke helt udbredelsen hos dyr. Statens veterinärmedicinska anstalt har fundet antistoffer mod tularæmi hos mere end halvdelen af de undersøgte dyr i alle län, og harer og smågnavere anses for de vigtigste værtsdyr, men livscyklussen er ikke fuldstændigt kortlagt [2]. I 2019 blev der indsamlet 54 døde harer med tularæmi, sammenlignet med i gennemsnit 9 pr. år i 2007-2018 [5].

Demografi og sæson:

• Mænd rammes oftere (58 procent; relativ risiko 1,39). Incidensen har to toppe, ved 10-14 år og 55-59 år [13]. I 2019 var kvinder over 50 år overrepræsenteret sammenlignet med tidligere år, af ukendt årsag [5].
• Sygdomsdebuten er stærkt sæsonbestemt. I 1984-2012 faldt toppen i uge 32, og cirka to tredjedele af tilfældene blev syge i uge 29-35 [13]. Diagnoser og prøvetagning kulminerer senere, og de fleste anmeldelser kommer i august til oktober [2]. På referencelaboratoriet i Umeå toppede serologiprøverne i august og september, og andelen af positive prøver var højest i september og oktober [15].
• Tilfælde uden for endemiske områder forekommer. I Region Stockholm var 98 procent smittet i Sverige og 57 procent af dem med kendt smittested inden for Stockholms län. En patient uden ophold i Norrland eller dyrekontakt havde cyklet i skovmiljø i Stockholmsområdet [2].

Smitteveje

Sygdomsformen følger smittevejen, og anamnesen er derfor en diagnostisk nøgle.

Udbruddene styres af myg og vejr. I Dalarna 1981-2007 indtraf 94 procent af 370 diagnosticerede tilfælde under syv sommerudbrud, og prædiktionsmodellen byggede på forudsagt myggeforekomst sidst på sommeren [18]. Udbruddene i 2003, 2010, 2012, 2015 og 2019 blev forudgået af forår, der var vådere end normalt [5]. Genetisk typning peger på punktkilder i miljøet med genotyper, der består over flere år [19]. Jämtlandsudbruddet 2010 skyldtes flere samtidigt forekommende kloner, så identisk sekvens beviser ikke en direkte epidemiologisk sammenhæng [16].

Klinisk billede

Generelle træk

Inkubationstiden er almindeligvis 3-10 dage (2-10 dage i andre svenske sammenstillinger) [1, 2]. Sygdommen debuterer med høj feber, hovedpine og sygdomsfølelse, og derefter følger fokale symptomer afhængigt af smittevejen [2]. I Norrbotten søgte patienterne læge efter median 4 dage, 70 procent første gang hos den praktiserende læge. Median febervarighed var 5 dage, 15,9 procent blev indlagt, og antibiotika blev påbegyndt i median dag 5, men hensigtsmæssig behandling først dag 7 [3].

De seks kliniske former

I materialet var der desuden 7,0 procent, som ikke kunne klassificeres. Procenttallene i originaltabellen summerer til mere end 100 (102,9), hvilket følger kildens egen tabel [3]. Hos de 249 med ulceroglandulær eller glandulær form sad lymfeknudesvulsten i de nedre ekstremiteter hos 63 procent, i hoved og hals hos 17 procent og i aksille eller bryst hos 16 procent [3]. Dalarna 2019 gav et mere rendyrket billede: 268 af 326 tilfælde (82 procent) havde ulceroglandulær form, og oplysning om form manglede for 58 [5].

Tre kommentarer til tabellen:

1. Ulceroglandulær form ligner ofte en betændt eller inficeret myggestikskade. Såret kan være uanseligt, og den regionale lymfeknude kan uden behandling vokse og briste [1, 2, 5].
2. Tyfoid og pulmonal form overlapper. Mange patienter, der er klassificeret som tyfoide, viser ved billeddiagnostik lungeinfiltrater eller forstørrede hilære lymfeknuder [1]. Widerström et al. går ind for betegnelserne respiratorisk eller pneumonisk tularæmi og mener, at tilfælde historisk er blevet klassificeret som tyfoide [6].
3. Orofaryngeal og okuloglandulær form er sjældne i Sverige. I Norge og andre steder i Europa er vandbåren smitte hovedvejen, mens orofaryngeal form betegnes som meget sjælden her [1, 5]. Begge former kan give fejlagtige arbejdsdiagnoser (viral infektion, tonsillitis, parotitis) og kræver, at lægen spørger til eksponering [2].

Respiratorisk tularæmi

Jämtlandsudbruddet 2010 var et usædvanligt stort naturligt udbrud af respiratorisk type B-tularæmi. Blandt 67 tilfælde (81 procent mænd, medianalder 66 år) blev 33 indlagt, heraf 10 med bakteriæmi (dyrkning i blod eller pleuravæske) [6]. Angivne eksponeringer var nærhed til studsmus eller deres ekskrementer (27 tilfælde), rydning eller græsslåning (18) og brændehåndtering (9) [6].

Klinisk billede og fund:

• Influenzalignende debut efterfulgt af tør hoste, ofte mere end en uge efter feberen [6].
• CT af thorax viste afvigelser hos alle undersøgte. Typiske fund var afrundede subpleurale konsolideringer på 1-3 cm med diffus margin (undertiden central nekrose), moderat forstørrelse af mediastinale og hilære lymfeknuder på 1-1,5 cm i kortakse (hos 94 procent af de indlagte, der fik foretaget CT) og oftest ensidig pleuravæske (61 procent) [6].
• Ældre og mere syge rammes hårdest. Aldersjusteret Charlson-indeks forudsagde bakteriæmi (OR 2,7 pr. point, 95 % CI 1,35-5,41), og hjertesvigt var associeret med bakteriæmi (relativ risiko 4,5, 95 % CI 1,9-10,7) [6].
• 30-dages-dødeligheden var 1,5 procent (1 af 67). Den afdøde var en 78-årig mand med omfattende komorbiditet, hvis ciprofloxacin først blev startet dag 11 efter indledende behandling med virkningsløse antibiotika [6].

I Norrbotten havde 12,2 procent pulmonal form, og blandt dem med CT mistænktes malignitet i seks tilfælde (tre fik foretaget PET-CT og en lungebiopsi) uden at der blev gjort noget tumorfund ved opfølgning [3]. Kasuistikker i Läkartidningen viser, at pulmonal tularæmi kan fejltolkes som lungekræft, og at serologi giver den rette diagnose [20].

Rutineprøver

Ingen rutineprøve skelner tularæmi fra anden infektion. I Norrbotten var CRP højest dag 7-9 efter sygdomsdebut (median 78 mg/L), leukocytterne var normale hos 71 procent, og procalcitonin var let forhøjet (under 0,5 ng/mL hos 94 procent). Hæmaturi og proteinuri forekom hos omkring halvdelen af de 33, der afleverede urinprøve [3]. En normal leukocytværdi og moderat forhøjet CRP ved feber efter myggestik med sår og lymfeknude taler altså ikke imod diagnosen.

Komplikationer og ekstrakutane manifestationer

Udredning og diagnostik

Hvornår skal tularæmi mistænkes?

Mistænk tularæmi ved feber og mindst et af følgende i sæsonen eller i et endemisk område:

• sår eller bidmærke med regional lymfadenitis, der ikke responderer på betalaktam [2, 3];
• ensidig konjunktivitis med præaurikulær adenitis;
• ondt i halsen med øm halsadenitis, der ikke responderer på penicillin [2];
• pneumoni med subpleurale forandringer, mediastinale lymfeknuder eller pleuravæske, især efter græsslåning, rydning eller kontakt med gnavere [6];
• langvarig uforklaret feber uden fokus (feber af uklar årsag) [1].

Eksponeringsspørgsmål: myggestik, stik af klæg eller flåt, kontakt med hare eller gnaver, græsslåning, høhøst og andet landbrugsarbejde, egen brønd, ophold nær vandløb [1]. Fravær af ophold i Norrland eller dyrekontakt udelukker ikke diagnosen [2].

Prøvetagning og laboratorieanalyser

flowchart TD
A["Feber med sår og lymfadenitis,<br>ensidig halsadenitis, konjunktivitis,<br>pneumoni eller uklar feber<br>i sæson eller endemisk område"] --> B["Eksponeringsanamnese<br>myg, hare, gnavere,<br>græsslåning, brønd"]
B --> C["Tag prøver før antibiotika<br>serologi, PCR fra sår eller<br>lymfeknude, blodkultur ved sygdom"]
C --> D["Almenpåvirket, pneumoni<br>eller mistanke om sepsis?"]
D -->|Ja| E["Indlæggelse, blodkultur<br>og behandling med det samme<br>uden at vente på svar"]
D -->|Nej| F["Behandling ved klinisk<br>mistanke efter<br>prøvetagning"]
E --> G["Underret laboratoriet<br>om mistanke om tularæmi"]
F --> G
G --> H["Serologi negativ<br>de første 2 uger?"]
H -->|Ja| I["Gentag serologi efter<br>2-3 uger, tidlig negativ<br>serologi udelukker ikke"]
H -->|Nej| J["Positiv serologi eller PCR<br>anmeld til smittskyddsläkare"]
I --> J

Figur: Udredning ved mistænkt tularæmi. Behandling startes ved klinisk mistanke efter prøvetagning, da serologien ofte er negativ tidligt i sygdommen. Vurderingen bygger på Smittskyddsläkarföreningens smittskyddsblad, Norrbottensmaterialet og Maurins oversigt [1, 3, 8].

Fortolkning af serologi

Serologi bærer diagnosen hos de fleste [15]. Tre faldgruber:

1. Negativ tidlig serologi. I en retrospektiv analyse af cirka 15 100 serumprøver i Umeå 2010-2022 fandtes genprøver fra cirka 1 930 personer, og omkring en tredjedel af dem, der var seronegative ved første prøve, havde serokonverteret [15].
2. Vedvarende antistoffer. I en opfølgning af 19 patienter efter ulceroglandulær tularæmi nåede IgM sit maksimum efter en måned og IgG efter to måneder. Begge faldt derefter lineært. IgG lå fortsat signifikant over analysens grænseværdi efter tolv måneder, mens IgM efter tolv måneder var nede ved grænseværdien. Personer fra 69 års alder havde lavere titre. Lave men forhøjede titre er derfor af begrænset diagnostisk værdi og taler ikke for igangværende sygdom. Ældre undersøgelser viser, at IgG kan bestå i årtier [7].
3. Forskellige analyser og grænseværdier. Referencelaboratoriets i Umeå egen ELISA angiver relative titre, hvor 100-200 er grænseområde og over 200 positivt, og laboratoriets egen evaluering angiver sensitivitet 97,3 henholdsvis 98,3 procent (IgG henholdsvis IgM) og specificitet 100 procent ved 200 [7]. Andre laboratorier og regionale vidensstøtter bruger andre titerskalaer [9]. Fortolk svaret efter det analyserende laboratoriums svarskabelon, og vurder klinisk og epidemiologisk i anden række. En regional hurtigtest (immunokromatografisk) blev brugt i Norrbotten, men dens ydeevne belyses ikke i det materiale. Falsk positive svar forekom dog: en hurtigtest og en PCR blandt de ekskluderede tilfælde [3]. Bekræft derfor med referencelaboratoriets analyse og, ved uklart billede, gentaget titer.

Den svenske sagsdefinition (2019): bekræftet tilfælde ved isolering af F. tularensis, påvisning af nukleinsyre eller specifik antistofrespons. Sandsynligt tilfælde forudsætter foreneligt klinisk billede og epidemiologisk tilknytning [5]. Kontroller Folkhälsomyndighetens seneste sagsdefinition [1]. Se også molekylær og serologisk diagnostik, blodkultur og dyrknings-, farvnings- og identifikationsmetoder.

Prøvetagning i praksis

• Tag serum før antibiotikastart, og planlæg en genprøve efter 2-3 uger [8].
• Ved sår: tag sårsekret til PCR. Ved vedvarende lymfeknudesvulst: finnålsaspiration til PCR og dyrkning (tre aspirater var PCR-positive og en dyrkningspositiv i Norrbotten, men ikke alle aspirater blev sendt til analyse) [3].
• Ved almenpåvirkning: blodkulturer. En aerob flaske, der giver alarm, kan analyseres med PCR [1].
• Skriv "mistænkt tularæmi" på rekvisitionen. Det beskytter laboratoriepersonalet og styrer håndteringen [1, 21].

Differentialdiagnoser

Differentialdiagnoserne følger sygdomsformen. Tabellen er en egen sammenstilling. Läkartidningens oversigt redegør for differentialdiagnoser pr. sygdomsform [2], og tabellen suppleres med SLF-bladet [1], Norrbottensmaterialet [3] og egne vurderinger, hvor det er angivet.

I Norrbotten var de hyppigste indledende arbejdsdiagnoser uspecificeret virusinfektion, bakteriel hud- og bløddelsinfektion, bakteriel luftvejsinfektion, Puumalavirusinfektion, udifferentieret feber eller sepsis, urinvejsinfektion, meningitis, eksem eller urticaria, tromboembolisk hændelse og akut kirurgisk sygdom [3]. Kasuistikker i Läkartidningen viser patienter, der blev udredt for malignitet, før den rette diagnose blev stillet [2]. Andre vektorbårne sygdomme i samme sæson beskrives i ektoparasitter og vektorbårne sygdomme, borreliose og Ockelbo-sygdommen.

Behandling

Principper

• Forsinkelse er en af de vigtigste risikofaktorer for komplikationer. Forsinket start (mere end 2-3 uger) er forbundet med behandlingssvigt, kronicitet og behov for kirurgi, uanset antibiotikaklasse [4, 8]. Se tabellen over sammenlignende data nedenfor.
• Betalaktamer er virkningsløse. Penicilliner, cefalosporiner, carbapenemer, polymyxiner, glykopeptider og sulfonamider er ineffektive, selv om nogle viser aktivitet in vitro [4]. I Jämtlandsudbruddet blev ingen af de patienter, der kun havde fået betalaktam, afebrile, mens afebrilitet fulgte, når patienterne fik et aktivt lægemiddel [6]. Clindamycin synes heller ikke at have effekt [3]. Tuberkulosemidler og de fleste makrolider vurderes oftest at være ineffektive [8].
• Sværhedsgraden styrer valget. Aminoglykosid ved hæmodynamisk instabilitet, organdysfunktion, behov for åndedrætsstøtte eller sepsis. Oral behandling med fluorokinolon eller doxycyclin er tilstrækkelig ved let til moderat sygdom. Parenteral behandling kan skiftes til peroral, når patienten er afebril og klinisk forbedret [4].
• Behandlingsvarighed. Standardtid er 10 døgn for fluorokinolon og aminoglykosid, 14-21 døgn for doxycyclin [4]. Forlængelse bør overvejes ved vedvarende feber, absces eller andre bekymrende tegn [4].

Behandlingsrækkefølge

flowchart TD
A["Mistænkt eller bekræftet<br>tularæmi"] --> B["Prøver taget før<br>antibiotika"]
B --> C["Sepsis, ustabil<br>cirkulation, åndedrætsstøtte<br>eller organsvigt?"]
C -->|Ja| D["Gentamicin iv en gang<br>dagligt, overvej tillæg<br>af ciprofloxacin<br>eller levofloxacin"]
C -->|Nej| E["Kinolon egnet og<br>ingen kontraindikationer?"]
E -->|Ja| H["Ciprofloxacin 500 mg x 2<br>po i 10 døgn"]
E -->|Nej| I["Doxycyclin 100 mg x 2<br>eller 200 mg x 1 po i<br>14 døgn, helst ikke<br>ved sen start"]
D --> J["Skift til peroral behandling<br>når afebril og forbedret"]
J --> K["Kontrol efter afsluttet kur:<br>feber eller lymfeknude tilbage?"]
H --> K
I --> K
K -->|Ja| L["Forlænget kur eller skift<br>af klasse, punktur eller<br>kirurgi ved suppuration"]
K -->|Nej| M["Afslut behandlingen"]

Figur: Behandlingsrækkefølge ved tularæmi. Doserne følger svenske smittskyddsblad og CDC 2025. Ved hospitalsindlæggelse uden sepsis er fluorokinolon (ciprofloxacin eller levofloxacin) et rimeligt valg ifølge det svenske udbrudsmateriale, med tillæg af gentamicin ved bakteriæmi eller hurtig forværring (en syntese af CDC's råd og Jämtlandsmaterialet) [1, 4, 6].

Doseringstabel

Reservelægemidler ifølge CDC: streptomycin 1 g x 2 (børn 15 mg/kg x 2, maks. 2 g/døgn; irreversibelt høretab, begrænset tilgængelighed) og chloramphenicol 15 mg/kg x 4 iv (højst 1 g pr. dosis; aplastisk anæmi, gråt baby-syndrom; kun når andre alternativer er udtømt) [4]. De svenske kilder nævner dem ikke som alternativer.

Evidens for valg mellem fluorokinolon og doxycyclin

Der findes ingen randomiserede undersøgelser. Grundlaget er caseserier og retrospektive kohorter med heterogen dosering, varighed og behandlingsforsinkelse:

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "description": "Andel med behandlingssvigt eller fornyet behandling pr. antibiotikaklasse i fire kliniske materialer. Spanien, Frankrig og Tyrkiet ifølge CDC 2025, Norrbotten ifølge Plymoth 2024.",
  "width": 90,
  "height": 220,
  "config": {"view": {"stroke": null}},
  "data": {
    "values": [
      {"studie": "Spanien", "klass": "Fluorokinolon", "procent": 4.5},
      {"studie": "Spanien", "klass": "Doxycyclin", "procent": 42.8},
      {"studie": "Spanien", "klass": "Aminoglykosid", "procent": 23.4},
      {"studie": "Frankrig", "klass": "Fluorokinolon", "procent": 33},
      {"studie": "Frankrig", "klass": "Doxycyclin", "procent": 9.9},
      {"studie": "Tyrkiet", "klass": "Fluorokinolon", "procent": 29},
      {"studie": "Tyrkiet", "klass": "Doxycyclin", "procent": 51},
      {"studie": "Tyrkiet", "klass": "Aminoglykosid", "procent": 32},
      {"studie": "Norrbotten", "klass": "Fluorokinolon", "procent": 12.1},
      {"studie": "Norrbotten", "klass": "Doxycyclin", "procent": 39.4}
    ]
  },
  "encoding": {
    "column": {"field": "studie", "type": "nominal", "sort": ["Spanien", "Frankrig", "Tyrkiet", "Norrbotten"], "title": null, "header": {"labelFontSize": 13}},
    "x": {"field": "klass", "type": "nominal", "sort": ["Fluorokinolon", "Doxycyclin", "Aminoglykosid"], "title": null, "axis": {"labels": false, "ticks": false}},
    "y": {"field": "procent", "type": "quantitative", "scale": {"zero": true, "domainMax": 60}, "title": "Svigt eller genstart (%)", "axis": {"grid": false, "tickCount": 4}},
    "color": {"field": "klass", "type": "nominal", "scale": {"domain": ["Fluorokinolon", "Doxycyclin", "Aminoglykosid"], "range": ["#2f6fb0", "#b0442c", "#149e61"]}, "legend": {"title": null, "orient": "top"}}
  },
  "mark": {"type": "bar", "cornerRadiusEnd": 3}
}

Figur: Behandlingssvigt eller fornyet behandling pr. antibiotikaklasse. Definitionerne er forskellige i materialerne, behandlingsforsinkelsen varierede, og grupperne er små, så søjlerne bør ikke sammenlignes mellem undersøgelser.

Fortolkning:

• Resultaterne er modstridende. Doxycyclin havde dårligere udfald i tre af fire materialer, men bedre i det franske, hvor CDC vurderer, at forsinket behandling og forskellige doser og varigheder kan have bidraget. En oversigt, som CDC gengiver, mener, at svigt og recidiv oftere hænger sammen med infektionens lokalisation (proteseinfektion), tid til behandling over 2-3 uger og komplikationer som lymfeknudesuppuration end med valget af antibiotikum [4].
• Doxycyclin er bakteriostatisk og fluorokinoloner baktericide. I dyremodeller (mus, makaker) udryddede ciprofloxacin bakterierne mere fuldstændigt end doxycyclin, især ved forsinket start [4]. Dette er grunden til CDC's råd om at vælge baktericid behandling, når starten er forsinket mere end 2 uger [4].
• Det svenske materiale peger i samme retning som oversigterne, men viser også, at doxycyclinkurene ofte var for korte. Norrbottensmaterialet gav flere genstarter efter doxycyclin (justeret p = 0,084, ikke signifikant efter korrektion), og forskellen blev mindre, når dosis og varighed var adækvate. Fundene er forenelige med, at doxycyclin virker, når det gives i den rette dosis og længe nok, men undersøgelsen var underdimensioneret til det spørgsmål [3].
• Rækkefølgen mellem lægemidlerne er en afvejning mellem resistensrisiko, bivirkninger (se nedenfor) og sygdommens sværhedsgrad. EMA's begrænsninger for fluorokinoloner ved lette infektioner taler for doxycyclin ved tidlig, let sygdom, mens svenske kilder anbefaler ciprofloxacin (egen vurdering) [1, 9, 22].

Forskelle mellem anbefalinger

Läkartidningen angiver 10 døgn for begge lægemidler, mens smittskyddsbladet og vidensstøtten angiver 14 døgn for doxycyclin. Brug den længere tid for doxycyclin, i tråd med CDC's 14-21 døgn (egen vurdering) [1, 2, 4, 9].

Svær sygdom

Ved hæmodynamisk instabilitet, organdysfunktion, åndedrætsstøtte eller sepsis anbefaler CDC aminoglykosid som initial behandling på grund af større klinisk erfaring, og kombination af to klasser (for eksempel gentamicin plus ciprofloxacin eller doxycyclin) kan overvejes, selv om evidensen for, at kombinationen forbedrer udfaldet, er minimal [4].

Svenske data peger delvis i en anden retning end den amerikanske tradition. Blandt 29 indlagte patienter med respiratorisk tularæmi i Jämtland fik 12 udelukkende ciprofloxacin eller levofloxacin, 11 fluorokinolon i kombination med doxycyclin eller gentamicin og 6 udelukkende doxycyclin. Mediantiden til afebrilitet efter start af hensigtsmæssigt lægemiddel var 41 timer ved ikke-bakteriæmisk og 115 timer ved bakteriæmisk sygdom. En patient på doxycyclin fik recidiv efter 15 døgn og blev rask på ciprofloxacin [6]. Doxycyclingruppen havde i gennemsnit lavere komorbiditet, så sammenligningen er skæv på grund af lægernes valg [6]. Forfatterne konkluderer, at ciprofloxacin og levofloxacin synes meget effektive ved svær respiratorisk type B-tularæmi [6]. CDC's systematiske oversigt fandt intet dødsfald blandt 11 patienter med pneumonisk tularæmi, som fik gentamicin som monoterapi [4].

En mulig tilgang er: aminoglykosid eller kombinationsbehandling ved septisk shock, bakteriæmi med organsvigt og tegn på hurtig forværring, mens en stabil indlagt patient med respiratorisk sygdom kan behandles med fluorokinolon ifølge det svenske materiale. Dette er en vurdering og ikke en retningslinje. Se sepsis, qSOFA og CURB-65 til vurdering af sværhedsgrad.

Ved mistænkt pneumoni i tularæmisæsonen dækker et regime med udelukkende betalaktam ikke tularæmi. Levofloxacin har den fordel, at det dækker både almindelige luftvejsbakterier og F. tularensis [4]. Se pneumoni hos voksne og samfundserhvervet pneumoni. Virkningsløse lægemidler er blandt andet phenoxymethylpenicillin, benzylpenicillin, amoxicillin, cefotaxim og clindamycin [3, 4].

Behandlingssvigt, recidiv og suppurerende lymfeknuder

Behandlingssvigt og recidiv defineres klinisk som udeblevet forbedring eller tilbagevendende symptomer efter initial forbedring [8]. Hyppigheden varierer mellem undersøgelser (21,3 og 38,6 procent i to refererede serier) og er højere ved forsinket behandling [8]. Svigtet hænger sammen med:

• Forsinket start. Over 2-3 uger er en stærk prædiktor [4, 8]. Medianforsinkelsen til hensigtsmæssig behandling i Norrbotten var 7 dage [3].
• For kort behandling eller for lav dosis. Blandt de ciprofloxacinbehandlede, som fik fornyet behandling, havde 25,9 procent fået færre end 10 døgn, og blandt doxycyclintilfældene med genstart havde 77 procent fået færre end 14 døgn [3].
• Infektionens lokalisation og komplikationer. Proteseinfektion og suppurativ lymfadenitis er tilbagevendende årsager til behandlingssvigt [4].
• Forkert lægemiddel. Betalaktam, clindamycin eller kort doxycyclinkur [3].

Foranstaltninger ved vedvarende symptomer efter afsluttet kur:

1. Kontroller dosis, varighed og compliance. Spørg til foregående behandling med virkningsløse lægemidler.
2. Overvej ultralyd og punktur af vedvarende lymfeknude til PCR og dyrkning. Vedvarende lymfadenopati efter første kur sås hos 6,7 procent i Norrbotten; 6 lymfeknuder dræneredes spontant, 6 blev punkteret og 4 incisionsdræneret [3].
3. Forlæng behandlingen eller skift klasse (for eksempel til en baktericid klasse efter doxycyclin). I en kasuistik i Läkartidningen (okuloglandulær form med suppurative lymfeknuder ved parotis og på halsen) blev behandlingen forlænget til tre uger med tillæg af intravenøs aminoglykosid i 10 døgn, men en 5 x 6 cm stor suppurativ lymfeknude krævede kirurgisk tømning [2].
4. Overvej kirurgi. Ved orofaryngeal tularæmi var excision i en tyrkisk undersøgelse mere effektiv end dræning eller nåleaspiration til at forebygge recidiv [8]. Se abscesincision og drænage.
5. Vurder, om vedvarende symptomer er en postinfektiøs inflammatorisk reaktion snarere end aktiv infektion. Den kliniske værdi af forlænget antibiotikabehandling ved drænet suppurativ lymfadenitis er ikke afklaret, og forfatterne til Norrbottensundersøgelsen efterlyser en randomiseret undersøgelse [3].

Bivirkninger og sikkerhed

• Fluorokinoloner, langvarige bivirkninger: EMA har siden 2019 begrænset anvendelsen på grund af langvarige, invaliderende og potentielt varige bivirkninger i muskler, skelet og nervesystem. Seneskader kan opstå inden for to døgn, og risikoen stiger kraftigt ved samtidig behandling med kortikosteroider. Særlig forsigtighed gælder ældre (over 60 år), nyresyge og organtransplanterede [22]. Ciprofloxacin har ikke tularæmi blandt indikationerne i det svenske produktresumé ifølge monografien, og i USA har fluorokinoloner ingen godkendt indikation for tularæmi ifølge CDC [4]. Anvendelsen er altså off-label.
• Fluorokinoloner, øvrige advarsler: QT-forlængelse og ventrikulær arytmi (undgå sammen med andre QT-forlængende lægemidler; moxifloxacin giver omkring dobbelt så høj arytmirisiko som ciprofloxacin og levofloxacin ifølge CDC), aortaaneurisme og aortadissektion, forværring af myasthenia gravis, hypo- og hyperglykæmi (især ved diabeteslægemidler), CNS-bivirkninger og sænket krampetærskel samt antibiotikaassocieret colitis (Clostridioides difficile). Risikoen for flere af disse er højere hos ældre, og fluorokinoloner kan forstærke effekten af warfarin [4]. Ciprofloxacin er kontraindiceret sammen med tizanidin. Tag ikke fluorokinolon samtidig med calcium, magnesium, aluminium, jern, zink eller antacida, men med tidsinterval ifølge monografien [4].
• Udslæt under behandling: Hos 12 børn, der fik ciprofloxacin, blev behandlingen afbrudt hos to (dag 3 og 7) på grund af udslæt, og begge fik en ny febertop [24]. I Norrbotten havde 19 patienter udslæt efter start af antibiotika, hvilket ikke altid er lægemiddelallergi [3].
• Aminoglykosider: lægemiddelkoncentration og nyrefunktion kontrolleres i mindst de første døgn. Streptomycin har højere risiko for irreversibelt høretab, og Jarisch-Herxheimer-lignende reaktioner er beskrevet efter start af streptomycin, så patienter med dissemineret sygdom bør overvåges efter første dosis [4].
• Tetracycliner: øsofagitis (indtages med et glas vand og med oprejst kropsholdning i 30 minutter efter). Calcium, antacida og jern kan hæmme optagelsen, og doxycyclin kan forstærke effekten af warfarin [4].

Særlige situationer

Børn. Svenske erfaringer bygger på 12 børn (median 4 år, 1-10 år) med ulceroglandulær tularæmi, som blev behandlet ambulant med oral ciprofloxacin 15-20 mg/kg og døgn fordelt på to doser i 10-14 dage. Alle blev feberfri inden for fire døgn, og intet barn fik komplikationer. Mindste hæmmende koncentration for syv dyrkede isolater var 0,03 mg/L [24]. Artropatirisikoen hos mennesker blev vurderet som lav i denne lille serie (12 børn) [24]. Ciprofloxacin til børn er off-label og gives efter individuel afvejning. Schweiziske data (15 børn behandlet med ciprofloxacin og 5 med doxycyclin) viste ingen forskel [4]. Børn i alderen 10-15 år havde ofte hududslæt (54,5 procent) [3]. CDC angiver gentamicin eller ciprofloxacin som førstevalg hos nyfødte og ciprofloxacin, levofloxacin, gentamicin eller doxycyclin til børn fra 1 måneds alder [4]. Se pneumoni hos børn.

Graviditet. Grundlaget er case reports med indbygget risiko for bias. En systematisk oversigt over 52 tilfælde fandt ingen maternelle dødsfald; blandt 28 behandlede blev der rapporteret et graviditetstab og en fosterdød, blandt 24 ubehandlede et tab og tre fosterdødsfald, heraf et tilfælde med bakterien påvist i placenta og fostervæv [25]. Ifølge CDC's sammenfatning af oversigten indtraf graviditetstab hos 16,7 procent af de ubehandlede og 10,5 procent af de behandlede, og lymfeknudepunktur eller -excision var oftere nødvendig hos dem, der kun havde fået virkningsløse lægemidler (80,0 mod 47,8 procent) [4]. Tallet 10,5 procent kan ikke udledes af oversigtens abstract (2 af 28, 7,1 procent), og fuldteksten er ikke kontrolleret. Transplacental smitte synes mulig ved ubehandlet infektion [25]. CDC anbefaler ciprofloxacin, levofloxacin eller gentamicin; moxifloxacin, ofloxacin, amikacin, tobramycin og doxycyclin kan anvendes som alternativer, hvis førstevalgene mangler, og streptomycin frarådes på grund af irreversibel føtal ototoksicitet [4]. I Sverige gives doxycyclin ikke i anden halvdel af graviditeten ifølge monografien, og monografierne for ciprofloxacin og gentamicin angiver restriktioner i graviditet, så valget træffes sammen med infektionslæge. Ved svær sygdom anbefaler CDC gentamicin i kombination med ciprofloxacin eller levofloxacin, parenteralt indledningsvis, da optagelse og motilitet er nedsat [4]. Nyreclearance stiger sent i graviditeten og kan kræve hyppigere administration [4].

Nedsat nyrefunktion. Aminoglykosider og fluorokinoloner dosistilpasses efter nyrefunktion, aminoglykosider med koncentrationsmåling [4]. Nyresygdom øger risikoen for varige bivirkninger af fluorokinoloner [22]. Doxycyclin kræver ifølge monografien ingen dosisjustering og er et praktisk alternativ ved let sygdom. Se dosering ved nedsat nyrefunktion og eGFR ifølge CKD-EPI.

Ældre og immunsupprimerede. CDC gør ingen forskel i regime, men understreger risikoen for lægemiddelinteraktioner [4]. Ældre og multisyge løber større risiko for bakteriæmi og død (se respiratorisk tularæmi) [6]. Immunsuppression var sjælden i Norrbotten (8 personer), men 4 af dem blev indlagt, en fik pulmonal sygdom og 2 fik septikæmi [3].

Meningitis og andre komplikationer i CNS. CDC anbefaler gentamicin sammen med ciprofloxacin eller levofloxacin (alternativt gentamicin plus doxycyclin) i mindst 10 døgn med aminoglykosid og i alt 21 døgn. Fluorokinoloner har bedre CNS-penetration end aminoglykosider [4].

Okuloglandulær form og orofaryngeal form. Systemisk behandling ifølge tabellen ovenfor. Orofaryngeal sygdom har i tyrkiske serier givet høj andel behandlingssvigt ved forsinkelse, 38 procent samlet, og suppuration var almindelig [4, 8].

Opfølgning og prognose

• Dødelighed. Type B giver under 1 procent dødelighed globalt [4]. Dødsfald i Sverige er sjældne: ifølge Plymoth et al. blev der kun rapporteret tre dødsfald i dødsårsagsregistret 1997-2022 [3]. Dødsfald indtræffer som regel ved respiratorisk sygdom hos ældre eller syge [6].
• Helbredelsestid. Uden antibiotika tager det uger at komme sig [2]. Efter hensigtsmæssig behandling blev børn afebrile inden for fire døgn og indlagte voksne med respiratorisk sygdom efter median 41 timer (ikke-bakteriæmisk) henholdsvis 115 timer (bakteriæmisk) [6, 24]. Vedvarende lymfeknudesvulst og træthed efter infektionen blev i Norrbotten angivet som grund til fornyet behandling [3].
• Immunitet. Langvarig, reinfektion sjælden [7].
• Opfølgning (praksis). Planlæg et genbesøg efter afsluttet kur, kontroller feber, vedvarende lymfeknude og eventuelle nye udslæt. Kontroller serologien kun hvis diagnosen er uklar, og tag genprøve 2-3 uger efter første prøve [8].

Smitteforebyggelse og prevention

• Anmeldelse. Tularæmi er anmeldelsespligtig. Klinisk anmeldelse sker af behandlende læge til smittskyddsläkaren via SmiNet. Tularæmi er ikke klassificeret som samfundsfarlig sygdom, så forholdsregler kan ikke pålægges [1]. Se smittskyddslagen: lægens forpligtelser.
• Smittesporing. Målrettet anamnese med spørgsmål om myggestik, stik af flåt eller klæg, dyrekontakt (hare, gnaver), græsslåning og høhøst, egen brønd og ophold nær vandløb [1].
• Isolering. Smitte mellem mennesker forekommer ikke, og standardforholdsregler er tilstrækkelige [1, 4].
• Information til patienten og omgivelserne ved udbrud. Dækkende tøj og myggemiddel i skov og mark, beskyttelsesdragt og handsker ved håndtering af døde dyr med grundig håndhygiejne efterfølgende, og åndedrætsværn ved arbejde med risiko for støv [1].
• Vaccine. Der findes ingen almindeligt tilgængelig vaccine. En vaccine på licens med levende svækkede bakterier anvendes i meget begrænset omfang til personer med særlig smitterisiko, for eksempel visse laboratoriemedarbejdere [1].
• Profylakse efter eksponering. Rutinemæssig profylakse efter naturlig eksponering anbefales ikke. CDC foreslår, at den kan overvejes efter direkte kontakt med et dyr, der vides at være inficeret, ved brud på beskyttelsesrutiner i laboratorium og efter stikskade eller bid fra inficeret dyr (alternativt febervågning); i så fald ciprofloxacin 500 mg x 2 po i 7 døgn, levofloxacin 500 mg x 1 po i 7 døgn eller doxycyclin 100 mg x 2 po i 10-14 døgn (voksne) [4].
• Laboratoriesikkerhed. Giv laboratoriet besked ved mistanke, da håndtering af dyrkninger kræver sikkerhedslaboratorium [1, 21].
• Ikke-vaccinal prevention. Foranstaltninger mod dyre-, vektor- og vandreservoirer vurderes at være komplekse og dårligt definerede [26]. Risikogrupper er blandt andre landmænd, dyrlæger, slagtere, landskabsarbejdere og jægere [8]. Se også principper for infektionsforebyggelse.

Bevidst spredning

Smittedosis er cirka 10 organismer. WHO har anslået, at udslip af 50 kg aerosoliseret F. tularensis over en storby med 5 millioner indbyggere ville give cirka 250 000 syge og 19 000 dødsfald [4]. Ved mistænkt bevidst spredning anbefaler CDC initial behandling med to forskellige lægemiddelklasser, indtil resistensmønsteret er kendt [4]. Klynger af pneumonisk tularæmi uden tilknytning til græsslåning, gnavere eller sæson bør give anledning til kontakt med smittskyddsläkaren (ekspertvurdering).

Svensk tilgængelighed og praksis

• Diagnostik (PCR, dyrkning, serologi) findes på Folkhälsomyndigheten og Norrlands universitetssjukhus, som er nationalt referencelaboratorium [2, 3].
• Ciprofloxacin har ikke tularæmi blandt indikationerne i produktresuméet, men er førstevalg i svenske vidensstøtter [1, 6, 9]. Tilgængelighed og produktresuméer ændres, så kontroller aktuel status hos Läkemedelsverket og i FASS.
• Doxycyclin er alternativ ved let sygdom og til patienter, hvor kinolon ikke egner sig. Se doxycyclin for aldersbegrænsning og bivirkninger. Se også empirisk antibiotikabehandling og antibiotika.
• Lokale prøvetagnings- og behandlingsrutiner kan være forskellige. Følg regionens enhed for smittebeskyttelse.

Omstridte punkter og videnshuller

• Doxycyclin eller fluorokinolon ved let sygdom. Data er modstridende og observationelle. Tidlig start synes vigtigere end lægemiddelvalget [3, 4, 8].
• Varighed ved suppurativ lymfadenitis. Det er uklart, om forlænget antibiotikabehandling hjælper, når lymfeknuden er drænet [3].
• Kombinationsbehandling ved svær sygdom. Evidensen for kombination frem for monoterapi er minimal [4].
• Fortolkning af serologi. Grænseværdier er forskellige mellem analyser, og lave titre kan være vedvarende antistoffer [7].
• Doseringsforskelle. Ciprofloxacin 500 mg x 2 i svenske kilder mod 750 mg x 2 hos CDC. Nogen sammenlignende undersøgelse er ikke identificeret, og en randomiseret undersøgelse mangler [1, 3, 4].

Kilder

1. Smittskyddsläkarföreningen. Harpest (tularemi): läkarinformation. Smittskyddsblad 2022-04-08.
2. Othman L, Nederby Öhd J, Rydgård C, Glans H. Ökning av anmälda fall av tularemi i Region Stockholm. Läkartidningen 2025. PMID: 40791139
3. Plymoth M, Lundqvist R, Nystedt A et al. Targeting Tularemia: Clinical, Laboratory, and Treatment Outcomes From an 11-year Retrospective Observational Cohort in Northern Sweden. Clinical Infectious Diseases 2024. PMID: 38393822
4. Nelson CA, Meaney-Delman D, Fleck-Derderian S et al. Tularemia Antimicrobial Treatment and Prophylaxis: CDC Recommendations for Naturally Acquired Infections and Bioterrorism Response - United States, 2025. MMWR Recommendations and Reports 2025. PMID: 41026652
5. Dryselius R, Hjertqvist M, Mäkitalo S et al. Large outbreak of tularaemia, central Sweden, July to September 2019. Eurosurveillance 2019. PMID: 31640844
6. Widerström M, Mörtberg S, Magnusson M et al. Treatment Outcome of Severe Respiratory Type B Tularemia Using Fluoroquinolones. Clinical Infectious Diseases 2024. PMID: 38294118
7. Lindgren H, Eklund J, Eneslätt K, Sjöstedt A. Kinetics of the serological response up to one year after tularemia. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology 2022. PMID: 36683705
8. Maurin M, Pondérand L, Hennebique A et al. Tularemia treatment: experimental and clinical data. Frontiers in Microbiology 2023. PMID: 38298538
9. Region Stockholm. Tularemi (harpest). Akut internmedicin behandlingshandbok. Kunskapsstöd för vårdgivare. 2026.
10. Tärnvik A, Berglund L. Tularaemia. European Respiratory Journal 2003. PMID: 12608453
11. Sjöstedt A. Tularemia: history, epidemiology, pathogen physiology, and clinical manifestations. Annals of the New York Academy of Sciences 2007. PMID: 17395726
12. Hestvik G, Warns-Petit E, Smith LA et al. The status of tularemia in Europe in a one-health context: a review. Epidemiology and Infection 2015. PMID: 25266682
13. Desvars A, Furberg M, Hjertqvist M et al. Epidemiology and ecology of tularemia in Sweden, 1984-2012. Emerging Infectious Diseases 2015. PMID: 25529978
14. Payne L, Arneborn M, Tegnell A, Giesecke J. Endemic tularemia, Sweden, 2003. Emerging Infectious Diseases 2005. PMID: 16229776
15. Lindgren H, Liu X, Sjöstedt A. Francisella tularensis-specific antibody levels in sera from Swedish patients with suspected tularemia during a 13-year period. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology 2024. PMID: 38628552
16. Johansson A, Lärkeryd A, Widerström M et al. An outbreak of respiratory tularemia caused by diverse clones of Francisella tularensis. Clinical Infectious Diseases 2014. PMID: 25097081
17. Lindhusen Lindhé E, Hjertqvist M, Wahab T. Outbreak of tularaemia connected to a contaminated well in the Västra Götaland region in Sweden. Zoonoses and Public Health 2018. PMID: 28905501
18. Rydén P, Björk R, Schäfer ML et al. Outbreaks of tularemia in a boreal forest region depends on mosquito prevalence. Journal of Infectious Diseases 2012. PMID: 22124130
19. Svensson K, Bäck E, Eliasson H et al. Landscape epidemiology of tularemia outbreaks in Sweden. Emerging Infectious Diseases 2009. PMID: 19961673
20. Hillerdal G, Kölbeck K, Jacobsson H. Pulmonell tularemi: sällsynt sjukdom som kan tolkas som lungcancer. Serologi ger rätt diagnos, visar fallbeskrivningar. Läkartidningen 2013. PMID: 23951881
21. Ellis J, Oyston PCF, Green M, Titball RW. Tularemia. Clinical Microbiology Reviews 2002. PMID: 12364373
22. European Medicines Agency. Fluoroquinolone antibiotics: reminder of measures to reduce the risk of long-lasting, disabling and potentially irreversible side effects. 2023.
23. Nelson CA, Winberg J, Bostic TD et al. Systematic Review: Clinical Features, Antimicrobial Treatment, and Outcomes of Human Tularemia, 1993-2023. Clinical Infectious Diseases 2024. PMID: 38294108
24. Johansson A, Berglund L, Gothefors L, Sjöstedt A, Tärnvik A. Ciprofloxacin for treatment of tularemia in children. Pediatric Infectious Disease Journal 2000. PMID: 10819342
25. Fleck-Derderian S, Davis KM, Winberg J, Nelson CA, Meaney-Delman D. Systematic Review of Tularemia During Pregnancy. Clinical Infectious Diseases 2024. PMID: 38294114
26. Maurin M, Hennebique A, Brunet C et al. Non-vaccinal prophylaxis of tularemia. Frontiers in Microbiology 2024. PMID: 39669787