EHEC-infektion: diagnostik, HUS-risiko og håndtering

Sammenfatning

EHEC er den klinisk sygdomsfremkaldende delmængde af Shiga-toksinproducerende Escherichia coli (STEC). Infektionen smitter primært via fækalt kontamineret mad, vand eller direkte kontakt med dyr eller mennesker. Inkubationstiden er sædvanligvis 3 til 8 dage. Typisk sygdom begynder med vandig diarré, udtalte mavesmerter og undertiden opkastninger. Diarréen bliver ofte blodig efter 1 til 5 dage, men fravær af blod eller feber udelukker ikke infektionen.

Ved mistænkt EHEC-infektion skal fæces tidligt analyseres for gener, der koder for Shiga-toksin, sædvanligvis stx1 og stx2, med nukleinsyreamplifikation. Dyrkning og isolering er nødvendig parallelt med henblik på serotypebestemmelse, smitteopsporing og udbrudsudredning. En negativ sen fæcesprøve udelukker ikke STEC-associeret hæmolytisk uræmisk syndrom (STEC-HUS). Ved mistanke om HUS skal hæmatologisk status, blodudstrygning, retikulocytter, LDH, haptoglobin, bilirubin, kreatinin, elektrolytter, albumin, urinstix og diurese følges. STEC-HUS defineres klinisk ved mikroangiopatisk hæmolytisk anæmi, trombocytopeni og akut nyreskade.

Cirka 5 til 15 procent af patienter med symptomgivende højrisiko-STEC udvikler HUS, sædvanligvis 5 til 13 dage efter diarrédebut. Risikoen er størst hos børn under 5 år og ældre personer. Andre risikomarkører er stx2a, blodig diarré, opkastninger, leukocytter mindst 13 × 10^9/L, hæmokoncentration, faldende trombocytter, hyponatriæmi, stigende kreatinin og dehydrering. Normal hæmoglobinkoncentration, trombocyttal og kreatinin tidligt i forløbet udelukker ikke kommende HUS.

Behandlingen af ukompliceret EHEC-infektion er understøttende. Dehydrering skal korrigeres tidligt med isotone væsker, samtidig med at diurese, vægt, blodtryk og tegn på væskeoverbelastning monitoreres. Antibiotika skal normalt undgås ved bekræftet eller stærkt mistænkt STEC-infektion, fordi behandling ikke har vist nytte og kan øge HUS-risikoen. Motilitetshæmmende lægemidler må ikke gives. Ved HUS er der behov for tidlig kontakt med pædiatrisk nefrolog eller nefrolog, omhyggelig væskebalance, blodtryksbehandling, erytrocyttransfusion ved klinisk betydende anæmi og nyreerstatningsbehandling på sædvanlige indikationer. Eculizumab, plasmaudskiftning og andre målrettede behandlinger er ikke etableret rutinebehandling ved STEC-HUS.

Baggrund og epidemiologi

STEC er E. coli, der bærer bakteriofagkodede gener for Shiga-toksin. EHEC betegner de STEC-stammer, der forårsager sygdom hos mennesker, især hæmoragisk colitis og HUS. I klinisk praksis bruges EHEC og STEC undertiden synonymt, men STEC er den mikrobiologisk bredere betegnelse.

Den globale sygdomsbyrde er estimeret til cirka 2,8 millioner akutte STEC-infektioner, 3 890 HUS-tilfælde, 270 tilfælde af terminal nyresvigt og 230 dødsfald om året. Estimaterne er usikre og sandsynligvis konservative, fordi diagnostik og overvågning varierer mellem lande [1]. STEC-HUS er først og fremmest en sygdom hos små børn, men svær sygdom forekommer også hos ældre og immunsupprimerede personer. Incidensen er ofte højest om sommeren og i det tidlige efterår.

Drøvtyggere, først og fremmest kvæg, men også får og geder, er vigtige asymptomatiske reservoirer. Smitte kan ske gennem:

• utilstrækkeligt varmebehandlet kød, især hakket kød
• upasteuriseret mælk og produkter fremstillet af sådan mælk
• rå grøntsager, spirer, frugt eller andre fødevarer, der er kontamineret med gødning
• kontamineret drikkevand eller badevand
• direkte kontakt med kvæg, får eller geder
• kontakt med smittede personer, især i husstanden og i daginstitutioner.

Infektionsdosis kan være meget lav, hvilket forklarer risikoen for person-til-person-smitte og udbrud. De fleste HUS-tilfælde er alligevel sporadiske snarere end udbrudsrelaterede [2].

O157:H7 er den klassiske serotype, men non-O157-STEC har fået stadig større betydning. Vigtige serogrupper omfatter blandt andet O26, O45, O103, O111, O121 og O145. Udbruddet med O104:H4 i Tyskland i 2011 viste, at også stammer uden klassiske O157-egenskaber kan give omfattende og svær HUS-sygdom [2]. Diagnostik, der udelukkende bygger på dyrkning for O157, er derfor utilstrækkelig.

Omkring 5 til 10 procent af personer med symptomgivende STEC-infektion udvikler HUS, men risikoen varierer betydeligt mellem stammer og patientgrupper. Ved O157-infektion er der rapporteret en risiko på omkring 10 til 15 procent, mens risikoen samlet set er lavere for mange non-O157-stammer [2,3]. I en norsk national kohorte var alder højst 5 år og tilstedeværelse af stx2a stærkt associeret med HUS. Alle HUS-isolater bar stx2, eae og ehxA [4].

EHEC-infektion er anmeldelsespligtig ifølge svensk smitteværnslovgivning. Gældende krav om anmeldelse, smitteopsporing, forholdsregler og kontrolprøver skal følges i henhold til regionale smitteværnsrutiner. Sådanne svenske administrative krav kan være mere detaljerede end de internationale kilder, som denne artikel bygger på.

Patofysiologi

Tarminfektion og toksinproduktion

Efter indtagelse koloniserer bakterien først og fremmest colon. Mange virulente stammer har genet eae, som koder for adhæsinet intimin og muliggør tæt binding til tarmslimhinden. Infektionen er sædvanligvis ikke invasiv, og bakteriæmi er sjælden. Den lokale skade skyldes bakteriel adhæsion, inflammation og Shiga-toksin.

Shiga-toksin forekommer som Stx1 og Stx2 med flere undertyper. Stx2, især Stx2a, Stx2c og Stx2d, er tydeligere associeret med hæmoragisk colitis og HUS end Stx1 alene [2,4]. Toksingenerne findes i bakteriofager. Aktivering af bakteriens SOS-system, eksempelvis af visse antibiotika, kan øge transkriptionen af stx, bakterielyse og toksinfrigørelse.

Fra colitis til trombotisk mikroangiopati

Shiga-toksin passerer tarmbarrieren og binder til globotriaosylceramid, Gb3, på følsomme celler. Receptoren udtrykkes især i glomerulært mikrovaskulært endotel, men findes også i nervesystemet, pancreas og andre organer. Efter endocytose transporteres toksinet til det endoplasmatiske retikulum. Den aktive toksindel hæmmer den ribosomale proteinsyntese og udløser cellestress, inflammation og celledød [3,5].

Endotelskaden fører til trombocytaktivering og mikrotromber i små kar. Erytrocytter fragmenteres, når de passerer de beskadigede kar, hvilket giver schistocytter og intravaskulær hæmolyse. Trombocytforbruget giver trombocytopeni, mens den glomerulære mikroangiopati forårsager hæmaturi, proteinuri, nedsat filtration og undertiden anuri. Komplementaktivering forekommer ved STEC-HUS, men dens betydning som behandlingsbart hovedfænomen er ikke afklaret [5].

Hypovolæmi og hæmokoncentration kan forstærke nyreiskæmi og mikrovaskulær skade. Dette giver en biologisk plausibel forklaring på, at dehydrering er associeret med sværere nyreskade, og at tidlig volumenkorrektion kan være nyrebeskyttende.

Klinisk billede

Ukompliceret enteritis og hæmoragisk colitis

Inkubationstiden er sædvanligvis 3 til 8 dage, men kan variere fra omkring 1 til 10 dage. Forløbet begynder ofte med:

• vandig diarré
• udtalte, undertiden kolikagtige mavesmerter
• kvalme eller opkastninger
• moderat eller ingen feber.

Blod i afføringen tilkommer ofte efter 1 til 5 dage. Mavesmerterne kan være uforholdsmæssigt intense og efterligne appendicitis, invagination, inflammatorisk tarmsygdom eller iskæmisk colitis. Fravær af synligt blod udelukker ikke STEC. I publicerede serier har 20 til 30 procent af de patienter, der senere udviklede HUS, ikke haft dokumenteret blodig diarré [2].

De fleste infektioner heler spontant inden for omkring en uge. Vedvarende eller tiltagende mavesmerter, nedsat diurese, bleghed, ødemer, petekkier, sløvhed eller neurologiske symptomer skal give mistanke om komplikation.

Udvikling af HUS

HUS opstår sædvanligvis 5 til 13 dage efter diarrédebut, undertiden når diarréen allerede er bedret. Den klassiske triade er:

1. mikroangiopatisk hæmolytisk anæmi med negativ direkte antiglobulintest
2. trombocytopeni
3. akut nyreskade.

Ikke alle tre komponenter behøver at være fuldt udviklede ved den første blodprøvetagning. Tidlige tegn kan være hæmoglobinuri, stigende LDH, faldende haptoglobin, diskret trombocytfald eller kreatininstigning inden for det aldersjusterede referenceinterval.

Kliniske tegn omfatter:

• tiltagende bleghed og træthed
• oliguri eller anuri
• mørk urin eller hæmaturi
• ødemer og hurtig vægtøgning
• hypertension
• petekkier, selvom betydende spontan blødning er sjælden
• irritabilitet, hovedpine, konfusion eller kramper.

Ekstrarenale manifestationer

Omkring 20 procent får klinisk betydende ekstrarenal organpåvirkning [3]. Neurologiske komplikationer er prognostisk vigtigst og kan omfatte encefalopati, kramper, fokale neurologiske udfald, apopleksi, hjerneødem og koma. Neurologiske symptomer kan også være forårsaget eller forværret af uræmi, hyponatriæmi, hypertension og hypoglykæmi.

Gastrointestinale komplikationer omfatter svær hæmoragisk colitis, ileus, invagination, tarmiskæmi, nekrose, perforation og senere striktur. Påvirkning af pancreas kan give forhøjede pancreasenzymer, pankreatitis, hyperglykæmi og i sjældne tilfælde permanent insulinmangel. Hjertepåvirkning med troponinstigning, myokardieiskæmi, hjertesvigt eller arytmi forekommer sjældent, men er alvorlig. Rabdomyolyse er også beskrevet [6].

Udredning og diagnostik

Hvornår skal EHEC mistænkes?

Prøvetagning for STEC skal overvejes ved:

• blodig diarré
• svære mavesmerter med diarré, især hvis feberen er lav eller mangler
• diarré efter eksponering for drøvtyggere, upasteuriserede produkter, mistænkte fødevarer eller kontamineret vand
• diarré hos en kontakt til et bekræftet tilfælde
• mistænkt fødevare- eller daginstitutionsudbrud
• HUS eller anden trombotisk mikroangiopati, også uden blodig diarré.

Brede anbefalinger har talt for samtidig dyrkning for O157 og testning for Shiga-toksin af alle fæcesprøver ved akut samfundserhvervet diarré [7]. I svensk praksis styres den præcise teststrategi af laboratoriets tarmpatogenpanel og den kliniske problemstilling. Henvisningen skal tydeligt angive blodig diarré, mistanke om EHEC, mistanke om HUS og epidemiologiske eksponeringer.

Mikrobiologisk diagnostik

Fæces skal tages så tidligt som muligt, helst før antibiotika. En egentlig fæcesprøve er bedre end rektalpodning, men rektalpodning kan anvendes, hvis fæces ikke kan opnås.

Den praktiske diagnostik består af:

1. nukleinsyreamplifikation for stx1 og stx2
2. dyrkning og forsøg på isolering af STEC
3. serotypebestemmelse og virulenskarakterisering på referencelaboratorium
4. ved behov toksinbestemmelse eller serologi.

PCR er hurtigere og mere følsom end dyrkning alene eller toksinbaseret immunassay. I et pædiatrisk studie var kun 55 procent af PCR-positive prøver toksinpositive med immunassay [8]. I et andet studie havde multiplex-PCR høj sensitivitet og identificerede både O157 og non-O157-STEC [9].

Et positivt stx-fund i fæces understøtter STEC-infektion, men skal fortolkes sammen med klinik og dyrkningsresultat. Molekylære tarmpaneler kan også påvise Shigella eller enteroinvasiv E. coli, som kan give lignende sygdom.

Udskillelsen af bakterier og toksin aftager ofte hurtigt i løbet af den anden sygdomsuge. En negativ fæcesprøve taget, når HUS allerede er udviklet, udelukker derfor ikke STEC-HUS. Gentagen fæcesanalyse og serologi mod relevante O-antigener kan drøftes med klinisk mikrobiolog og referencelaboratorium [3].

Laboratorieudredning ved HUS-risiko

Patienter med bekræftet eller stærkt mistænkt STEC-infektion bør vurderes med:

• hæmatologisk status med differentialtælling
• kreatinin og karbamid
• natrium, kalium og bikarbonat
• LDH
• urinstix
• vurdering af hydrering, vægt, blodtryk og diurese.

Ved tydelig mistanke om HUS suppleres med:

• blodudstrygning med henblik på schistocytter
• retikulocytter
• haptoglobin
• bilirubin, inklusive indirekte fraktion
• direkte antiglobulintest
• albumin, calcium, fosfat og glukose
• koagulationsprøver til vurdering af alternativ eller samtidig koagulopati
• levertal
• lipase ved mavesmerter, hyperglykæmi eller mistænkt pankreatitis
• troponin, EKG og ekkokardiografi ved hjertesymptomer
• neurologisk billeddiagnostik ved kramper, fokale neurologiske udfald eller bevidsthedssvækkelse.

Diagnostiske kriterier for STEC-HUS

Trombocytopeni ved trombotisk mikroangiopati kan også defineres som et fald på mere end 25 procent fra udgangsværdien, selvom niveauet fortsat overstiger 150 × 10^9/L [10].

Risikovurdering for HUS

Ingen enkelt markør kan sikkert forudsige HUS. Kombinationen af klinisk forløb og dynamiske laboratorieforandringer er vigtigere end en enkelt normal prøve.

I en multicenterkohorte med 927 STEC-inficerede børn havde 4,4 procent allerede HUS ved den første vurdering. Af de øvrige udviklede 14,2 procent senere HUS. Uafhængige risikomarkører var lavere alder, leukocytter mindst 13 × 10^9/L, højere hæmatokrit, højere kreatinin, trombocytter under 250 × 10^9/L, lavere natrium og opstart af intravenøs væske først på dag 4 eller senere [11]. Hæmokoncentration og kombinationen af hæmoglobin og kreatinin er også blevet associeret med kompliceret HUS [12].

Højrisikopatienter bør indlægges eller følges meget tæt med gentagen klinisk vurdering og blodprøver. Det præcise interval individualiseres efter sygdomsdag og risikoprofil. Ved vedvarende blodig diarré hos et lille barn med opkastninger, leukocytose eller begyndende laboratorieforandringer er daglig eller hyppigere prøvetagning ofte berettiget.

flowchart TD
A["Akut diarré med blod,<br>svære mavesmerter eller eksponering"] --> B["Tag fæces til stx-PCR<br>og dyrkning tidligt"]
B --> C["Vurdér hydrering, blodtryk,<br>vægt og diurese"]
C --> D["Tag hæmatologisk status, kreatinin,<br>elektrolytter, LDH og urinstix"]
D -->|"Lav risiko og stabil"| E["Peroral væske, tydelige råd<br>og planlagt kontrol"]
D -->|"Risikomarkører eller forværring"| F["Hospitalsvurdering og<br>gentagen laboratoriekontrol"]
F --> G["Hæmolyse, trombocytfald<br>eller akut nyreskade"]
G -->|"Ja"| H["Håndtér som STEC-HUS<br>med nefrologkontakt"]
G -->|"Nej"| I["Fortsat monitorering gennem<br>perioden med HUS-risiko"]
H --> J["Organstøtte, væskebalance,<br>transfusion og dialyse ved behov"]

Differentialdiagnoser

Andre årsager til blodig diarré

Andre trombotiske mikroangiopatier

Ved trombocytopeni og mikroangiopatisk hæmolyse skal ætiologien afklares hurtigt. Diarré er ikke specifik for STEC-HUS og kan også forekomme som udløsende faktor eller symptom ved komplementmedieret HUS.

• Trombotisk trombocytopenisk purpura: ADAMTS13-aktivitet under 10 procent bekræfter diagnosen i den rette kliniske sammenhæng. TTP giver ofte sværere trombocytopeni og mindre udtalt nyresvigt end HUS, men overlappet er betydeligt. Hos voksne med uafklaret trombotisk mikroangiopati må plasmaudskiftning ikke forsinkes i afventning af ADAMTS13-svar [10].
• Komplementmedieret HUS: mistænkes ved recidiv, familieanamnese, uforholdsmæssigt svært eller langvarigt forløb, manglende støtte for STEC eller recidiv efter transplantation. C3 og C4 kan måles, men normale niveauer udelukker ikke diagnosen. Komplementgenetik og antistoffer mod faktor H giver primært ætiologisk og prognostisk information og må ikke forsinke akut behandling.
• Pneumokokassocieret HUS: først og fremmest hos børn med pneumoni, empyem eller meningitis.
• Sekundær trombotisk mikroangiopati: graviditet og HELLP-syndrom, malign hypertension, systemisk lupus erythematosus, katastrofalt antifosfolipidsyndrom, cancer, transplantation og visse lægemidler.
• Dissemineret intravaskulær koagulation: mere udtalte afvigelser i koagulationsprøver, fibrinogen og D-dimer samt tydelig udløsende sepsis, traume eller anden systemsygdom.
• Autoimmun hæmolyse: positiv direkte antiglobulintest og sfærocytter snarere end et typisk mikroangiopatisk billede.

Blod til ADAMTS13, komplementudredning og andre specialanalyser bør så vidt muligt tages før plasma, plasmaudskiftning eller komplementhæmning. Akut behandling ved stærk mistanke om TTP eller komplementmedieret HUS skal dog ikke afvente alle analysesvar [10].

Behandling

Ukompliceret eller endnu ikke HUS-kompliceret EHEC-infektion

Væske

Tidligt opretholdt cirkulerende volumen er den vigtigste potentielt modificerbare risikofaktor. Patienter, der kan drikke og ikke har risikomarkører, gives peroral rehydrering. Intravenøs isoton krystalloid anvendes ved klinisk dehydrering, utilstrækkeligt indtag, gentagne opkastninger eller betydende hæmokoncentration.

Væskebehandlingen skal individualiseres. I diarréfasen kan underskud og igangværende tab skulle erstattes, men når nyrefunktionen forværres, øges risikoen hurtigt for ødemer, hypertension og lungeødem. Følg derfor:

• puls, kapillærrespons og blodtryk
• vægt, helst mindst dagligt under indlæggelse
• væskeindtag og tab
• diurese
• natrium, kalium, kreatinin og syre-base-status
• lungefund og perifere ødemer.

En lille prospektiv kohorte viste, at børn, der fik tidligere og mere natriumrig intravenøs væske før HUS, sjældnere udviklede oligoanurisk nyresvigt [13]. Resultatet understøtter tidlig korrektion af dehydrering, men beviser ikke, at rutinemæssig aggressiv overhydrering forebygger HUS. Væske skal derfor styres efter klinisk underskud og omhyggelig monitorering.

Antibiotika

Antibiotika skal normalt ikke gives ved bekræftet eller stærkt mistænkt STEC-infektion. En metaanalyse af 17 studier og 1 896 patienter fandt ingen sikker association, når alle studier blev inkluderet, men i studier med lav risiko for bias og acceptabel HUS-definition var antibiotika associeret med øget HUS-risiko, oddsratio 2,24, 95 %-konfidensinterval 1,45 til 3,46 [14].

En Cochrane-oversigt fandt utilstrækkelig evidens for, at trimethoprim-sulfamethoxazol eller andre undersøgte interventioner forebygger HUS [15]. Antibiotika kan være berettiget, hvis en anden behandlingskrævende infektion samtidig er sandsynlig eller verificeret. Valget skal da drøftes med infektionsmediciner og klinisk mikrobiolog.

Lægemidler, der skal undgås

Motilitetshæmmende lægemidler, eksempelvis loperamid, skal undgås, fordi forlænget toksineksponering i tarmen kan øge komplikationsrisikoen. Nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler bør undgås ved dehydrering eller nyrepåvirkning. Andre nefrotoksiske lægemidler skal seponeres eller dosisjusteres.

Opioider kan undertiden være nødvendige ved meget svære smerter, men skal anvendes forsigtigt, fordi de kan nedsætte tarmmotiliteten og maskere tegn på tarmkomplikation. Abdomen skal revurderes regelmæssigt.

Behandling af STEC-HUS

Patienten bør behandles et sted, hvor pædiatrisk nefrologisk eller nefrologisk ekspertise og nyreerstatningsbehandling er tilgængelig. Intensiv behandling er nødvendig ved neurologiske symptomer, kredsløbssvigt, respirationssvigt, svær hypertension, udtalte elektrolytforstyrrelser eller multiorganpåvirkning.

Væske- og elektrolytbalance

Når HUS først er manifest, skal væsketilførslen styres efter intravaskulært volumen, diurese og ekstrarenale tab. Hypovolæmi skal korrigeres, men rutinemæssig fortsat volumenekspansion ved oliguri er uhensigtsmæssig. Ved oligoanuri begrænses tilførslen sædvanligvis ud fra målbare tab og nødvendige lægemidler og ernæring.

Hyperkaliæmi, metabolisk acidose, hyponatriæmi og hyperfosfatæmi behandles efter principperne for akut nyreskade. Pseudohyperkaliæmi på grund af hæmolyse i prøven skal skelnes fra reel hyperkaliæmi.

Blodtryk

Hypertension er hyppig og kan bidrage til neurologisk skade. Blodtrykket skal måles gentagne gange med korrekt manchet. Væskeoverbelastning behandles med væskerestriktion og ved behov nyreerstatningsbehandling. Antihypertensiv behandling vælges ud fra sværhedsgrad, organpåvirkning, nyrefunktion og lokal intensiv- eller nefrologisk praksis.

Erytrocyttransfusion

Hæmolysen kan være hurtig, og omkring to tredjedele af patienter med HUS har i nogle serier behov for erytrocyttransfusion. Transfusion styres af hæmoglobinniveau, faldhastighed, symptomer, hæmodynamik, cerebral eller kardiel påvirkning og planlagte procedurer. En streng generel tærskelværdi kan ikke angives for alle patienter, men udtalt eller symptomgivende anæmi skal korrigeres. Volumen skal tages i betragtning ved oliguri, og transfusionen gives under omhyggelig monitorering [16].

Trombocyttransfusion

Trombocytopeni uden blødning er i sig selv ikke indikation for transfusion. Trombocytter reserveres normalt til klinisk betydende blødning eller visse invasive procedurer efter individuel risikovurdering. I en voksenkohorte fra O104:H4-udbruddet sås ingen stigning i trombotiske hændelser eller mortalitet efter trombocyttransfusion, men materialet var observationelt [17]. Hos børn har dialysekatetre kunnet anlægges sikkert uden profylaktisk trombocyttransfusion trods trombocytopeni [18].

Nyreerstatningsbehandling

Omkring 40 til 60 procent af børn med STEC-HUS har behov for nyreerstatningsbehandling. Indikationerne er de samme som ved anden akut nyreskade:

• behandlingsresistent hyperkaliæmi
• svær metabolisk acidose
• lungeødem eller anden klinisk betydende væskeoverbelastning
• udtalt uræmi eller uræmiske komplikationer
• oligoanuri med manglende evne til at opretholde sikker væske-, elektrolyt- eller ernæringsbalance.

Peritonealdialyse, intermitterende hæmodialyse og kontinuerlig nyreerstatningsbehandling kan anvendes. Modaliteten vælges efter alder, kredsløbsstabilitet, neurologisk påvirkning, abdominalstatus, lokal ekspertise og tilgængelighed. I et multicenterstudie af 389 børn var akut peritonealdialyse effektiv. Kateterdysfunktion forekom hos 24 procent, peritonitis hos 19 procent og lækage hos 11,5 procent. Kun 3,8 procent måtte afbryde peritonealdialysen på grund af komplikation, og ingen skiftede modalitet på grund af utilstrækkelig dialyseeffekt [19].

Neurologisk og anden ekstrarenal påvirkning

Kramper behandles akut efter etablerede retningslinjer. Samtidig hypoglykæmi, elektrolytforstyrrelse, uræmi og hypertensiv encefalopati skal aktivt eftersøges og korrigeres. Tærsklen for intensiv behandling, EEG og neuroradiologi skal være lav ved bevidsthedspåvirkning eller fokale neurologiske udfald.

Tiltagende mavesmerter, peritoneal irritation, ileus eller laktatstigning kræver kirurgisk vurdering og billeddiagnostik. Glukose og pancreasfunktion følges ved påvirkning af pancreas. Troponin, EKG og ekkokardiografi udføres ved mistænkt hjertepåvirkning.

Behandlinger uden etableret rutineindikation

Plasmaudskiftning og plasmainfusion

Plasmaudskiftning har ingen dokumenteret rutinemæssig nytte ved bekræftet STEC-HUS. Den skal ikke anvendes alene på grund af trombocytopeni, hæmolyse, dialysebehov eller neurologisk påvirkning. Derimod skal empirisk plasmaudskiftning overvejes hurtigt hos voksne med uafklaret trombotisk mikroangiopati, hvor TTP ikke kan udelukkes [10].

Eculizumab

Eculizumab hæmmer komplementproteinet C5 og er etableret ved komplementmedieret HUS, men ikke ved STEC-HUS. En systematisk oversigt omfattende 386 eculizumabbehandlede patienter fandt ingen sikker forbedring af mellemlange eller langsigtede udfald. Alle inkluderede studier var observationelle og havde alvorlig risiko for indikationsbias, fordi de sygeste patienter oftest blev behandlet [20].

I et randomiseret placebokontrolleret studie med 100 børn forbedrede eculizumab hverken det akutte behov for nyreerstatningsbehandling, det hæmatologiske forløb eller de ekstrarenale manifestationer. Nyrerelaterede følgetilstande efter et år var mindre hyppige i eculizumabgruppen, 43,48 procent sammenlignet med 64,44 procent, men fundet var sekundært og skal bekræftes [21]. Eculizumab bør derfor ikke anvendes rutinemæssigt ved STEC-HUS. Behandling kan drøftes i exceptionelle tilfælde på specialistcentre, først og fremmest hvis komplementmedieret HUS fortsat er en rimelig alternativ eller samtidig diagnose.

Opfølgning og prognose

Efter ukompliceret infektion

Patient og forældre skal have tydelige instruktioner om, hvornår de skal henvende sig igen. Umiddelbar fornyet vurdering er nødvendig ved:

• nedsat eller ophørt vandladning
• tiltagende bleghed eller træthed
• ødemer eller hurtig vægtøgning
• petekkier eller blødning
• svære eller tiltagende mavesmerter
• vedvarende opkastninger
• hovedpine, irritabilitet, sløvhed, konfusion eller kramper.

Laboratoriemæssig opfølgning skal fortsætte gennem den kliniske risikoperiode, hvis patienten har blodig diarré, et mikrobiologisk højrisikofund eller andre risikomarkører. En normal første prøve afslutter ikke opfølgningen, hvis patienten fortsat befinder sig tidligt i forløbet.

Tilbagevenden til daginstitution, arbejde med fødevarehåndtering eller andre risikomiljøer styres af svenske smitteværnsregler. Kontrolprøver og forholdsregler skal ordineres i samråd med smitteværnet og den behandlende læge.

Efter STEC-HUS

Den akutte mortalitet under moderne behandling er omkring 2 til 5 procent og er først og fremmest knyttet til neurologisk, kardiel eller anden svær ekstrarenal organpåvirkning [2,16]. De fleste genvinder tilstrækkelig nyrefunktion til at afslutte dialyse, men normalt kreatinin ved udskrivelse betyder ikke, at langtidsrisikoen er elimineret.

En systematisk oversigt af 49 studier og 3 476 børn fandt død eller terminal nyresvigt hos i alt 12 procent og langvarig nyrepåvirkning, defineret som nedsat filtration, hypertension eller proteinuri, hos cirka 25 procent af de overlevende. Svær akut sygdom, neurologisk påvirkning og dialysebehov var associeret med dårligere prognose [22].

Nyere tiårsdata viser, at sene afvigelser kan debutere efter tidligere normale kontroller. Af 138 fulgte børn havde 34 procent efter ti år nedsat filtration, proteinuri, hypertension eller neurologiske symptomer. Hos 17 patienter opstod nyreafvigelser først efter en normal etårskontrol [23]. Også voksne kan få persisterende hypertension, proteinuri og let nedsat nyrefunktion efter svært STEC-HUS [24].

Opfølgningen bør omfatte:

• blodtryk
• serumkreatinin og estimeret GFR
• urinstix og kvantificering af albuminuri eller proteinuri
• vækst hos børn
• neurologisk og neurokognitiv funktion efter CNS-påvirkning
• glukose og pancreasfunktion efter pankreatitis eller hyperglykæmi.

Kontrol anbefales efter udskrivelse og derefter mindst årligt ved persisterende afvigelse eller efter et svært akut forløb. Efter dialysekrævende HUS, neurologisk påvirkning, svær hypertension eller udtalt proteinuri er mindst ti års opfølgning rimelig. Patienter med persisterende albuminuri, hypertension eller nedsat GFR følges af nefrolog efter principperne for kronisk nyresygdom.

Recidiv er sjældent efter verificeret STEC-HUS. Recidiverende trombotisk mikroangiopati, familiær ophobning eller terminal nyresvigt efter et atypisk forløb skal give anledning til fornyet udredning for komplementmedieret HUS eller anden underliggende trombotisk mikroangiopati.

Kilder

1. Majowicz SE et al. Global incidence of human Shiga toxin-producing Escherichia coli infections and deaths: a systematic review and knowledge synthesis. Foodborne Pathogens and Disease 2014. PMID: 24750096
2. Joseph A et al. Shiga Toxin-Associated Hemolytic Uremic Syndrome: A Narrative Review. Toxins 2020. PMID: 31973203
3. Karpman D et al. Haemolytic uraemic syndrome. Journal of Internal Medicine 2017. PMID: 27723152
4. Brandal LT et al. Shiga toxin-producing Escherichia coli infections in Norway, 1992-2012: characterization of isolates and identification of risk factors for haemolytic uremic syndrome. BMC Infectious Diseases 2015. PMID: 26259588
5. Liu Y et al. Diagnosis and Treatment for Shiga Toxin-Producing Escherichia coli Associated Hemolytic Uremic Syndrome. Toxins 2022. PMID: 36668830
6. Khalid M, Andreoli S. Extrarenal manifestations of the hemolytic uremic syndrome associated with Shiga toxin-producing Escherichia coli (STEC HUS). Pediatric Nephrology 2019. PMID: 30382336
7. Gould LH et al. Recommendations for diagnosis of shiga toxin-producing Escherichia coli infections by clinical laboratories. MMWR Recommendations and Reports 2009. PMID: 19834454
8. Qin X et al. Real-Time PCR Assay for Detection and Differentiation of Shiga Toxin-Producing Escherichia coli from Clinical Samples. Journal of Clinical Microbiology 2015. PMID: 25926491
9. Lefterova MI et al. A sensitive multiplex, real-time PCR assay for prospective detection of Shiga toxin-producing Escherichia coli from stool samples reveals similar incidences but variable severities of non-O157 and O157 infections in northern California. Journal of Clinical Microbiology 2013. PMID: 23843484
10. McFarlane PA et al. Making the Correct Diagnosis in Thrombotic Microangiopathy: A Narrative Review. Canadian Journal of Kidney Health and Disease 2021. PMID: 33996107
11. McKee RS et al. Predicting Hemolytic Uremic Syndrome and Renal Replacement Therapy in Shiga Toxin-producing Escherichia coli-infected Children. Clinical Infectious Diseases 2020. PMID: 31125419
12. Loos S et al. Hemoconcentration and predictors in Shiga toxin-producing E. coli-hemolytic uremic syndrome (STEC-HUS). Pediatric Nephrology 2021. PMID: 34046736
13. Ake JA et al. Relative nephroprotection during Escherichia coli O157:H7 infections: association with intravenous volume expansion. Pediatrics 2005. PMID: 15930195
14. Freedman SB et al. Shiga Toxin-Producing Escherichia coli Infection, Antibiotics, and Risk of Developing Hemolytic Uremic Syndrome: A Meta-analysis. Clinical Infectious Diseases 2016. PMID: 26917812
15. Imdad A et al. Interventions for preventing diarrhoea-associated haemolytic uraemic syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews 2021. PMID: 34219224
16. Scheiring J et al. Treatment and outcome of Shiga-toxin-associated hemolytic uremic syndrome (HUS). Pediatric Nephrology 2008. PMID: 18704506
17. Beneke J et al. Clinical and Laboratory Consequences of Platelet Transfusion in Shiga Toxin-Mediated Hemolytic Uremic Syndrome. Transfusion Medicine Reviews 2017. PMID: 27468945
18. Weil BR et al. Bleeding risk for surgical dialysis procedures in children with hemolytic uremic syndrome. Pediatric Nephrology 2010. PMID: 20422224
19. Coccia PA et al. Acute peritoneal dialysis, complications and outcomes in 389 children with STEC-HUS: a multicenter experience. Pediatric Nephrology 2021. PMID: 33394193
20. de Zwart PL et al. Eculizumab in Shiga toxin-producing Escherichia coli hemolytic uremic syndrome: a systematic review. Pediatric Nephrology 2024. PMID: 38057431
21. Garnier A et al. Efficacy and Safety of Eculizumab in Pediatric Patients Affected by Shiga Toxin-Related Hemolytic and Uremic Syndrome: A Randomized, Placebo-Controlled Trial. Journal of the American Society of Nephrology 2023. PMID: 37303085
22. Garg AX et al. Long-term renal prognosis of diarrhea-associated hemolytic uremic syndrome: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression. JAMA 2003. PMID: 12966129
23. Rosales A et al. Outcome 10 years after Shiga toxin-producing E. coli (STEC)-associated hemolytic uremic syndrome: importance of long-term follow-up. Pediatric Nephrology 2024. PMID: 38589699
24. Derad I et al. Hypertension and mild chronic kidney disease persist following severe haemolytic uraemic syndrome caused by Shiga toxin-producing Escherichia coli O104:H4 in adults. Nephrology Dialysis Transplantation 2016. PMID: 26180049