HNF1A- og HNF4A-MODY: behandling

Sammenfatning

HNF1A-MODY og HNF4A-MODY forårsager en progressiv forstyrrelse af den glukosestimulerede insulinsekretion. I modsætning til GCK-MODY får de fleste patienter før eller siden behov for medikamentel behandling, og ved langvarig hyperglykæmi har de risiko for de samme mikrovaskulære komplikationer som ved anden diabetes. Diagnosen bør være molekylærgenetisk bekræftet, før en etableret behandling ændres, særligt før insulin seponeres [1,2].

Sulfonylurinstoffer er førstevalg, når kostomlægning ikke er tilstrækkelig. HNF1A-MODY medfører udtalt følsomhed for sulfonylurinstoffer, og behandlingen skal derfor indledes med den lavest praktisk mulige dosis og titreres langsomt. Gliclazid er bedst dokumenteret. Mange patienter kan skifte fra insulin til sulfonylurinstof, men sandsynligheden for succes falder ved lang diabetesvarighed, højt HbA1c, overvægt og lav resterende insulinsekretion. HNF4A-MODY behandles efter samme princip, men evidensen er mindre omfattende og behandlingsresponset noget mindre forudsigeligt [3,4].

Ved hypoglykæmier, vægtøgning eller utilstrækkelig effekt kan DPP-4-hæmmer eller GLP-1-receptoragonist overvejes, sædvanligvis som tillæg eller alternativ til sulfonylurinstof. Insulin er nødvendigt ved udtalt insulinmangel, akut metabolisk dekompensation, graviditet eller utilstrækkelig kontrol med perorale lægemidler. SGLT2-hæmmere bør ikke være rutinebehandling, især ikke ved HNF1A-MODY, da den renale glukosetærskel allerede er lav og sikkerhedsdata er utilstrækkelige [5,6].

Graviditet kræver specialistbehandling. Insulin er førstevalg. Ved HNF4A-MODY er der en genotypespecifik risiko for føtal makrosomi og neonatal hyperinsulinæmisk hypoglykæmi, også når mutationen er nedarvet fra faderen. Fostervæksten bør derfor følges tæt fra graviditetsuge 28, og barnet overvåges for hypoglykæmi i mindst 48 timer efter fødslen [7,8].

Baggrund og behandlingsrelevant patofysiologi

HNF1A-MODY og HNF4A-MODY er autosomalt dominant nedarvede former for monogen diabetes, traditionelt betegnet henholdsvis MODY3 og MODY1. En bærer af en patogen variant har i princippet 50 procents sandsynlighed for at videregive varianten ved hver graviditet. Penetransen er høj, men ikke fuldstændig, og varierer med variant, alder og metaboliske modifikatorer. HNF1A-MODY er betydeligt hyppigere end HNF4A-MODY og er en af de hyppigste årsager til familiær symptomgivende monogen diabetes [2,9].

HNF1A og HNF4A koder for transkriptionsfaktorer, der indgår i et fælles regulatorisk netværk i pancreas' betaceller, leveren og andre organer. Patogene varianter fører til en progressiv forringelse af betacellernes respons på glukose. Insulinsekretionen efter glukosebelastning er nedsat, mens den sekretoriske mekanisme nedstrøms for den ATP-følsomme kaliumkanal er relativt bevaret. Sulfonylurinstoffer kan derfor lukke kaliumkanalen og stimulere insulinfrigørelse trods den defekte glukosesignalering. Dette er den biologiske forklaring på det udtalte behandlingsrespons, særligt ved HNF1A-MODY [3,10].

Et randomiseret overkrydsningsstudie viste, at patienter med HNF1A-MODY havde 5,2 gange større reduktion af fasteglukose med gliclazid end med metformin. Responset på gliclazid var 3,9 gange større end hos BMI-matchede patienter med type 2-diabetes. Forskellen skyldtes bevaret insulinrespons på sulfonylurinstof og højere insulinfølsomhed, ikke langsommere lægemiddelmetabolisme [3].

Ved HNF1A-MODY er ekspressionen af SGLT2 i de proksimale nyretubuli nedsat. Den renale glukosetærskel er derfor lav, og glukosuri kan forekomme allerede ved blodglukose under 10 mmol/L. Glukosuri må ikke fejlfortolkes som et tilstrækkeligt mål for den glykæmiske kontrol og er en grund til forsigtighed med SGLT2-hæmmere [1,6].

HNF4A-MODY har et karakteristisk aldersafhængigt forløb. Den patogene variant kan give føtal og neonatal hyperinsulinisme, efterfulgt af aftagende insulinsekretion og diabetes senere i livet. HNF4A-varianter var i et familiestudie forbundet med 790 g højere median fødselsvægt, makrosomi hos 56 procent og neonatal hypoglykæmi hos 15 procent af bærerne. En tilsvarende association sås ikke ved HNF1A-MODY [8]. Fænotypen varierer dog mellem forskellige HNF4A-varianter. Varianten p.R114W har lavere penetrans, mindre forudsigeligt respons på sulfonylurinstof og mangler den typiske øgning af fødselsvægten [11].

Bekræft diagnosen før behandlingsskift

Behandlingsrådene forudsætter genetisk bekræftet HNF1A-MODY eller HNF4A-MODY. En klinisk formodning om MODY er ikke tilstrækkelig til at seponere insulin hos en patient, der kan have type 1-diabetes. Et fund af en variant af usikker betydning er heller ikke ensbetydende med en ætiologisk diagnose. Varianten skal klassificeres som patogen eller sandsynligt patogen og vurderes i forhold til patientens fænotype, segregationen i familien og laboratoriefund [1,12].

Fund, der taler for HNF1A-MODY eller HNF4A-MODY, er:

• diabetes sædvanligvis diagnosticeret før 25 til 35 års alderen
• diabetes i flere generationer, foreneligt med autosomalt dominant nedarvning
• negative ø-celleantistoffer
• bevaret endogen insulinsekretion efter flere års diabetes
• fravær af ketoacidose ved diagnosen
• relativt lav insulindosis eller uventet god kontrol uden insulin
• markant postprandial hyperglykæmi
• glukosuri ved relativt moderat hyperglykæmi, særligt ved HNF1A-MODY
• egen fødselsanamnese med makrosomi eller neonatal hypoglykæmi, særligt ved HNF4A-MODY.

Fedme udelukker ikke MODY. En patient kan samtidig have insulinresistens, hvilket ofte forringer muligheden for at klare sig med sulfonylurinstof som monoterapi.

I en svensk national børnekohorte var fravær af alle fire ø-celleantistoffer, lavere HbA1c, lavere plasmaglukose, diabetes hos en forælder og fravær af ketoacidose tydeligt associeret med MODY. Blandt antistofnegative børn med HbA1c under 58 mmol/mol ved diagnosen havde 49 procent en variant i GCK, HNF1A eller HNF4A. Efter udredningen var 91 procent af børnene med MODY insulinfri [13].

Laboratoriegrundlag før behandlingsændring

Før seponering af insulin bør følgende være dokumenteret:

• HbA1c og glukoseprofil
• fasteglukose og postprandial glukose
• C-peptid med samtidig plasmaglukose, alternativt måltidsstimuleret C-peptid
• GAD-, IA-2- og ZnT8-antistoffer, hvis dette ikke tidligere er gjort
• nyrefunktion, levertal og aktuelle kontraindikationer mod det planlagte lægemiddel
• forekomst af retinopati, albuminuri, neuropati og kardiovaskulær sygdom
• hypoglykæmier, vægtudvikling, fysisk aktivitet og måltidsmønster.

Efter mere end fem års diabetes taler en urin-C-peptid/kreatinin-ratio på mindst 0,2 nmol/mmol, målt to timer efter dagens største måltid, stærkt imod den udtalte insulinmangel, der kendetegner type 1-diabetes. I publicerede materialer adskilte grænseværdien HNF1A-MODY og HNF4A-MODY fra type 1-diabetes med 97 procents sensitivitet og 96 procents specificitet, men testen adskiller ikke sikkert MODY fra type 2-diabetes [12].

Lavt højsensitivt CRP kan understøtte mistanke om HNF1A-MODY. I et europæisk multicenterstudie var hs-CRP tydeligt lavere ved HNF1A-MODY end ved HNF4A-MODY, GCK-MODY og type 2-diabetes, men overlappet mellem grupperne betyder, at analysen ikke kan erstatte genetisk diagnostik [14].

MODY-sandsynlighedsberegneren kan anvendes til at prioritere genetisk testning hos personer med diabetesdebut i ung alder. Den oprindelige model havde en C-statistik på 0,95 sammenlignet med type 1-diabetes og 0,98 sammenlignet med type 2-diabetes, men blev hovedsageligt udviklet i en europæisk population og må ikke anvendes som bekræftelse af diagnosen [15].

Behandlingsmål

HNF1A-MODY og HNF4A-MODY skal ikke betragtes som mild diabetes. Hyperglykæmien er progressiv, og komplikationsrisikoen følger i vid udstrækning den kumulative glykæmiske eksponering. Behandlingsmålet bør derfor individualiseres efter samme principper som ved anden diabetes, med et generelt HbA1c-mål omkring 48 mmol/mol for mange voksne og lavere mål, hvis dette kan opnås uden klinisk betydende hypoglykæmi. Højere mål kan være nødvendige ved høj alder, komorbiditet eller udtalt hypoglykæmirisiko.

Målet omfatter også:

• så lille glukosevariabilitet som muligt
• fravær af svære hypoglykæmier
• normal eller sund vægtudvikling
• behandling af blodtryk og dyslipidæmi
• rygestop
• forebyggelse og tidlig opsporing af retinopati, nyresygdom, neuropati og kardiovaskulær sygdom.

Hos børn og unge skal lægemiddelvalget også tage hensyn til national godkendelse og erfaring i aldersgruppen. Flere lægemidler, der er undersøgt ved MODY, er ikke godkendt til børn. Svensk produktresumé og lokal pædiatrisk-endokrinologisk praksis skal derfor kontrolleres.

Behandling uden for graviditet

flowchart TD
A["Genetisk bekræftet<br>HNF1A- eller HNF4A-MODY"] --> B["Vurdér HbA1c, symptomer,<br>C-peptid og komplikationer"]
B -->|"Mild stabil hyperglykæmi"| C["Kost, fysisk aktivitet<br>og tæt opfølgning"]
B -->|"Lægemiddel nødvendigt"| D["Start sulfonylurinstof<br>i meget lav dosis"]
D --> E["Titrér langsomt efter<br>glukose og hypoglykæmier"]
E -->|"God effekt"| F["Fortsæt og følg<br>HbA1c samt vægt"]
E -->|"Hypoglykæmier"| G["Reducér dosis eller overvej<br>meglitinid, DPP-4-hæmmer<br>eller GLP-1-receptoragonist"]
E -->|"Utilstrækkelig effekt"| H["Vurdér adhærens,<br>insulinresistens og C-peptid"]
H --> I["Kombinationsbehandling<br>eller insulin"]

Levevaner

Ved meget mild hyperglykæmi kan kost og fysisk aktivitet være tilstrækkeligt i en begrænset periode, særligt hos børn, der er identificeret ved familiescreening. Da den tidlige glukoseforstyrrelse ofte er postprandial, bør fokus ligge på måltidernes kulhydratmængde og -kvalitet, regelmæssigt måltidsmønster og reduktion af sukkerholdige drikke. Ekstrem kulhydratrestriktion mangler specifik evidens og kan være uhensigtsmæssig hos børn i vækst.

Regelmæssig fysisk aktivitet forbedrer insulinfølsomheden, men korrigerer ikke den genetiske sekretionsdefekt. Overvægt og vægtøgning har stor klinisk betydning, fordi tilkommet insulinresistens mindsker sandsynligheden for vellykket monoterapi med sulfonylurinstof. Patienter med overvægt bør derfor tilbydes struktureret vægtbehandling.

Farmakologisk behandling må ikke udskydes alene fordi patienten er symptomfri. Ved stigende HbA1c, tilbagevendende postprandial hyperglykæmi eller glukoserelaterede symptomer bør lægemiddelbehandling iværksættes.

Sulfonylurinstoffer

Sulfonylurinstof er førstevalgsbehandling ved både HNF1A-MODY og HNF4A-MODY. Den stærkeste direkte evidens gælder HNF1A-MODY og gliclazid. Patienterne kan reagere kraftigt selv på doser, der er lave sammenlignet med dem, der anvendes ved type 2-diabetes [3,10].

Behandlingen bør indledes med omkring en fjerdedel af den sædvanlige startdosis ved type 2-diabetes eller med den laveste dosis, som det tilgængelige præparat tillader. Formulering med umiddelbar eller modificeret frisætning kan vælges ud fra måltidsmønster og hypoglykæmiprofil. Dosis skal titreres i små trin med glukosedata fra flere dage mellem hver dosisændring. Dosis må ikke øges på grundlag af enkeltstående høje værdier.

Gliclazid 20 til 40 mg dagligt er i internationale retningslinjer og langtidsobservationer anvendt som lav dosis ved HNF1A-MODY [12,16]. Tilgængelige tabletstyrker og formuleringer varierer. Gliclazid med umiddelbar og modificeret frisætning er ikke dosismæssigt udskiftelige. Deling af tabletter må kun ske, hvis produktinformationen tillader det.

Hypoglykæmi er den vigtigste bivirkning. Den kan optræde flere timer efter dosis og forstærkes af fysisk aktivitet, alkohol, oversprunget måltid og vægttab. En caseserie beskrev symptomgivende glukose på 2,0 mmol/L fire timer efter blot 2,5 mg glibenclamid [17]. Patient og pårørende skal undervises i symptomer, behandling og forebyggelse af hypoglykæmi.

I en HNF1A-MODY-kohorte var 80 procent af de sulfonylurinstofbehandlede patienter fortsat insulinuafhængige efter 84 måneder. Median-HbA1c forbedredes fra 49 til 41 mmol/mol [16]. Resultatet viser god holdbarhed hos udvalgte patienter, men må ikke tolkes som fravær af sygdomsprogression.

Ved HNF4A-MODY er behandlingsresponset mere varierende. I en kohorte fra 2025 opnåede 51,6 procent signifikant HbA1c-reduktion med sulfonylurinstof som monoterapi, og kontrollen var bevaret efter en median opfølgning på seks år. Næsten halvdelen havde behov for tillægsbehandling. Højere BMI, længere diabetesvarighed og lavere stimuleret C-peptid var associeret med behov for yderligere lægemidler eller insulin [4]. For HNF4A-varianten p.R114W blev der rapporteret respons på sulfonylurinstof hos 48 procent, sammenlignet med 73 procent ved andre HNF4A-varianter [11].

Lægemiddeldoser

Doserne i tabellen bygger på doser, der er anvendt eller anbefalet i MODY-litteraturen. De erstatter ikke kontrol mod gældende svensk produktresumé, især ikke for børn, nyresvigt, leversygdom eller graviditet.

Skift fra insulin til sulfonylurinstof

Mange patienter er blevet behandlet som type 1-diabetes i flere år, før den genetiske diagnose stilles. Et skift til sulfonylurinstof kan da mindske behandlingsbyrden og forbedre glukosekontrollen. Et sådant skift skal planlægges af diabetolog og må ikke foretages, hvis diagnosen er usikker, eller hvis patienten har utilstrækkelig endogen insulinsekretion.

Faktorer, der taler for et vellykket skift, er:

• sikker patogen HNF1A- eller HNF4A-variant
• målbart C-peptid
• lav eller moderat aktuel insulindosis
• kortere diabetesvarighed
• HbA1c tæt på målet
• normalt eller lavt BMI
• ingen tidligere ketoacidose uden for diagnosesituationen
• mulighed for hyppige glukosemålinger og hurtig kontakt med diabetesteamet.

Insulin skal initialt reduceres trinvist, samtidig med at en meget lav dosis sulfonylurinstof introduceres. Kontinuerlig glukosemåling er værdifuld. Basalinsulin kan bevares, indtil det er tydeligt, at sulfonylurinstoffet giver tilstrækkelig effekt. Måltidsinsulin kan ofte reduceres først, da sulfonylurinstoffet især forbedrer den postprandiale insulinsekretion.

Et behandlingsskift bør helst gennemføres, når patienten er metabolisk stabil, ikke under infektion, graviditet eller anden igangværende katabol tilstand. Kontrollér glukose flere gange dagligt og ketoner ved vedvarende glukosestigning. Hvis glukose stiger hurtigt, der tilkommer ketoner, eller patienten bliver almentilstandspåvirket, skal insulin genoptages straks.

Ved mere end cirka ti års diabetes, højt HbA1c eller overvægt kan sulfonylurinstof afprøves som tillæg til insulin snarere end som direkte erstatning. Et mislykket seponeringsforsøg udelukker ikke, at sulfonylurinstof kan mindske insulinbehovet.

Meglitinider

Repaglinid og andre meglitinider stimulerer insulinsekretionen via den ATP-følsomme kaliumkanal, men har kortere virkningstid end traditionelle sulfonylurinstoffer. De kan overvejes ved udtalte postprandiale stigninger, eller når sulfonylurinstof giver sene hypoglykæmier. Evidensen består hovedsageligt af små studier og caseserier. Doser skal derfor følge produktresuméet og individualiseres. Præparaterne er ikke førstevalg, og anvendelse hos børn kan være uden for godkendt indikation [10].

DPP-4-hæmmere

DPP-4-hæmmere forstærker den glukoseafhængige inkretineffekt og har lav egenrisiko for hypoglykæmi. De kan anvendes, når dosis af sulfonylurinstof begrænses af hypoglykæmier, eller som tillæg ved utilstrækkelig kontrol.

I GLIMLINA-studiet fik 19 voksne med HNF1A-MODY glimepirid sammen med linagliptin 5 mg eller placebo i 16 uger hver. Linagliptin forbedrede ikke det primære endepunkt (den gennemsnitlige amplitude af glukoseudsving, MAGE), men sænkede HbA1c med 5 mmol/mol, reducerede variationskoefficienten med 3,6 procentpoint og gjorde det muligt at reducere glimepiriddosis med 0,7 mg dagligt. Hypoglykæmifrekvensen steg ikke [18].

Der er betydeligt mindre evidens for HNF4A-MODY. Behandlingen kan alligevel overvejes efter individuel vurdering, især når sulfonylurinstof giver hypoglykæmier.

GLP-1-receptoragonister

GLP-1-receptoragonister stimulerer insulinfrigørelse glukoseafhængigt, hæmmer glukagon, forsinker ventrikeltømningen og kan give vægttab. De er et rimeligt alternativ ved HNF1A-MODY med overvægt, sulfonylurinstofudløste hypoglykæmier eller utilstrækkelig glykæmisk kontrol.

I et randomiseret overkrydsningsstudie med 16 voksne sænkede både liraglutid og glimepirid fasteglukose og den postprandiale glukoseekskursion. Glimepirid havde numerisk større glukosesænkende effekt, men gav 18 hypoglykæmiepisoder sammenlignet med én under liraglutidbehandling [5]. Studiet varede kun seks uger og giver ikke grundlag for konklusioner om komplikationer eller betacellebevarende effekt.

Erfaringen ved HNF4A-MODY består primært af små kohorter og kasuistikker. GLP-1-receptoragonist kan overvejes efter samme kliniske principper som ved anden diabetes, men skal beskrives for patienten som en behandling med begrænset MODY-specifik evidens.

Metformin

Metformin påvirker ikke den primære sekretionsdefekt og er mindre effektivt end gliclazid ved HNF1A-MODY [3]. Det er derfor ikke førstevalg hos en normalvægtig, insulinfølsom patient med genetisk bekræftet HNF1A-MODY eller HNF4A-MODY.

Metformin kan derimod være et relevant tillæg ved samtidig overvægt, insulinresistens, polycystisk ovariesyndrom eller stort insulinbehov. Grænser for nyrefunktion, gastrointestinal tolerance og risiko for vitamin B12-mangel håndteres efter sædvanlige principper.

SGLT2-hæmmere

HNF1A-MODY medfører lav renal glukosetærskel. I et enkeltdosisstudie gav dapagliflozin 10 mg større stigning i urinens glukose/kreatinin-ratio ved HNF1A-MODY end ved type 2-diabetes [6]. Dette viser farmakologisk effekt, men ikke klinisk gavn eller sikkerhed.

Teoretiske og kliniske betænkeligheder omfatter:

• kraftig glukosuri og dehydrering
• genitale infektioner
• normoglykæmisk ketoacidose ved tiltagende insulinmangel
• vanskeligt tolkelig glukosuri
• utilstrækkelig langtidsviden.

SGLT2-hæmmere bør derfor ikke anvendes rutinemæssigt ved HNF1A-MODY. Hvis der foreligger en stærk hjerte- eller nyreindikation, skal beslutningen individualiseres af diabetolog med tydelige sygedagsregler og information om ketoner. Evidensen ved HNF4A-MODY er også utilstrækkelig, selv om en nyere kohorte antyder, at præparatgruppen anvendes som tillæg hos nogle patienter [4].

Insulin

Insulin er indiceret ved:

• ketoacidose eller udtalt metabolisk dekompensation
• symptomgivende hyperglykæmi og katabolisme
• utilstrækkelig effekt af sulfonylurinstof og kombinationsbehandling
• lavt eller faldende C-peptid
• kontraindikationer mod eller intolerans over for perorale lægemidler
• graviditet
• akut sygdom, større kirurgi eller glukokortikoidbehandling, når midlertidig insulin er påkrævet.

Regimet tilpasses glukoseprofilen. Måltidsinsulin kan blive nødvendigt tidligt, da den postprandiale forstyrrelse ofte dominerer. Ved fortsat behandling med sulfonylurinstof skal insulindoserne startes forsigtigt på grund af hypoglykæmirisikoen. Sulfonylurinstof kan bevares for at mindske insulinbehovet, hvis kombinationen tolereres, men bør seponeres, hvis det ikke giver påviselig gavn.

Hypoglykæmi og behandlingssikkerhed

HNF1A-MODY og HNF4A-MODY er ofte kendetegnet ved normal eller høj insulinfølsomhed. Sulfonylurinstof stimulerer insulinfrigørelse, også når glukose er lav, hvilket gør hypoglykæmi til den centrale behandlingsrisiko. En systematisk oversigt viser, at hypoglykæmier kan opstå ved betydeligt lavere doser af sulfonylurinstof end ved type 2-diabetes [19].

Alle patienter, der anvender insulinsekretagog eller insulin, skal have:

• skriftlig plan for behandling af hypoglykæmi
• råd om dosistilpasning ved fysisk aktivitet og oversprunget måltid
• information om alkohols virkninger
• glukosemåler og ved behov kontinuerlig glukosemåling
• ordination af glukagon, når svær hypoglykæmi vurderes mulig
• gennemgang af kørekortsrelevante regler.

Gentagen glukose under 3,9 mmol/L, natlige hypoglykæmier eller nedsat følingsevne skal føre til dosisreduktion. Ved vedvarende problemer bør skift til korttidsvirkende sekretagog, DPP-4-hæmmer eller GLP-1-receptoragonist overvejes frem for at acceptere tilbagevendende hypoglykæmi.

Graviditet, fødsel og neonatal håndtering

Prækonception

Kvinder med HNF1A-MODY eller HNF4A-MODY bør tilbydes prækonceptionel rådgivning hos diabetolog, obstetriker og ved behov klinisk genetiker. Målene er god glykæmisk kontrol før konception, gennemgang af lægemidler, folsyretilskud efter praksis ved prægestationel diabetes og aktuel øjenbundsundersøgelse. Risikoen for, at barnet arver varianten, er 50 procent.

Insulin er førstevalgsbehandling under graviditet. Sulfonylurinstoffer passerer placenta og kan stimulere føtal insulinsekretion. Data fra gestationel diabetes viser højere risiko for makrosomi og neonatal hypoglykæmi med sulfonylurinstof end med insulin, selv om MODY-specifikke sammenligninger mangler [7].

Hvis en kvinde bliver gravid under velfungerende behandling med sulfonylurinstof, skal præparatet ikke seponeres uden en plan for samtidig at opretholde god glykæmisk kontrol. International ekspertpraksis har i visse tilfælde tilladt glibenclamid i første trimester og overgang til insulin før tredje trimester, men dette er ikke en generel svensk standard. Planlagt overgang til insulin før graviditeten er oftest det klareste alternativ.

HNF1A-MODY under graviditet

Føtal HNF1A-genotype har i større familiematerialer ikke været forbundet med øget fødselsvægt. Graviditeten skal alligevel håndteres som prægestationel diabetes, da maternel hyperglykæmi kan give føtal overvækst uafhængigt af genotypen [7,8].

Fostervæksten bør følges fra omkring uge 28. Tidspunkt og forløsningsmåde bestemmes af glykæmisk kontrol, fostervækst og øvrige obstetriske faktorer. Det nyfødte barn skal kontrolleres for hypoglykæmi. HNF1A-relateret kongenit hyperinsulinisme er sjælden, men er beskrevet.

HNF4A-MODY under graviditet

HNF4A-MODY kræver særlig opmærksomhed, da en variant hos fosteret kan give hyperinsulinisme, accelereret vækst og neonatal hypoglykæmi uafhængigt af moderens glukose. Risikoen er derfor også til stede, når kun faderen har HNF4A-MODY.

I et familiestudie var 56 procent af HNF4A-bærerne makrosome, og den mediane fødselsvægt var 790 g højere end hos familiemedlemmer uden varianten. Også ved paternel nedarvning var 46 procent makrosome [8]. En nyere graviditetsoversigt angiver makrosomi hos cirka 54 procent og neonatal hypoglykæmi hos cirka 15 procent af genotypepositive børn [7].

Ved HNF4A-MODY hos en af forældrene anbefales:

• multidisciplinær specialiseret svangreomsorg
• ultralydsvurdering af fostervækst fra uge 28
• i mange ekspertprotokoller vækstvurdering hver anden uge
• individuel planlægning af fødslen ved accelereret vækst
• beredskab for skulderdystoci og andre makrosomirelaterede komplikationer
• neonatal glukoseovervågning i mindst 48 timer
• fortsat udredning ved persisterende eller tilbagevendende hypoglykæmi.

Neonatal hypoglykæmi kan være langvarig og i visse tilfælde kræve behandling med diazoxid. Børnelæger skal informeres om familiens genetiske diagnose før fødslen [7,8].

Post partum og amning

Insulinbehovet falder hurtigt efter fødslen. Kvinden kan ofte vende tilbage til sin tidligere behandling, men valg af præparat under amning skal følge gældende produktinformation og en neonatal risikovurdering. Glibenclamid har i små studier ikke kunnet påvises i modermælk ved doser på 5 til 10 mg dagligt, mens oplysningerne for gliclazid er utilstrækkelige [7]. Insulin er et sikkert alternativ under amning.

Opfølgning og prognose

Glykæmisk opfølgning

HbA1c bør sædvanligvis kontrolleres hver tredje til sjette måned. Hyppigere kontrol er nødvendig efter behandlingsskift, ved graviditet, ved hurtigt progredierende hyperglykæmi eller når insulin seponeres. Kontinuerlig glukosemåling kan være særligt værdifuld ved behandling med sulfonylurinstof, natlige hypoglykæmier og kombination med insulin.

Forværret kontrol betyder ikke automatisk, at den monogene sygdom er progredieret. Vurdér også:

• adhærens og faktisk dosering
• vægtøgning og insulinresistens
• fysisk inaktivitet
• lægemidler, der øger glukose
• infektion eller anden endokrin sygdom
• forringet nyre- eller leverfunktion
• samtidig type 1-diabetes eller type 2-diabetes, hvilket også kan forekomme hos en MODY-bærer.

C-peptid kan gentages, når behandlingsresponset aftager. Faldende stimuleret C-peptid understøtter tiltagende betacellesvigt og behov for insulin.

Komplikationsscreening

HNF1A-MODY og HNF4A-MODY kan give retinopati, nyresygdom, neuropati og kardiovaskulær sygdom. Screening skal derfor følge de samme grundprincipper som ved anden diabetes:

• regelmæssig øjenbundsfotografering
• årlig urin-albumin/kreatinin-ratio og estimeret GFR
• blodtryk ved hver diabeteskontrol
• fodundersøgelse og neuropativurdering mindst årligt
• lipidprofil og samlet kardiovaskulær risikovurdering
• behandling af hypertension og dyslipidæmi efter gældende diabetesretningslinjer.

I en velbehandlet HNF1A-MODY-kohorte var retinopati mindre hyppig end hos matchede patienter med type 1-diabetes, 13,6 sammenlignet med 50 procent, men dette bør ses som støtte for nytten af god kontrol, ikke som grund til at reducere screeningen [16].

For HNF4A-MODY rapporterede en langtidskohorte retinopati hos 24,4 procent, nefropati hos 12,9 procent og koronarsygdom hos 22,6 procent. Kohorten var lille og selekteret, men illustrerer, at komplikationsbyrden kan være betydelig [4].

Familieudredning og genetisk rådgivning

Når en patogen variant er identificeret, bør førstegradsslægtninge tilbydes målrettet genetisk testning efter genetisk rådgivning. Bærere uden diabetes bør følges med HbA1c eller fasteglukose mindst årligt og tidligere ved symptomer eller graviditetsplanlægning. Ved HNF4A-MODY bør der spørges til egen fødselsvægt og neonatal hypoglykæmi, men fravær af disse fund udelukker ikke bærerstatus.

Børn, der har arvet en HNF4A-variant, kan efter en neonatal periode med hyperinsulinisme senere udvikle diabetes. Årlig glykæmisk kontrol fra cirka ti års alderen er foreslået, med tidligere prøvetagning ved symptomer eller kendt hyperglykæmi [8].

Prognosen er god ved tidlig diagnose og velkontrolleret glukoseniveau. Den genetiske diagnose muliggør ofte enklere behandling og færre injektioner, men den fjerner ikke behovet for livslang opfølgning.

Kilder

1. Broome DT et al. Approach to the Patient with MODY-Monogenic Diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2021. PMID: 33034350
2. Tosur M, Philipson LH. Precision diabetes: Lessons learned from maturity-onset diabetes of the young (MODY). J Diabetes Investig 2022. PMID: 35638342
3. Pearson ER et al. Genetic cause of hyperglycaemia and response to treatment in diabetes. Lancet 2003. PMID: 14575972
4. Crowley MT et al. Sulphonylurea efficacy and end-organ outcomes in the management of HNF4A-MODY. Diabet Med 2025. PMID: 40954556
5. Østoft SH et al. Glucose-lowering effects and low risk of hypoglycemia in patients with maturity-onset diabetes of the young when treated with a GLP-1 receptor agonist: a double-blind, randomized, crossover trial. Diabetes Care 2014. PMID: 24929431
6. Hohendorff J et al. A single dose of dapagliflozin, an SGLT-2 inhibitor, induces higher glycosuria in GCK- and HNF1A-MODY than in type 2 diabetes mellitus. Endocrine 2017. PMID: 28593615
7. Crowley MT et al. Management of pregnancy in women with monogenic diabetes due to mutations in GCK, HNF1A and HNF4A genes. Front Genet 2024. PMID: 38933924
8. Pearson ER et al. Macrosomia and hyperinsulinaemic hypoglycaemia in patients with heterozygous mutations in the HNF4A gene. PLoS Med 2007. PMID: 17407387
9. Urakami T. Maturity-onset diabetes of the young (MODY): current perspectives on diagnosis and treatment. Diabetes Metab Syndr Obes 2019. PMID: 31360071
10. Delvecchio M et al. Treatment Options for MODY Patients: A Systematic Review of Literature. Diabetes Ther 2020. PMID: 32583173
11. Laver TW et al. The Common p.R114W HNF4A Mutation Causes a Distinct Clinical Subtype of Monogenic Diabetes. Diabetes 2016. PMID: 27486234
12. Bhattacharya S et al. Monogenic diabetes: An evidence-based clinical approach. World J Diabetes 2025. PMID: 40487603
13. Carlsson A et al. Absence of Islet Autoantibodies and Modestly Raised Glucose Values at Diabetes Diagnosis Should Lead to Testing for MODY: Lessons From a 5-Year Pediatric Swedish National Cohort Study. Diabetes Care 2020. PMID: 31704690
14. Thanabalasingham G et al. A large multi-centre European study validates high-sensitivity C-reactive protein as a clinical biomarker for the diagnosis of diabetes subtypes. Diabetologia 2011. PMID: 21814873
15. Shields BM et al. The development and validation of a clinical prediction model to determine the probability of MODY in patients with young-onset diabetes. Diabetologia 2012. PMID: 22218698
16. Bacon S et al. Successful maintenance on sulphonylurea therapy and low diabetes complication rates in a HNF1A-MODY cohort. Diabet Med 2016. PMID: 26479152
17. Pearson ER et al. Sensitivity to sulphonylureas in patients with hepatocyte nuclear factor-1alpha gene mutations: evidence for pharmacogenetics in diabetes. Diabet Med 2000. PMID: 10972586
18. Christensen AS et al. Efficacy and Safety of Glimepiride With or Without Linagliptin Treatment in Patients With HNF1A Diabetes: A Randomized, Double-Blinded, Placebo-Controlled, Crossover Trial. Diabetes Care 2020. PMID: 32661107
19. Urbanova J et al. Hypoglycemia and antihyperglycemic treatment in adult MODY patients: A systematic review of literature. Diabetes Res Clin Pract 2019. PMID: 31682881