Kardio-onkologi: kardiotoksicitet ved kræftbehandling

Sammenfatning

Flere af de mest effektive kræftbehandlinger kan skade hjerte og kar. Antracykliner og HER2-hæmmere giver hjertesvigt og asymptomatisk nedsat funktion af venstre ventrikel, VEGF-hæmmere giver hypertension, flere tyrosinkinasehæmmere forlænger QT-tiden, BTK-hæmmere giver atrieflimren, fluoropyrimidiner kan udløse koronarspasme, immuncheckpointhæmmere kan give myokarditis, og strålebehandling mod brystkassen giver koronar sygdom og klapsygdom flere år senere [1,3,17,18,21,35]. Målet i kardio-onkologi er, at kræftpatienten skal kunne få den behandling, der er nødvendig, og at hjerteskade opdages og behandles så tidligt, at behandlingen kan fortsætte [1].

Grundlaget er en struktureret risikovurdering, før behandlingen startes. HFA-ICOS-modellen inddeler patienten i lav, moderat, høj eller meget høj risiko pr. lægemiddelklasse ud fra tidligere hjertesygdom, uddrivningsfraktion, alder, risikofaktorer og tidligere antracyklin- eller strålebehandling [3]. Ved baseline tages EKG, ekkokardiografi (med global longitudinel strain, GLS) samt troponin og NT-proBNP. Cancerbehandlingsrelateret kardiel dysfunktion (cancer therapy-related cardiac dysfunction, CTRCD) defineres ifølge IC-OS 2022 med symptomer, uddrivningsfraktion, relativt GLS-fald på over 15 procent og stigning i biomarkører, og graderes fra mild til svær [2]. Tidlig opdagelse kan betale sig: efter antracyklin indtræffer næsten al dysfunktion inden for det første år, og fuld normalisering af uddrivningsfraktionen forekommer oftere, når hjertesvigtsbehandling startes tidligt, og sås slet ikke, når den blev startet mere end seks måneder efter afsluttet kemoterapi [5,25].

Evidensen for forebyggende lægemidler er blandet. ESC 2022 foreslår, at ACE-hæmmer eller ARB, betablokker og statin overvejes ved høj risiko, men randomiserede studier giver modstridende resultater: candesartan reducerede LVEF-faldet i PRADA, atorvastatin reducerede dysfunktion i STOP-CA, men ikke i PREVENT, og carvedilol var neutralt i CECCY [1,28,29,32,33]. Af ESC-retningslinjens 156 klasse I-anbefalinger har 3 procent det højeste evidensniveau, og 76 procent bygger på ekspertkonsensus [9]. Monitoreringsskema og forebyggende behandling bør derfor tilpasses patientens faktiske risiko i samråd med onkologen.

I almen praksis og på indre medicin handler arbejdet om at genkende den, der får eller har fået kardiotoksisk behandling, behandle blodtryk, lipider, diabetes og rygning, have lav tærskel for ekkokardiografi og NT-proBNP ved åndenød hos kræftoverlevere [4] og kontakte onkologen samme dag ved brystsmerter under fluoropyrimidinbehandling, mistænkt myokarditis under checkpointhæmmere, synkope eller QTc på 500 ms eller mere [12,17,18].

Baggrund og epidemiologi

Kardio-onkologi opstod som fagområde, da flere og flere overlevede deres kræft, og bivirkningerne af behandlingen blev en selvstændig dødsårsag. ESC publicerede i 2022 de første retningslinjer, der dækker hele området, udarbejdet sammen med European Hematology Association, European Society for Therapeutic Radiology and Oncology og International Cardio-Oncology Society (IC-OS) [1]. Dokumentet dækker risikovurdering, monitorering, forebyggelse og behandling for alle større lægemiddelklasser, og en fælles definition af kardiovaskulær toksicitet blev publiceret af IC-OS [2]. ASCO publicerede i 2017 en retningslinje om forebyggelse og monitorering af hjertedysfunktion hos voksne kræftoverlevere [4].

Risikoen afhænger af tre ting: behandlingen (lægemiddelklasse, dosis, kombinationer, tidligere eksponering), patienten (tidligere hjertesygdom, alder, hypertension, diabetes, nyresygdom, rygning, overvægt) og tiden. Antracyklinskade er dosisafhængig. I en analyse af tre randomiserede studier blev det anslået, at 26 procent får doxorubicinrelateret hjertesvigt ved kumulativ dosis på 550 mg/m², langt over det ældre skøn på 7 procent, og patienter over 65 år havde højere risiko allerede efter 400 mg/m² [6]. I en prospektiv kohorte på 2 625 patienter, der fik antracyklinbaseret behandling, udviklede 9 procent kardiotoksicitet (LVEF-fald på over 10 procentpoint til under 50 procent), mediantiden fra afsluttet kemoterapi var 3,5 måneder, og 98 procent af tilfældene kom inden for det første år. Dosis og LVEF ved behandlingens afslutning var uafhængige prædiktorer [5]. Hos HER2-positive patienter, der fik trastuzumab efter doxorubicin og cyclophosphamid, var treårsrisikoen for hjertesvigt af klasse III eller IV eller hjertedød 4,1 procent i NSABP B-31 og 2,9 procent i N9831 [7].

Skaden kan også komme sent. Blandt 14 358 femårsoverlevere efter børne- og ungdomskræft havde overleverne sammenlignet med 3 899 søskende hazard ratio 5,9 for hjertesvigt, 5,0 for hjerteinfarkt, 6,3 for perikardiesygdom og 4,8 for klapafvigelser, og den kumulative incidens steg frem til 30 år efter diagnosen [35].

Retningslinjernes evidensgrundlag er svagt. Af ESC-retningslinjens klasse I-anbefalinger hviler 76 procent på niveau C og 3 procent på niveau A [9], og flere bedømmere mener, at monitoreringsskemaerne går længere, end data understøtter [8,9]. Det påvirker, hvordan anbefalingerne skal læses: de er den bedst tilgængelige konsensus, ikke dokumenterede standarder.

Baselinevurdering før behandling

Risikovurdering med HFA-ICOS

HFA-ICOS-formularerne er udformet til syv lægemiddelklasser: antracykliner, HER2-rettede lægemidler, VEGF-hæmmere, BCR-ABL-hæmmere ved kronisk myeloid leukæmi, proteasomhæmmere og immunmodulerende lægemidler ved myelomatose, kombineret RAF- og MEK-hæmning og androgendeprivation [3]. For hver risikofaktor angives en vægt: meget høj, høj, moderat 2 eller moderat 1. Reglen er enkel [3]:

• Ingen risikofaktor eller kun én moderat 1-faktor: lav risiko.
• Moderate faktorer med i alt 2 til 4 point: moderat risiko.
• Moderate faktorer med i alt mindst 5 point eller en eller flere højrisikofaktorer: høj risiko.
• En eller flere meget høje risikofaktorer: meget høj risiko.

Tabellen sammenfatter de faktorer, der forekommer i formularerne for de tre hyppigste lægemiddelgrupper. Faktorer, der mangler i en kolonne, indgår ikke i den pågældende formular.

Eksempel: en 66-årig kvinde med hypertension (moderat 1), diabetes (moderat 1), BMI 32 (moderat 1) og alder 65 til 79 (moderat 2) har 5 point og havner i høj risiko før antracyklin. Uden aldersfaktoren ville hun have haft 3 point og moderat risiko [3].

Forfatterne angiver som vejledning, at risikoen for kardiotoksicitet er cirka under 2 procent ved lav risiko, 2 til 9 procent ved moderat, 10 til 19 procent ved høj og 20 procent eller mere ved meget høj risiko. Tallene bygger på ekspertvurdering og er ikke validerede [3].

Figur 1. Vejledende forventet risiko for kardiotoksicitet i de fire HFA-ICOS-risikogrupper [3].

Ved androgendeprivation ved prostatakræft anvendes i stedet de almindelige risikosystemer for aterosklerotisk sygdom: tiårsrisiko under 10 procent regnes som lav, 10 til 19 procent som moderat og 20 procent eller mere som høj risiko, og tidligere hjerte-kar-sygdom indebærer høj risiko [3]. Se kardiovaskulær risikovurdering og primær forebyggelse.

Undersøgelser ved baseline

Risikoformularerne kan udfyldes af onkologen, når beslutningen om behandling er truffet, og må ikke forsinke kræftbehandlingen. Ved akutte onkologiske tilstande startes behandlingen først, og risikovurderingen foretages, når patienten er stabil [3]. Høj og meget høj risiko giver anledning til henvisning til kardiolog, helst på en kardio-onkologisk klinik, for at optimere hjertesygdom og risikofaktorer og planlægge monitorering [3].

Alle patienter, der skal have checkpointhæmmere eller CAR-T-cellebehandling, bør have ekkokardiografi, EKG, troponin og natriuretisk peptid som reference, da der mangler grundlag for at identificere højrisikopatienter ved disse behandlinger [3].

Definition af cancerbehandlingsrelateret kardiel dysfunktion

IC-OS' konsensusdefinition, som ESC anvender, inddeler CTRCD i symptomatisk og asymptomatisk form [2].

Stigning i biomarkører defineres som troponin I eller T over 99. percentilen, BNP 35 pg/mL eller mere eller NT-proBNP 125 pg/mL eller mere (pg/mL svarer til ng/L), alternativt en ny stigning fra baseline ud over analysens biologiske og analytiske variation [2]. Ældre definitioner byggede primært på LVEF-fald. IC-OS tilføjer GLS og biomarkører, hvilket gør det muligt at gradere også dysfunktion med bevaret uddrivningsfraktion. Et relativt GLS-fald på 10 til 15 procent tidligt under behandlingen har i et systematisk review været den bedste prædiktor for senere LVEF-fald eller hjertesvigt [22].

Kardiotoksicitet pr. behandling

Tabellen viser de vigtigste kardiovaskulære effekter pr. lægemiddelgruppe ifølge HFA-ICOS og ESC [1,3].

Antracykliner

Antracyklinskade er dosisafhængig og i vid udstrækning varig. I en stor prospektiv kohorte kom næsten alle tilfælde af LVEF-baseret kardiotoksicitet inden for det første år, men nogle optræder år senere, især hos børn og unge, der har overlevet kræft [5,35]. LVEF er et upræcist instrument: i den analyse, der førte til, at risikoen blev revurderet, havde over halvdelen af dem, der fik doxorubicinrelateret hjertesvigt, et LVEF-fald på under 30 procent i løbet af studiet, og forfatterne konkluderede, at LVEF er en utilstrækkelig prædiktor for hjertesvigt [6]. Derfor kombineres LVEF med GLS og biomarkører (se Monitorering).

HFA-ICOS betragter tidligere antracyklineksponering, tidligere strålebehandling mod venstre brysthalvdel, LVEF under 50 procent og alder på 80 år eller mere som højrisikofaktorer og hjertesvigt eller kardiomyopati som en meget høj risikofaktor [3]. Hos patienter med høj risiko foreslår ESC, at dexrazoxan eller liposomalt antracyklin overvejes sammen med ACE-hæmmer eller ARB, betablokker og statin, men evidensen for hver enkelt foranstaltning er begrænset (se Forebyggelse) [1].

HER2-hæmmere

Trastuzumab forbedrede den sygdomsfrie overlevelse betydeligt i de adjuverende studier (hazard ratio 0,48), men til prisen af hjertesvigt af klasse III eller IV eller hjertedød hos 4,1 procent (NSABP B-31) og 2,9 procent (N9831) efter tre år, i regimer hvor doxorubicin og cyclophosphamid blev efterfulgt af paclitaxel sammen med trastuzumab [7]. Risikoen er højest efter antracyklin og lavere med regimer uden antracyklin, og andre HER2-rettede lægemidler såsom tucatinib og trastuzumab emtansin har lav risiko for CTRCD [9]. HFA-ICOS regner antracyklin før HER2-behandling som en moderat 1-faktor og som en højrisikofaktor, hvis antracyklin og trastuzumab gives samtidig [3].

Ved adjuverende og neoadjuverende behandling og i det første år ved metastatisk sygdom anbefaler ESC ekkokardiografi ved baseline, efter 3, 6, 9 og 12 måneder og 12 måneder efter afsluttet behandling, både ved lav og høj risiko. Troponin og natriuretisk peptid anbefales ved baseline hos højrisikopatienter og kan måles på samme tidspunkter samt 3 og 12 måneder efter behandlingen [9]. ASCO's retningslinje er mindre omfattende og anbefaler gentagen ekkokardiografi kun ved høj risiko og ingen biomarkører [9]. Syv af de ni ESC-anbefalinger for monitorering ved HER2-behandling bygger på evidensniveau C [9].

Ved asymptomatisk CTRCD med LVEF mindst 40 procent kan HER2-behandlingen fortsætte sammen med hjertesvigtsbehandling og tættere opfølgning. Ved symptomatisk moderat eller svær CTRCD eller asymptomatisk dysfunktion med LVEF under 40 procent pauseres behandlingen [9]. Beslutningen om genstart efter pause træffes i fællesskab af kardiolog og onkolog.

VEGF-hæmmere og hypertension

Hypertension er en af de vigtigste bivirkninger af VEGF-hæmmere (sunitinib, pazopanib, sorafenib, axitinib, cabozantinib, lenvatinib, bevacizumab, ramucirumab m.fl.). Blodtryksstigningen er proportional med graden af VEGF-hæmning og ligner præeklampsi, med endothelin-1, nedsat dannelse af nitrogenoxid, saltfølsomhed og nedsat kapillærtæthed som delforklaringer [10]. Hypertension er en højrisikofaktor i HFA-ICOS for VEGF-hæmmere [3].

Praktisk betyder det:

• Blodtrykket optimeres før start. Ifølge ESC er behandlingsgrænsen 140/90 mmHg og 130/80 mmHg hos patienter med høj kardiovaskulær risiko. ESC angiver også, at kræftbehandlingen pauseres ved blodtryk på 180/110 mmHg eller mere [1].
• Tæt blodtryksopfølgning under den første cyklus og derefter regelmæssigt, gerne med hjemmemåling.
• ACE-hæmmer, ARB og dihydropyridin-calciumantagonist er almindelige førstevalg, i øvrigt efter almindelige hypertensionsprincipper. Ikke-dihydropyridiner (verapamil, diltiazem) hæmmer CYP3A4 og kan øge koncentrationen af flere tyrosinkinasehæmmere og bør derfor undgås.
• Ved alvorlig hypertension reduceres eller pauseres VEGF-hæmmeren i samråd med onkologen, da blodtryksstigningen følger dosis [10].
• Hjertesvigt, iskæmi og QTc-forlængelse forekommer også og indgår i HFA-ICOS-formularerne [3].

Se hypertension for almen behandling.

Tyrosinkinasehæmmere og QT-forlængelse

En metaanalyse af 18 randomiserede studier med 6 548 patienter viste, at VEGFR-hæmmende tyrosinkinasehæmmere gav relativ risiko 8,66 for QTc-forlængelse af alle grader og 2,69 for højgradig forlængelse. Absolut forekom forlængelse af alle grader hos 4,4 procent og høj grad hos 0,83 procent. Kun sunitinib og vandetanib gav signifikant øget risiko, og der sås ikke flere alvorlige arytmier, inklusive torsades de pointes, ved højgradig forlængelse i studierne [11]. I en retrospektiv kohorte fra Mayo Clinic på 618 patienter havde 28,8 procent QTc-forlængelse (Fridericia, 450 ms eller mere hos mænd og 470 ms eller mere hos kvinder) ved mindst én tyrosinkinasehæmmer, oftest ved nilotinib (38,7 procent) og dasatinib (41,7 procent). Livstruende toksicitet forekom ved 1,7 procent af behandlingerne og bestod af ventrikeltakykardi (9 tilfælde), pludselig hjertedød (3 tilfælde) og torsades de pointes (2 tilfælde). Behandlingen blev afbrudt ved 68 procent af forlængelserne [12].

Håndtering:

• EKG med QTc (helst Fridericia, samme formel ved hver måling) ved baseline og efter start eller dosisændring. HFA-ICOS regner QTc 480 ms eller mere som højrisikofaktor og 450 til 480 ms hos mænd henholdsvis 460 til 480 ms hos kvinder som moderat 2 [3].
• Korrigér kalium, magnesium og calcium og gennemgå andre QT-forlængende lægemidler, som ofte gives ved kræft, for eksempel 5-HT3-antagonister (ondansetron), visse neuroleptika, makrolider og azolantimykotika.
• Ifølge ESC indebærer QTcF på 480 til 500 ms, at reversible årsager korrigeres, andre QT-forlængende lægemidler begrænses, og EKG følges tæt [1]. Ved QTcF over 500 ms afgøres det sammen med onkologen, om det mistænkte stof skal pauseres eller dosisreduceres; i Mayo-serien blev behandlingen afbrudt ved 68 procent af forlængelserne [12].
• Familiær anamnese, tidligere synkope og arveligt langt QT-syndrom skal efterspørges. Se langt QT-syndrom og torsades de pointes.

BTK-hæmmere og atrieflimren

Ibrutinib giver atrieflimren. I en poolet analyse af fire randomiserede registreringsstudier med 1 505 patienter med kronisk lymfatisk leukæmi eller mantelcellelymfom var forekomsten 6,5 procent efter 16,6 måneder med ibrutinib mod 1,6 procent med sammenligningsbehandling og 10,4 procent ved 36 måneders opfølgning. Ibrutinib, tidligere atrieflimren og alder på 65 år eller derover var uafhængige risikofaktorer, flere atrieflimrenepisoder var hyppigere med ibrutinib, og 85,7 procent af dem med atrieflimren fortsatte behandlingen [13]. I en canadisk populationsundersøgelse havde ibrutinibbehandlede tre år efter start 22,7 procent atrieflimrenrelateret sundhedskontakt mod 11,7 procent hos matchede kontroller, der havde fået kemoterapi, blødning 8,8 mod 3,1 procent (hazard ratio 2,58) og hjertesvigt 7,7 mod 3,6 procent, mens stroke og hjerteinfarkt ikke steg signifikant [14]. I et sammenlignende randomiseret studie havde zanubrutinib færre hjertehændelser end ibrutinib ved recidiverende kronisk lymfatisk leukæmi [15]. En metaanalyse af 17 fase 3-studier med 6 799 patienter fandt risikoratio 1,66 for ikke-fatale iskæmiske kardiovaskulære hændelser ved BTK-hæmmere, men uden mulighed for at justere for konkurrerende risici [16]. BTK-hæmmere påvirker desuden trombocytfunktionen og er forbundet med hypertension [16].

Praktisk: tidligere atrieflimren skal indgå i valget af BTK-hæmmer, blodtrykket kontrolleres, og atrieflimren under behandling håndteres efter almindelige principper (se atrieflimren) med særlig opmærksomhed på blødningsrisikoen, trombocyttallet og lægemiddelinteraktioner. Beslutning om antikoagulantia og om skift af BTK-hæmmer træffes sammen med hæmatologen.

Fluoropyrimidiner og koronarspasme

5-fluorouracil er efter antracyklinerne det cytostatikum, der oftest giver kardiotoksicitet, med brystsmerter, akut koronart syndrom/hjerteinfarkt og død; koronarspasme er en af de foreslåede mekanismer [17]. Gruppen af fluoropyrimidiner omfatter også capecitabin. Symptomerne kommer ofte under infusionen. Foranstaltninger, når patienten får brystsmerter under behandling:

• Afbryd infusionen, tag EKG og troponin og behandl som akut koronart syndrom, indtil andet er påvist [17].
• Nitrater og calciumantagonist kan afhjælpe symptomerne ved spasme; koronar angiografi vurderes ud fra klinisk billede og EKG, da samtidig koronarsygdom bør udredes og behandles [17].
• Hvis symptomerne kan tilskrives fluoropyrimidinet, er et behandlingsregime uden fluoropyrimidin ofte sikrest. Skal lægemidlet alligevel gives igen, kræves en informeret beslutning af onkolog, kardiolog og patient, forbehandling med calciumantagonist og nitrat samt nøje monitorering; grundlaget består af case-serier, og der findes ingen randomiserede studier [17].

Se vasospasme i koronarkar for diagnostik og behandling.

Immuncheckpointhæmmere og myokarditis

Myokarditis efter immuncheckpointhæmmere er sjælden, men dødelig. I et register fra otte centre var prævalensen 1,14 procent blandt behandlede, mediantiden til debut 34 dage efter start, og kombinationsbehandling med to checkpointhæmmere var meget hyppigere hos tilfældene (34 mod 2 procent). Af 35 patienter fik 16 (46 procent) alvorlige kardielle hændelser (kardiovaskulær død, kardiogent shock, hjertestop eller komplet AV-blok), 38 procent af disse med normal uddrivningsfraktion, og troponin T på 1,5 ng/mL eller mere gav fire gange højere risiko. Over halvdelen af patienterne havde ingen andre immunrelaterede bivirkninger [18].

Praktisk:

• Tænk på diagnosen ved brystsmerter, åndenød, hjertebanken, synkope eller uforklaret træthed og muskelsvaghed under igangværende eller nylig afsluttet behandling. Myokarditis forekommer ofte sammen med myositis, så tag CK og vurder åndedrætsmuskulaturen [20].
• Troponin og EKG er førstevalgsundersøgelser. IC-OS kræver patologisk diagnose eller troponinstigning sammen med et hovedkriterium (hjerte-MR, der opfylder modificerede Lake Louise-kriterier) eller to mindre kriterier [2]. Normal uddrivningsfraktion udelukker ikke myokarditis [18]. Se akut myokarditis.
• ESC anbefaler troponin ved baseline, før dosis 2, 3 og 4 og derefter hver tredje dosis, men screeningværdien er omstridt på grund af falsk positive svar [8].
• Behandlingen består i, at checkpointhæmmeren afbrydes, og at højdosis kortikosteroid gives tidligt. I et internationalt register med 126 steroidbehandlede patienter (retrospektivt, hypotesegenererende) var intravenøs methylprednisolon 1 000 mg dagligt knyttet til lavere risiko for alvorlige kardielle hændelser end lav dosis, og opstart inden for 24 timer efter indlæggelse til lavere risiko end senere opstart; tidspunktet syntes at veje tungere end dosis [19]. Lavere steroiddosis var også knyttet til flere alvorlige kardielle hændelser i det register fra otte centre, der er nævnt ovenfor [18]. Svære tilfælde med arytmi, shock eller AV-blok behandles på enhed med adgang til intensiv behandling.
• Ved steroidresistens er abatacept og ruxolitinib afprøvet. En fransk serie på 40 patienter med myokarditis, hvoraf de fleste med samtidig myositis, rapporterede lavere dødelighed ved myotoksicitet (3,4 procent mod 60 procent) hos de 30, der fik abatacept, ruxolitinib og aktiv screening for respirationsmuskelsvigt, men serien er ikke-randomiseret og hypotesegenererende [20].

Strålebehandling

Stråling mod hjertet giver koronarsygdom, klapsygdom, perikarditis og kardiomyopati, ofte med lang latenstid. I et svensk og dansk case-kontrolmateriale på 2 168 kvinder, der blev strålebehandlet for brystkræft i 1958 til 2001, steg hyppigheden af større koronare hændelser lineært med 7,4 procent pr. Gy middeldosis mod hjertet, uden synlig tærskel. Stigningen begyndte inden for 5 år og fortsatte i over 20 år, og den relative stigning var lige så stor hos kvinder med og uden hjerterisikofaktorer [21]. Da behandlingerne er ældre, adskiller dosisfordelingen sig med moderne teknik, men sammenhængen mellem hjertedosis og risiko var lineær. Hos børn og unge med kræft øgede en hjertedosis på 1 500 cGy eller mere risikoen for hjertesvigt, hjerteinfarkt, perikardiesygdom og klapafvigelser to- til seksfoldigt [35]. Den, der er strålebehandlet mod brystkassen, har derfor grund til streng forebyggelse af aterosklerose og regelmæssig vurdering af klapper og koronarkar længe efter behandlingen.

Øvrige lægemiddelgrupper

Carfilzomib giver hjertesvigt og hypertension, og lenalidomid og pomalidomid giver frem for alt venøs trombose og arteriel trombose [3]. ESC foreslår natriuretisk peptid før hver cyklus under de seks første bortezomibcyklusser og ekkokardiografi hver tredje cyklus ved carfilzomib, hvilket er blevet kritiseret som svagt underbygget [8]. Androgendeprivation øger risikoen for aterosklerose, diabetes og hypertension og håndteres med almindelig primær forebyggelse [3].

Monitorering under og efter behandling

Monitoreringens formål er at finde CTRCD, før den giver symptomer, så behandlingen kan justeres, og hjertesvigtsbehandling startes. Skemaet afgøres af lægemidlet og risikogruppen.

flowchart TD
A["Kræftdiagnose hvor potentielt kardiotoksisk behandling planlægges"] --> B["Baseline: anamnese, blodtryk, EKG, ekkokardiografi med GLS,<br>troponin og NT-proBNP, lipider, HbA1c, eGFR"]
B --> C["HFA-ICOS-risikogruppe pr. lægemiddelklasse"]
C -->|Lav| D["Standardkontroller efter behandlingsprotokol"]
C -->|Moderat| E["Tættere kontroller,<br>overvej kardio-onkologisk vurdering"]
C -->|Høj eller meget høj| F["Kardio-onkologisk vurdering før start:<br>optimér hjertesygdom og risikofaktorer,<br>overvej forebyggelse, planlæg monitorering"]
D --> G["Monitorering under behandling:<br>symptomer, blodtryk, EKG, ekkokardiografi med GLS<br>og biomarkører efter lægemiddel"]
E --> G
F --> G
G -->|Ingen dysfunktion| H["Fortsæt monitorering,<br>ekkokardiografi inden for 12 måneder efter afsluttet behandling"]
G -->|Ny dysfunktion eller toksicitet| I["Gradér CTRCD ifølge IC-OS:<br>symptomer, LVEF, GLS og biomarkører"]
I --> J["Behandl hjertesvigt eller toksicitet og beslut sammen<br>med onkolog, om behandlingen pauseres, fortsættes eller skiftes"]

Figur 2. Overordnet håndtering fra baseline til opfølgning ved kardiotoksisk kræftbehandling, efter ESC 2022 og HFA-ICOS [1,3].

Ekkokardiografi og GLS

ESC anbefaler ekkokardiografi med uddrivningsfraktion (3D-teknik, hvis den findes) og GLS [1]. GLS bør måles med samme software ved hver undersøgelse, da værdierne varierer mellem producenter [39]. Et relativt fald på over 15 procent fra baseline regnes som afvigende i IC-OS' definition [2]. Patienterne i SUCCOUR-studiet havde ved baseline GLS på -20,6 ± 2,4 procent [23]. Læs mere i deformation og strain.

SUCCOUR randomiserede 331 antracyklinbehandlede patienter med yderligere en risikofaktor for hjertesvigt til at få kardioprotektiv behandling efter relativt GLS-fald på mindst 12 procent eller efter LVEF-fald på over 10 procentpoint. Det primære effektmål (LVEF-ændring efter ét år) adskilte sig ikke, men CTRCD ifølge studiets kriterier forekom hos 5,8 procent i GLS-armen mod 13,7 procent i LVEF-armen (p = 0,02; 307 analyserede patienter) [23].

Biomarkører

I en metaanalyse af 61 studier med 5 691 patienter havde patienter med forhøjet troponin under kemoterapi eller HER2-behandling oddsratio 11,9 for dysfunktion af venstre ventrikel. Troponin havde negativ prædiktiv værdi 93 procent. Natriuretiske peptider steg under behandling, men forudsagde ikke konsistent dysfunktion (oddsratio 1,7, ikke signifikant) [24]. Troponin er således den stærkere markør til at identificere dem, der skal henvises eller have forebyggelse. Analysemetoder og fortolkning af troponin og NT-proBNP beskrives i selvstændige artikler på ekg.nu.

Hvor meget monitorering er rimeligt

ESC-retningslinjen er blevet kritiseret for at anbefale monitorering, som ingen sundhedstjeneste i praksis gennemfører, for eksempel ekkokardiografi hver tredje måned hos lavrisikopatienter med HER2-behandling, hvor risikoen for hjertesvigt er lav, og for at mange anbefalinger hviler på ekspertkonsensus [8,9]. Lokale rutiner tilpasses derfor normalt efter risiko: tættere kontroller ved høj risiko og antracyklin, sjældnere ved lav risiko og lægemidler med lav risiko. Den, der ikke har en kardio-onkologisk klinik, kan tage udgangspunkt i HFA-ICOS-gruppen og rådføre sig med onkologen.

Forebyggelse

ESC 2022 foreslår, at dexrazoxan eller liposomalt antracyklin overvejes ved høj risiko sammen med ACE-hæmmer eller ARB, betablokker og statin; de samme lægemiddelklasser overvejes ved HER2-behandling [1]. Evidensen for de enkelte foranstaltninger sammenfattes her. Doserne er dem, der blev brugt i studierne.

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "width": "container",
  "height": 240,
  "data": {"values": [
    {"studie": "Enalapril efter højdosiskemoterapi (n = 114)", "grupp": "Kontrol eller placebo", "andel": 43},
    {"studie": "Enalapril efter højdosiskemoterapi (n = 114)", "grupp": "Aktiv behandling", "andel": 0},
    {"studie": "Atorvastatin, STOP-CA (n = 300)", "grupp": "Kontrol eller placebo", "andel": 22},
    {"studie": "Atorvastatin, STOP-CA (n = 300)", "grupp": "Aktiv behandling", "andel": 9},
    {"studie": "Carvedilol, CECCY (n = 200)", "grupp": "Kontrol eller placebo", "andel": 13.5},
    {"studie": "Carvedilol, CECCY (n = 200)", "grupp": "Aktiv behandling", "andel": 14.5}
  ]},
  "transform": [{"calculate": "replace(toString(datum.andel), '.', ',') + ' %'", "as": "etikett"}],
  "encoding": {
    "y": {
      "field": "studie", "type": "nominal", "title": null, "scale": {"paddingInner": 0.3},
      "sort": ["Enalapril efter højdosiskemoterapi (n = 114)", "Atorvastatin, STOP-CA (n = 300)", "Carvedilol, CECCY (n = 200)"],
      "axis": {"labelFontSize": 13, "labelLimit": 240, "ticks": false, "domain": false, "labelPadding": 8}
    },
    "yOffset": {"field": "grupp", "sort": ["Kontrol eller placebo", "Aktiv behandling"], "scale": {"paddingInner": 0.12}},
    "x": {
      "field": "andel", "type": "quantitative", "title": "Andel med LVEF-fald (%)",
      "scale": {"domain": [0, 50]},
      "axis": {"values": [0, 10, 20, 30, 40, 50], "labelFontSize": 12, "titleFontSize": 13, "titleFontWeight": "normal"}
    },
    "color": {
      "field": "grupp", "type": "nominal",
      "sort": ["Kontrol eller placebo", "Aktiv behandling"],
      "scale": {"domain": ["Kontrol eller placebo", "Aktiv behandling"], "range": ["#b0442c", "#0e7490"]},
      "legend": {"orient": "top", "title": null, "labelFontSize": 13, "symbolType": "square", "columnPadding": 24, "labelLimit": 320}
    }
  },
  "layer": [
    {"mark": {"type": "bar", "cornerRadiusEnd": 2}},
    {"mark": {"type": "text", "align": "left", "baseline": "middle", "dx": 5, "fontSize": 13, "fontWeight": "bold"}, "encoding": {"text": {"field": "etikett"}}}
  ],
  "config": {"view": {"stroke": null}, "axis": {"grid": true, "gridColor": "#dedee5"}, "axisY": {"grid": false}}
}

Figur 3. Andel patienter med LVEF-fald i tre randomiserede studier af forebyggende behandling ved antracyklin- eller højdosiskemoterapi. Effektmålene er ikke identiske (STOP-CA: fald på mindst 10 enheder til under 55 %; CECCY: fald på mindst 10 %; enalapril: fald på over 10 enheder under normalgrænsen), og populationerne adskiller sig, så søjlerne sammenlignes inden for studiet og ikke mellem studier [26,29,32].

Fortolkningen er, at forebyggende farmakologisk behandling ikke er en etableret standard for alle. De positive studier (enalapril, candesartan i PRADA, ramipril og bisoprolol i SAFE, atorvastatin i STOP-CA) anvendte LVEF- eller strainbaserede mål, mens de negative (carvedilol i CECCY, atorvastatin i PREVENT, metoprolol i PRADA) viser, at effekten ikke er konsistent. Det primære effektmål i studierne var LVEF-, strain- eller troponinbaseret, ikke hjertesvigt eller død. I praksis er det rimeligt at:

• Behandle hypertension, dyslipidæmi, diabetes og rygning efter almindelige retningslinjer. Se kardiovaskulær risikovurdering og primær forebyggelse.
• Overveje ACE-hæmmer eller ARB og betablokker ved høj eller meget høj risiko og ved tidligt tegn på dysfunktion, i overensstemmelse med ESC [1].
• Starte statin ved almindelig indikation og overveje det ved høj risiko for antracyklinskade; PREVENT taler imod generel anvendelse hos personer uden indikation [33].
• Dexrazoxan kan ifølge ESC overvejes ved høj og meget høj risiko og hos voksne, der skal have høj kumulativ antracyklindosis med kurativt sigte. ESC angiver, at lægemidlet formelt er godkendt til voksne med avanceret eller metastatisk brystkræft, som allerede har fået en kumulativ antracyklindosis på mindst 300 mg/m² [1]. Metaanalysen viser reduceret hjertesvigt uden forringet effekt af kræftbehandlingen, men evidensen er af lav kvalitet [34].

Behandling af CTRCD og fortsat kræftbehandling

Tidlig behandling giver bedring

I en kohorte på 201 patienter med antracyklinudløst kardiomyopati (LVEF højst 45 procent), som fik enalapril og, når det var muligt, carvedilol, var 42 procent responders (fuld normalisering), 13 procent partielle responders og 45 procent ikke-responders. Andelen af responders faldt, jo længere tid der var gået mellem afsluttet kemoterapi og behandlingsstart, og der sås ingen fuldstændig normalisering, når behandlingen startede efter mere end seks måneder. Kardielle hændelser forekom hos 5 procent af responders mod 31 og 29 procent af partielle henholdsvis ikke-responders [25]. I kohorten på 2 625 patienter fik 11 procent af dem, der udviklede kardiotoksicitet, fuld og 71 procent partiel bedring efter hjertesvigtsbehandling [5]. Konklusionen er, at nedsat funktion skal opdages og behandles inden for måneder, ikke år.

Behandling

Hjertesvigtsbehandlingen følger almindelige retningslinjer: ACE-hæmmer eller ARB (eller ARNI), betablokker, mineralokortikoidreceptorantagonist og øvrige lægemidler efter hjertesvigtsbehandling og hjertesvigt: symptomer, udredning og diagnose. Evidensen specifikt for cancerbehandlingsrelateret dysfunktion er begrænset og bygger mest på observationsdata [25]. Samtidige årsager som iskæmi, anæmi, arytmi, hypertension og hypothyreose skal udelukkes.

Skal kræftbehandlingen fortsætte?

Beslutningen træffes i fællesskab af onkolog og kardiolog. Udgangspunktet er, at den kræftbehandling, der giver overlevelsesgevinst, om muligt skal fortsætte.

flowchart TD
A["Bekræftet CTRCD ifølge IC-OS under igangværende behandling med HER2-hæmmer"] --> B["Asymptomatisk, LVEF 40 % eller mere"]
A --> C["Asymptomatisk, LVEF under 40 %"]
A --> D["Symptomatisk, moderat eller svær"]
A --> E["Symptomatisk, mild"]
B --> F["Fortsæt HER2-hæmmeren sammen med hjertesvigtsbehandling og tættere kontroller"]
C --> G["Pausér behandlingen, start hjertesvigtsbehandling,<br>onkolog og kardiolog beslutter genstart"]
D --> H["Pausér behandlingen og behandl efter hjertesvigtsretningslinjer"]
E --> I["Individuel beslutning af onkolog og kardiolog"]

Figur 4. Vejledning for fortsat behandling med HER2-hæmmere ved forskellige former for CTRCD, efter ESC 2022 ifølge [9], med gradering ifølge IC-OS [2]. For andre lægemiddelgrupper afgøres fortsat behandling individuelt af onkolog og kardiolog.

For HER2-hæmmere er ESC's regel tydelig: pausér ved symptomatisk moderat til svær CTRCD eller asymptomatisk dysfunktion med LVEF under 40 procent, og fortsæt med hjertesvigtsbehandling ved asymptomatisk dysfunktion med LVEF på mindst 40 procent [9]. For antracykliner findes der ingen lige så tydelig regel i de kilder, der refereres her. Skaden er oftere varig, så marginen er mindre, og beslutningen om pause, fortsættelse eller genindsættelse træffes individuelt af onkolog og kardiolog efter graden af dysfunktion og behandlingens betydning for overlevelsen.

Særlige situationer

Kræftoverlevere, især efter børnekræft

Overlevere efter børne- og ungdomskræft har kraftigt øget risiko for hjertesvigt, hjerteinfarkt, perikardiesygdom og klapsygdom. Antracyklindoser på 250 mg/m² eller mere øger den relative risiko for hjertesvigt, perikardiesygdom og klapafvigelser to til fem gange og hjertedoser på 1 500 cGy eller mere to til seks gange, og den kumulative incidens fortsætter med at stige i 30 år efter diagnosen [35]. Den internationale samarbejdsgruppe IGHG anbefaler ekkokardiografisk opfølgning af overlevere, der har været eksponeret for antracyklin (inklusive mitoxantron) eller stråling mod hjertet, med intervaller styret af dosis og risiko [36]. ASCO angiver, at tærsklen for hjerteudredning skal være lav hos alle kræftoverlevere, der har fået potentielt kardiotoksisk behandling, og at visse højrisikogrupper kan have brug for rutinemæssig billeddiagnostisk monitorering efter afsluttet behandling [4].

Derfor skal den, der har overlevet kræft og har ny åndenød, nedsat udholdenhed, ødemer, hjertebanken eller brystsmerter, udredes med EKG, NT-proBNP og ekkokardiografi, selv flere år efter behandlingen. Kontrol og behandling af blodtryk, lipider, diabetes og rygning er ekstra vigtigt hos dem, der har fået antracyklin eller stråling mod brystkassen.

Venøs trombose og lungeemboli

Kræft øger risikoen for venøs trombose, og flere behandlinger (lenalidomid, pomalidomid og BCR-ABL-hæmmere) øger den yderligere [3]. ASCO's retningslinje fra 2023 tilføjede apixaban som alternativ til behandling af venøs trombose hos kræftpatienter, med stærk anbefaling og høj evidenskvalitet, og apixaban og rivaroxaban som alternativer til forlænget tromboprofylakse efter kræftkirurgi (svag anbefaling) [37]. Behandlingens længde, dosering og valg af lægemiddel hos kræftpatienter findes i venøs tromboembolisme: behandlingsvarighed og forlænget antikoagulation. Trombocytopeni, blødningsrisiko, nyrefunktion og lægemiddelinteraktioner med kræftbehandlingen skal inddrages.

Atrieflimren hos kræftpatienter

Atrieflimren kan skyldes kræften selv, kirurgi, sepsis, anæmi, elektrolytforstyrrelse, perikardieeffusion, myokarditis eller lægemidler (BTK-hæmmere, antracykliner, proteasomhæmmere og immunmodulerende lægemidler). ESC 2024's AF-CARE-ramme for atrieflimren (comorbidity and risk factor management, avoid stroke and thromboembolism, reduce symptoms, evaluation and dynamic reassessment) kan anvendes også her [38]. Beslutningen om antikoagulation bygger på CHA2DS2-VASc, men skal afvejes mod trombocyttal, blødningsrisiko, tumortype og interaktioner. Ved trombocytopeni kræves en individuel vurdering sammen med hæmatolog eller onkolog. Frekvenskontrol kræver opmærksomhed på QT-tid og interaktioner med kræftlægemidlerne. Se atrieflimren.

Fælles håndtering

Kardio-onkologi er et teamarbejde. Onkologen eller hæmatologen udfylder risikoformularerne, varetager den kræftlægemiddelspecifikke monitorering og beslutter, om behandlingen ændres. Kardiologen optimerer hjertesygdom, fortolker ekkokardiografi, biomarkører og EKG og behandler CTRCD. Almen praksis og indre medicin driver risikofaktorkontrollen, genkender symptomer og koordinerer [3,4]. Beslutning om at pausere eller ændre kræftbehandling træffes i fællesskab med patienten, med kræftbehandlingens overlevelsesgevinst i centrum [1].

Hvad almen praksis og indre medicin gør

• Identificér patienter, der får eller har fået antracykliner, HER2-hæmmere, VEGF-hæmmere, BTK-hæmmere, checkpointhæmmere, fluoropyrimidiner eller stråling mod brystkassen, og journalfør det.
• Behandl hypertension, dyslipidæmi, diabetes, rygning og overvægt aktivt, da de indgår som moderate risikofaktorer og højrisikofaktorer [3].
• Mål blodtrykket tæt under VEGF-hæmmere.
• Kontrollér EKG og QTc, når QT-forlængende lægemidler tilføjes hos en patient, der får tyrosinkinasehæmmer.
• Hav lav tærskel for EKG, NT-proBNP og ekkokardiografi ved åndenød, ødemer eller hjertebanken hos overlevere [4].
• Informér patienten om symptomer, der skal give anledning til kontakt: brystsmerter, åndenød, hævede ben, hjertebanken, besvimelse.

Hvornår kontaktes onkolog eller kardiolog

Ofte stillede spørgsmål

Skal alle, der skal have antracyklin, undersøges med ekkokardiografi?

ESC anbefaler baselineundersøgelse med ekkokardiografi og biomarkører og opfølgning inden for 12 måneder efter afsluttet behandling hos alle, der får potentielt kardiotoksisk behandling [8]. Kritikerne mener, at grundlaget for lav risiko er svagt [8,9]. Tættere kontroller under behandlingen forbeholdes højere risiko. Lokale rutiner og onkologens behandlingsprotokol styrer, hvordan skemaet følges i praksis.

Kan kræftbehandlingen fortsætte, hvis uddrivningsfraktionen falder?

Ofte ja. Ved HER2-behandling kan behandlingen fortsætte med hjertesvigtsbehandling, hvis dysfunktionen er asymptomatisk, og LVEF er mindst 40 procent, mens den pauseres ved symptomatisk moderat eller svær CTRCD eller LVEF under 40 procent [9]. Ved antracyklin er marginen mindre. Beslutningen træffes af onkolog og kardiolog sammen, under hensyn til behandlingens betydning for overlevelsen.

Skal man give ACE-hæmmer eller betablokker forebyggende?

ESC foreslår, at det overvejes ved høj og meget høj risiko [1]. Studierne er blandede: candesartan, ramipril og bisoprolol viste beskyttelse mod LVEF-fald eller subklinisk skade i PRADA og SAFE, mens carvedilol var neutralt i CECCY, og metoprolol var uden effekt i PRADA [28,29,30,31]. Det primære effektmål i studierne var LVEF-, strain- eller troponinbaseret og ikke hjertesvigt eller død. Beslutningen bør følge den individuelle risiko.

Hvad er GLS, og hvorfor bruges det?

Global longitudinel strain måler hjertemuskulaturens forkortelse langs hjertets længdeakse. Et relativt fald på over 15 procent fra baseline regnes som afvigende [2], og GLS ændrer sig ifølge et systematisk review tidligere end uddrivningsfraktionen [22]. I SUCCOUR reducerede GLS-styret start af kardioprotektiv behandling andelen med CTRCD sammenlignet med LVEF-styret start (5,8 mod 13,7 procent), men uden forskel i den primære LVEF-ændring [23].

Hvor hurtigt kommer checkpointhæmmer-myokarditis, og hvordan genkendes den?

Mediantiden til debut var 34 dage efter start i et register, og symptomerne er ofte brystsmerter, åndenød, træthed, muskelsvaghed eller hjertebanken. Troponinstigning, EKG-forandringer og hjerte-MR hjælper, og normal uddrivningsfraktion udelukker ikke diagnosen [18]. Tidlig højdosis kortikosteroid er grundlaget for behandlingen, og tidlig opstart var i observationsdata knyttet til færre alvorlige kardielle hændelser [18,19].

Hvor længe skal hjertet følges efter afsluttet kræftbehandling?

ESC anbefaler ekkokardiografi inden for 12 måneder efter afsluttet behandling [8]. Hos overlevere efter børnekræft og efter høje antracyklin- eller strålingsdoser består risikoen i årtier, og langsigtet opfølgning anbefales med intervaller efter dosis og risiko [35,36].

Kilder

1. Lyon AR et al. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS). Eur Heart J 2022;43:4229-4361. PMID: 36017568
2. Herrmann J et al. Defining cardiovascular toxicities of cancer therapies: an International Cardio-Oncology Society (IC-OS) consensus statement. Eur Heart J 2022. PMID: 34904661
3. Lyon AR et al. Baseline cardiovascular risk assessment in cancer patients scheduled to receive cardiotoxic cancer therapies: a position statement and new risk assessment tools from the Cardio-Oncology Study Group of the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology in collaboration with the International Cardio-Oncology Society. Eur J Heart Fail 2020. PMID: 32463967
4. Armenian SH et al. Prevention and Monitoring of Cardiac Dysfunction in Survivors of Adult Cancers: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol 2017. PMID: 27918725
5. Cardinale D et al. Early detection of anthracycline cardiotoxicity and improvement with heart failure therapy. Circulation 2015. PMID: 25948538
6. Swain SM, Whaley FS, Ewer MS. Congestive heart failure in patients treated with doxorubicin: a retrospective analysis of three trials. Cancer 2003. PMID: 12767102
7. Romond EH et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005. PMID: 16236738
8. Witteles RM, Reddy SA. ESC Cardio-Oncology Guidelines: A Triumph-But Are We Overscreening? JACC CardioOncol 2023;5:133-136. PMID: 36875904
9. Sparano JA, Sahni G. The ESC Cardio-Oncology Guidelines: A Roadmap for Clinical Practice and Generating Needed Evidence. JACC CardioOncol 2023;5:141-144. PMID: 36875899
10. Versmissen J et al. Vascular Cardio-Oncology: Vascular Endothelial Growth Factor inhibitors and hypertension. Cardiovasc Res 2019. PMID: 30726882
11. Ghatalia P et al. QTc interval prolongation with vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors. Br J Cancer 2015. PMID: 25349964
12. Abu Rmilah AA et al. Risk of QTc prolongation among cancer patients treated with tyrosine kinase inhibitors. Int J Cancer 2020. PMID: 32449208
13. Brown JR et al. Characterization of atrial fibrillation adverse events reported in ibrutinib randomized controlled registration trials. Haematologica 2017. PMID: 28751558
14. Abdel-Qadir H et al. Cardiovascular Risk Associated With Ibrutinib Use in Chronic Lymphocytic Leukemia: A Population-Based Cohort Study. J Clin Oncol 2021. PMID: 34464154
15. Brown JR et al. Zanubrutinib or Ibrutinib in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 2023. PMID: 36511784
16. Alexandre J et al. Bruton's tyrosine kinase inhibitors and cardiovascular risk: a meta-analysis. Eur Heart J 2026. PMID: 42568037
17. Sara JD et al. 5-fluorouracil and cardiotoxicity: a review. Ther Adv Med Oncol 2018. PMID: 29977352
18. Mahmood SS et al. Myocarditis in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitors. J Am Coll Cardiol 2018. PMID: 29567210
19. Zhang L et al. Major Adverse Cardiovascular Events and the Timing and Dose of Corticosteroids in Immune Checkpoint Inhibitor-Associated Myocarditis. Circulation 2020. PMID: 32539614
20. Salem JE et al. Abatacept/Ruxolitinib and Screening for Concomitant Respiratory Muscle Failure to Mitigate Fatality of Immune-Checkpoint Inhibitor Myocarditis. Cancer Discov 2023. PMID: 36815259
21. Darby SC et al. Risk of ischemic heart disease in women after radiotherapy for breast cancer. N Engl J Med 2013. PMID: 23484825
22. Thavendiranathan P et al. Use of myocardial strain imaging by echocardiography for the early detection of cardiotoxicity in patients during and after cancer chemotherapy: a systematic review. J Am Coll Cardiol 2014. PMID: 24703918
23. Thavendiranathan P et al. Strain-Guided Management of Potentially Cardiotoxic Cancer Therapy. J Am Coll Cardiol 2021. PMID: 33220426
24. Michel L et al. Troponins and brain natriuretic peptides for the prediction of cardiotoxicity in cancer patients: a meta-analysis. Eur J Heart Fail 2020. PMID: 31721381
25. Cardinale D et al. Anthracycline-induced cardiomyopathy: clinical relevance and response to pharmacologic therapy. J Am Coll Cardiol 2010. PMID: 20117401
26. Cardinale D et al. Prevention of high-dose chemotherapy-induced cardiotoxicity in high-risk patients by angiotensin-converting enzyme inhibition. Circulation 2006. PMID: 17101852
27. Cardinale D et al. Anthracycline-induced cardiotoxicity: A multicenter randomised trial comparing two strategies for guiding prevention with enalapril: The International CardioOncology Society-one trial. Eur J Cancer 2018. PMID: 29567630
28. Gulati G et al. Prevention of cardiac dysfunction during adjuvant breast cancer therapy (PRADA): a 2 x 2 factorial, randomized, placebo-controlled, double-blind clinical trial of candesartan and metoprolol. Eur Heart J 2016. PMID: 26903532
29. Avila MS et al. Carvedilol for Prevention of Chemotherapy-Related Cardiotoxicity: The CECCY Trial. J Am Coll Cardiol 2018. PMID: 29540327
30. Livi L et al. Cardioprotective Strategy for Patients With Nonmetastatic Breast Cancer Who Are Receiving an Anthracycline-Based Chemotherapy: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 2021. PMID: 34436523
31. Meattini I et al. Cardioprotection in patients with anthracycline-treated breast cancer: final analysis from the 2 x 2 randomized, placebo-controlled, double-blind SAFE trial. ESMO Open 2025. PMID: 40403385
32. Neilan TG et al. Atorvastatin for Anthracycline-Associated Cardiac Dysfunction: The STOP-CA Randomized Clinical Trial. JAMA 2023. PMID: 37552303
33. Hundley WG et al. Statins and Left Ventricular Ejection Fraction Following Doxorubicin Treatment. NEJM Evid 2022. PMID: 36908314
34. Macedo AVS et al. Efficacy of Dexrazoxane in Preventing Anthracycline Cardiotoxicity in Breast Cancer. JACC CardioOncol 2019. PMID: 34396164
35. Mulrooney DA et al. Cardiac outcomes in a cohort of adult survivors of childhood and adolescent cancer: retrospective analysis of the Childhood Cancer Survivor Study cohort. BMJ 2009. PMID: 19996459
36. Ehrhardt MJ et al. Systematic review and updated recommendations for cardiomyopathy surveillance for survivors of childhood, adolescent, and young adult cancer from the International Late Effects of Childhood Cancer Guideline Harmonization Group. Lancet Oncol 2023. PMID: 37052966
37. Key NS et al. Venous Thromboembolism Prophylaxis and Treatment in Patients With Cancer: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol 2023. PMID: 37075273
38. Van Gelder IC et al. 2024 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J 2024. PMID: 39210723
39. Plana JC et al. Expert consensus for multimodality imaging evaluation of adult patients during and after cancer therapy: a report from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. J Am Soc Echocardiogr 2014. PMID: 25172399