Diabetisk neuropati: diagnostik og behandling

Sammenfatning

Diabetisk neuropati er en samlebetegnelse for flere neuropatisyndromer. Hyppigst er distal symmetrisk sensorimotorisk polyneuropati, som udvikler sig længdeafhængigt med symmetrisk nedsat sensibilitet, paræstesier eller smerter i fødderne, senere også i hænderne. Autonom neuropati kan påvirke hjerte og kar, mave-tarm-kanalen, urinblæren, den seksuelle funktion og svedsekretionen. Fokale og multifokale former forekommer, men bør give anledning til særlig diagnostisk årvågenhed.

Diagnosen distal symmetrisk polyneuropati er sædvanligvis klinisk. Undersøg temperatur- eller stikfølelse, vibrationssans med 128 Hz stemmegaffel, akillesreflekser og beskyttelsessensibilitet med 10 g monofilament. Screening anbefales fra diagnosetidspunktet ved type 2-diabetes, fra fem års sygdomsvarighed ved type 1-diabetes og derefter mindst årligt. Hurtig progression, asymmetri, udtalt motorisk påvirkning, proksimal svaghed eller andre atypiske fund begrunder neurofysiologisk undersøgelse og neurologisk vurdering.

Behandlingen har tre mål: at mindske yderligere nerveskade, at forebygge fodsår og fald samt at lindre smerter og autonom dysfunktion. Individualiseret glukosekontrol er tydeligt forebyggende ved type 1-diabetes, men effekten er mindre ved type 2-diabetes, hvor multifaktoriel behandling af blodtryk, lipider, vægt og rygning er særlig vigtig. Ved smertefuld neuropati er duloxetin, pregabalin, gabapentin og tricykliske antidepressiva førstevalg. Hvis monoterapi giver utilstrækkelig effekt, kan skift af lægemiddelklasse eller kombination af to førstevalgspræparater overvejes. Opioider bør undgås. Autonome manifestationer behandles organspecifikt, efter at alternative årsager er udelukket.

Baggrund og epidemiologi

Diabetisk neuropati defineres som perifer eller autonom nervedysfunktion hos en person med diabetes efter rimelig udelukkelse af andre årsager. Begrebet omfatter flere klinisk forskellige tilstande:

• Distal symmetrisk sensorimotorisk polyneuropati
• Smertefuld diabetisk polyneuropati
• Autonom neuropati
• Behandlingsinduceret diabetisk neuropati
• Fokale mononeuropatier
• Diabetisk radikuloplexusneuropati
• Sjældnere kranienerveneuropatier og trunkale neuropatier

Distal symmetrisk polyneuropati udgør langt størstedelen. Den rapporterede prævalens varierer afhængigt af population og diagnostisk metode, men diabetisk neuropati forekommer hos ca. 30-50 procent af personer med diabetes. Ved type 2-diabetes kan neuropati være til stede allerede ved diagnosen hos 10-15 procent, og prævalensen kan nærme sig 50 procent efter ti års sygdomsvarighed. Ved type 1-diabetes har mindst 20 procent udviklet distal symmetrisk polyneuropati efter 20 år [1].

Neuropati forekommer også ved prædiabetes og metabolisk syndrom, især som smertefuld småfiberneuropati. Sammenhængen er dog mindre specifik end ved etableret diabetes, og andre årsager skal vurderes omhyggeligt [1].

De vigtigste risikofaktorer er:

• Lang diabetesvarighed
• Langvarigt forhøjet HbA1c
• Høj alder
• Fedme
• Hypertension
• Dyslipidæmi
• Rygning
• Nedsat nyrefunktion
• Samtidig retinopati eller nefropati
• Stor legemshøjde, sandsynligvis som udtryk for længere perifere aksoner

Distal symmetrisk polyneuropati er en central risikofaktor for fodsår, Charcot-neuroartropati, infektion og amputation. Nedsat proprioception, distal muskelsvaghed og lægemiddelrelateret svimmelhed bidrager desuden til fald og frakturer [1]. En betydelig andel er asymptomatiske, indtil en undersøgelse viser nedsat beskyttelsessensibilitet, eller patienten udvikler et smertefrit fodsår.

Autonom neuropati er også hyppig, men ofte underdiagnosticeret. Kardiovaskulær autonom neuropati forekommer hos ca. 20 procent af uselekterede personer med diabetes og betydeligt hyppigere ved lang sygdomsvarighed. Den er associeret med arytmi, stum myokardieiskæmi, hjertesvigt, perioperativ instabilitet og øget mortalitet [2].

Patofysiologi

Distal symmetrisk polyneuropati er primært en længdeafhængig aksonopati. De længste aksoner påvirkes først, hvilket forklarer, at symptomerne begynder i tæer og fødder og senere breder sig proksimalt. Når føleforstyrrelsen når omtrent den øvre del af underbenet, kan fingrene begynde at blive påvirket.

Kronisk hyperglykæmi aktiverer flere skadelige metaboliske processer, bl.a. polyolvejen, dannelse af avancerede glykeringsslutprodukter, proteinkinase C-signalering og hexosaminvejen. Resultatet bliver oxidativt stress, mitokondriel dysfunktion, inflammation, endotelpåvirkning og nedsat endoneuralt blodflow. Schwann-celler og aksoner skades, mens demyelinisering sædvanligvis er sekundær og mindre fremtrædende end aksontab [3].

Ved type 2-diabetes bidrager insulinresistens, dyslipidæmi, frie fedtsyrer og fedme til nerveskaden. Det forklarer sandsynligvis, hvorfor glukosesænkning alene har mindre effekt på neuropatiens forløb ved type 2-diabetes end ved type 1-diabetes.

Smertefuld neuropati skyldes ikke alene graden af aksontab. Hyperexcitabilitet i skadede nociceptorer, ændret ekspression af natriumkanaler, spontan ektopisk nerveaktivitet og central sensibilisering bidrager. Derfor kan udtalte smerter forekomme tidligt, mens det objektive sensibilitetstab endnu er diskret, hvorimod fremskreden neuropati undertiden er helt smertefri.

Klinisk billede

Distal symmetrisk polyneuropati

Tilstanden udvikler sig sædvanligvis langsomt over måneder til år. Symptomerne er symmetriske og begynder distalt i fødderne.

Positive sensoriske symptomer omfatter:

• Brændende, stikkende eller jagende smerter
• Elektriske stød
• Paræstesier og myrekryb
• Allodyni, eksempelvis smerter fra strømper eller sengetøj
• Hyperalgesi
• Natlig forværring

Negative sensoriske symptomer omfatter:

• Følelsesløshed
• Nedsat temperatur- og smertesans
• Fornemmelse af at gå på puder eller have tykke strømper på
• Nedsat proprioception
• Ustabilitet, særligt i mørke
• Upåagtede trykskader eller sår

Tynde nervefibre formidler smerte, temperatur og autonom funktion. Tidlig småfiberneuropati giver derfor ofte brændende smerter, allodyni og forstyrret temperatursans, mens vibrationssans og nerveledningsundersøgelse kan være normale.

Tykke nervefibre formidler vibration, berøring og proprioception. Storfiberpåvirkning giver nedsat vibrationssans, sensorisk ataksi og bortfald af akillesreflekser. Motorisk påvirkning kommer sædvanligvis sent og er mild. Udtalt eller tidlig muskelsvaghed er atypisk og bør ikke automatisk tilskrives diabetes [4].

Smertefuld diabetisk polyneuropati

Neuropatiske smerter forekommer hos op til en fjerdedel af personer med diabetes og hos en større andel af dem med klinisk påvist polyneuropati. Smerterne påvirker ofte søvn, gangfunktion, stemningsleje og arbejdsevne. Der bør aktivt spørges til depression, angst og søvnforstyrrelser, da disse påvirker både funktionsniveau og behandlingsrespons.

Autonom neuropati

Autonom neuropati kan forekomme sammen med distal symmetrisk polyneuropati eller mere isoleret.

Kardiovaskulær autonom neuropati er ofte asymptomatisk i de tidlige stadier. Senere kan patienten få hvilepuls over 100 slag pr. minut, ringe pulsstigning ved anstrengelse og ortostatiske symptomer. En fikseret hjertefrekvens, der kun reagerer svagt på aktivitet, taler for fremskreden autonom denervering [5].

Fokale og multifokale former

Diabetisk lumbosakral radikuloplexusneuropati, også kaldet diabetisk amyotrofi, debuterer subakut med intense unilaterale smerter i hofte, lår eller balde, efterfulgt af proksimal svaghed, atrofi og ofte vægttab. Tilstanden kan senere blive bilateral, men forbliver sædvanligvis asymmetrisk. Forløbet er monofasisk, og restitutionen tager ofte måneder til år [6].

Mononeuropatier, eksempelvis karpaltunnelsyndrom, ulnarisneuropati eller peroneusneuropati, er hyppigere ved diabetes, men skal håndteres ud fra nervens anatomiske udbredning. Akut smertefuld multipel mononeuropati giver mistanke om vaskulitis.

Behandlingsinduceret diabetisk neuropati

Behandlingsinduceret diabetisk neuropati er en akut småfiber- og autonom neuropati efter hurtig forbedring af et længerevarende, kraftigt forhøjet glukoseniveau. Typisk opstår svære brændende smerter og autonom dysfunktion inden for otte uger, efter at HbA1c er faldet mindst 2 procentpoint i løbet af tre måneder. Risikoen øges med størrelsen af faldet. Samtidig hurtig forværring af retinopati eller albuminuri kan forekomme [7].

Tilstanden betyder ikke, at kronisk hyperglykæmi skal efterlades ubehandlet. Ved meget højt HbA1c bør normaliseringen derimod ske kontrolleret og individualiseret, med opmærksomhed på nytilkomne smerter, ortostatisme og andre mikrovaskulære komplikationer.

Udredning og diagnostik

Screening

Screening for distal symmetrisk polyneuropati bør foretages:

• Ved diagnosen type 2-diabetes
• Fem år efter diagnosen type 1-diabetes
• Derefter mindst en gang årligt
• Ved prædiabetes, hvis der er neuropatiske symptomer
• Straks ved fodsår, mistanke om Charcot-fod eller nytilkomne neuropatiske symptomer

Undersøgelsen skal identificere både tidlig neuropati og tab af beskyttelsessensibilitet. Monofilament er primært en test for fremskreden neuropati og risiko for fodsår, ikke en sensitiv enkeltstående test for tidlig småfiberneuropati [1].

Anamnese

Spørg til symptomernes debut, tidsforløb, symmetri og udbredning. Dokumentér smerteintensiteten på en numerisk skala 0-10, og hvordan den påvirker søvn, gang, arbejde og psykisk velbefindende.

Spørg især til:

• Alkohol
• Arvelig disposition for neuropati eller fodfejlstillinger
• Vægttab
• Cancer og kemoterapi
• Nyresygdom
• Mave-tarm-kirurgi eller malabsorption
• Behandling med metformin
• Hypotyreose
• Infektionseksposition
• Autonome symptomer
• Lægemidler, der kan forårsage neuropati
• Hvor hurtigt glukosekontrollen for nylig er ændret

Klinisk undersøgelse

Undersøg begge ben og ved mere fremskredne symptomer også hænderne.

1. Inspektion: hud, tørhed, fissurer, hyperkeratose, rødme, hævelse, sår, infektion, negle, fodfejlstillinger og tegn på Charcot-fod.
2. Cirkulation: fodpulse, hudtemperatur og ved behov ankel-arm-indeks eller tåtryk.
3. Småfiberfunktion: stikfølelse og temperatursans.
4. Storfiberfunktion: vibration med 128 Hz stemmegaffel, proprioception og let berøring.
5. Beskyttelsessensibilitet: 10 g monofilament.
6. Reflekser: især akillesreflekser.
7. Motorik: tåekstension, dorsalfleksion i ankelleddet, plantarfleksion og ved mistanke proksimal muskulatur.
8. Gang og balance: normal gang, tågang, hælgang, Rombergs test og ved behov Timed Up and Go.

Vibrationsundersøgelse med 128 Hz stemmegaffel og trykfølelse med monofilament har den højeste diagnostiske værdi blandt simple kliniske test for storfiberneuropati [8]. Mindst to sensoriske modaliteter bør kombineres.

Monofilamentet påføres vinkelret på huden med så stor kraft, at det bøjer. Hele forløbet med påføring, hudkontakt og fjernelse skal tage ca. 2 sekunder. Patienten skal lukke øjnene og angive, hvornår berøringen mærkes. Test ikke over sår, nekrose, hård hud eller ar. Til vurdering af højrisikofod anvendes sædvanligvis flere plantare punkter, bl.a. plantarsiden af storetåen samt metatarsalhoved 1, 3 og 5.

Kliniske diagnostiske niveauer

Toronto-konsensus fremhæver kombinationen af symptomer, kliniske tegn og neurofysiologi som mest specifik, men i rutineklinikken behøver typisk distal symmetrisk polyneuropati sædvanligvis ikke at blive bekræftet neurofysiologisk [9].

Laboratorieudredning

Diabetes er hyppig og udelukker ikke en anden samtidig årsag til neuropati. En rimelig basal udredning omfatter:

• Hæmatologi
• Elektrolytter
• Kreatinin og estimeret GFR
• Levertal
• HbA1c
• Vitamin B12
• TSH
• S-proteinelektroforese med immunfiksation

Ved grænselavt B12 kan methylmalonsyre eller homocystein understøtte diagnosen. Folat, thiamin, HIV-serologi, hepatitisserologi, autoantistoffer, cøliakiprøver, borreliaserologi eller genetisk udredning bestilles ud fra klinisk mistanke. Metformin er associeret med B12-mangel. B12-substitution normaliserer niveauerne, men evidensen for bedring af etablerede neuropatiske symptomer er usikker [10].

Neurofysiologi og specialundersøgelser

Elektroneurografi og elektromyografi er indiceret ved:

• Udtalt eller tidlig motorisk påvirkning
• Asymmetri
• Hurtig progression over dage eller uger
• Proksimal svaghed
• Mistænkt mononeuropati eller radikulopati
• Mistænkt demyeliniserende neuropati
• Uafklaret diagnose
• Afvigende forløb trods rimelig metabolisk kontrol

Typisk diabetisk polyneuropati er aksonal og sensorimotorisk. Udtalt demyelinisering, ledningsblok eller kraftigt forlængede distale latenser uden for de sædvanlige kompressionssteder taler for en anden eller samtidig neuropati, eksempelvis kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyneuropati (CIDP).

Ved isoleret småfiberneuropati er nerveledningsundersøgelsen normal. Hudbiopsi med måling af intraepidermal nervefibertæthed kan understøtte diagnosen, men resultatet skal tolkes sammen med det kliniske billede og neurofysiologien. Nedsat nervefibertæthed er et fund, ikke en ætiologisk diagnose [11]. Kvantitativ sensorisk testning og korneal konfokalmikroskopi anvendes på visse specialcentre, men er ikke rutineundersøgelser.

Udredning af autonom neuropati

Mål blodtryk og puls efter mindst fem minutters hvile i liggende stilling og efter et og tre minutters stående. Ortostatisk hypotension defineres som et systolisk blodtryksfald på mindst 20 mmHg eller et diastolisk fald på mindst 10 mmHg inden for tre minutter. Ved samtidig hypertension anvendes undertiden en systolisk grænseværdi på 30 mmHg. Manglende adækvat pulsstigning understøtter neurogen genese [12].

Udeluk bl.a. dehydrering, anæmi, thyroideasygdom, binyrebarkinsufficiens, arytmi, hjertesygdom og lægemiddeleffekt. Diuretika, alfa-1-blokkere, nitrater, vasodilatatorer, tricykliske antidepressiva og antipsykotika kan bidrage.

Ved diagnostisk usikkerhed kan kardiovaskulære autonome refleksundersøgelser foretages. Testbatteriet omfatter pulsrespons ved dyb vejrtrækning, Valsalvamanøvre og oprejsning samt blodtryksrespons ved oprejsning. Ifølge Toronto-konsensus taler én patologisk kardiovagal test for mulig eller tidlig kardiovaskulær autonom neuropati, to patologiske kardiovagale test (pulstest) bekræfter diagnosen, og samtidig ortostatisk hypotension angiver svær eller fremskreden sygdom [13].

Gastroparese forudsætter typiske symptomer, objektivt forsinket ventrikeltømning og fravær af mekanisk obstruktion. Gastroskopi eller billeddiagnostik anvendes til at udelukke obstruktion. Standardundersøgelsen er ventrikeltømningsscintigrafi efter et fast måltid over mindst tre, helst fire timer. Mere end 10 procent retention efter fire timer anvendes ofte som patologisk grænseværdi [14].

Ved blæresymptomer foretages urinstiks, urindyrkning ved mistænkt infektion og måling af residualurin. Urodynamisk undersøgelse forbeholdes uafklaret eller kompliceret dysfunktion.

Praktisk diagnostisk algoritme

flowchart TD
A["Diabetes og neuropatiske<br>symptomer eller fodfund"] --> B["Anamnese, fodstatus og<br>neurologisk undersøgelse"]
B --> C["Typisk symmetrisk<br>længdeafhængigt mønster"]
C -->|"Ja"| D["Basale laboratorieprøver<br>og klinisk diagnose"]
C -->|"Nej"| E["Atypiske fund:<br>asymmetri, motorik eller hurtig debut"]
E --> F["Neurofysiologi og<br>neurologisk vurdering"]
D --> G["Vurdér smerter,<br>beskyttelsessensibilitet og autonom funktion"]
G --> H["Profylakse af risikofod og<br>individualiseret behandling"]
F --> H

Differentialdiagnoser

Akut eller subakut neuropati, der når maksimal sværhedsgrad inden for otte uger, ikke-længdeafhængig udbredning, fremtrædende motorisk påvirkning eller systemiske symptomer begrunder hurtig specialistvurdering. Disse karakteristika har god træfsikkerhed for inflammatorisk eller anden behandlelig neuropati [4].

Behandling

Metabolisk og kardiovaskulær risikobehandling

Der findes ingen etableret behandling, som genopretter tabte aksoner ved distal symmetrisk polyneuropati. Målet er at bremse yderligere skade og behandle konsekvenserne.

Ved type 1-diabetes mindsker intensiv glukosekontrol tydeligt incidensen af neuropati. En Cochrane-oversigt fandt en årlig absolut risikoreduktion på 1,84 procentpoint. Ved type 2-diabetes var risikoreduktionen 0,58 procentpoint pr. år og nåede ikke sikker statistisk signifikans, samtidig med at intensiv behandling øgede risikoen for svær hypoglykæmi [15].

HbA1c-målet individualiseres ud fra alder, diabetesvarighed, komorbiditet, hypoglykæmirisiko og autonom neuropati. Ved type 2-diabetes bør behandlingen være multifaktoriel:

• Blodtryksbehandling
• Lipidbehandling
• Rygestop
• Vægtbehandling
• Regelmæssig fysisk aktivitet
• Optimeret behandling af nyresygdom og hjertesvigt
• Begrænsning af risikabelt alkoholforbrug

Motion kan forbedre neuropatiske symptomer, balance og fysisk funktion, men studierne er heterogene, og effekten på incidensen af sår og fald er usikker [16]. Træningen tilpasses beskyttelsessensibilitet, fodfejlstillinger, aktuelle sår og kardiovaskulær autonom neuropati.

Fodprofylakse og faldforebyggelse

Alle patienter med sensibilitetstab skal have struktureret information om fodpleje:

• Inspicér fødderne dagligt, også mellem tæerne
• Gå ikke barfodet
• Kontrollér skoenes inderside før brug
• Brug rummelige, velsiddende sko
• Undgå varmepuder og meget varme fodbade
• Behandl tør hud, men ikke mellem tæerne
• Søg tidligt læge ved sår, vabler, rødme, hævelse eller øget varme

Personer uden tidligere sår og med meget lav risiko kan screenes årligt. Ved sensibilitetstab, perifer arteriesygdom, fodfejlstillinger eller tidligere sår kræves hyppigere kontroller og ofte tværfaglig fodbehandling. Trykaflastende terapeutisk fodtøj mindsker risikoen for recidiverende plantare sår, når det anvendes konsekvent [17].

En varm, hævet og rød fod hos en person med neuropati skal betragtes som mulig akut Charcot-neuroartropati, indtil det modsatte er bevist. Belastningen skal straks minimeres, og patienten vurderes hurtigt.

Ved ustabilitet bør ganghjælpemidler, fysioterapi, styrke- og balancetræning samt medicingennemgang overvejes. Gabapentinoider, tricykliske antidepressiva og andre sederende lægemidler kan øge faldrisikoen.

Behandling af neuropatiske smerter

Behandlingsmålet skal angives før opstart, eksempelvis mindst 30 procents smertereduktion, bedre søvn eller forbedret gangfunktion. Fuldstændig smertefrihed er sjælden.

Valget styres af komorbiditet:

• Duloxetin er ofte velegnet ved samtidig depression eller generaliseret angst.
• Pregabalin eller gabapentin kan være velegnede ved søvnforstyrrelser.
• Tricykliske antidepressiva kan være effektive, men bør undgås eller anvendes med stor forsigtighed ved høj alder, ortostatisme, urinretention, glaukom, arytmi eller iskæmisk hjertesygdom.
• Lokalbehandling kan være velegnet ved afgrænsede smerter, eller når systemiske bivirkninger er et problem.

Retningslinjen fra American Academy of Neurology (AAN) vurderer, at gabapentinoider, serotonin-noradrenalin-genoptagshæmmere, tricykliske antidepressiva og natriumkanalblokerende lægemidler har sammenlignelig gennemsnitlig effekt. Ved utilstrækkelig effekt bør behandlingen skiftes til en anden virksom lægemiddelklasse frem for at gentage lægemidler med samme virkningsmekanisme [18].

Den præcise dosering skal tilpasses produktresumé, nyrefunktion, leverfunktion, alder og interaktioner. Tilgængelighed og godkendt indikation kan variere mellem lande og præparater.

Evaluér, efter at en terapeutisk eller maksimalt tolereret dosis har været anvendt i 6-12 uger. Udtrap lægemidlet ved manglende betydningsfuld effekt. Brat seponering af duloxetin, pregabalin eller gabapentin bør undgås.

OPTION-DM viste ligeværdig smertelindring for behandlingsforløb med amitriptylin efterfulgt af pregabalin, pregabalin efterfulgt af amitriptylin og duloxetin efterfulgt af pregabalin. Hos patienter, der ikke responderede tilstrækkeligt på monoterapi, gav kombinationsbehandling en yderligere gennemsnitlig forbedring på ca. 1 point på en 0-10-skala [19]. Kombination kan derfor overvejes, når et veltolereret førstevalgspræparat har givet delvis, men utilstrækkelig effekt. Kombinér ikke to antidepressiva uden særlig specialistvurdering.

Capsaicin 8 procent havde i en netværksmetaanalyse en effekt svarende til duloxetin og gabapentinoider, men færre systemiske bivirkninger [20]. Lidocainplaster kan forsøges ved velafgrænsede overfladiske smerter, men evidensgrundlaget er mindre og bygger på få, små studier [21].

Opioider, herunder tramadol og tapentadol, bør ikke anvendes som rutinebehandling. Langtidseffekten er utilstrækkeligt dokumenteret, og risiciene omfatter afhængighed, sedation, fald, obstipation, endokrin påvirkning og overdosering [18].

Alfa-liponsyre og kosttilskud

Peroral alfa-liponsyre har i metaanalyser mindsket visse subjektive neuropatiske symptomer, men har ikke vist sikker forbedring af smerteskala, vibrationssans eller nerveledning. Evidensen er ikke tilstrækkelig til at betragte behandlingen som sygdomsmodificerende eller som standardbehandling [22]. Vitaminbehandling bør primært gives ved påvist eller sandsynlig mangel.

Refraktære smerter

Ved svære smerter trods to eller flere adækvate behandlingsforsøg med lægemidler bør diagnosen revurderes, og patienten vurderes tværfagligt. Kontrollér adhærens, dosis, nyrefunktion, depression, søvn, alkohol, anden smertekilde og medicinoverforbrug.

Højfrekvent rygmarvsstimulation med 10 kHz kan overvejes på et specialiseret smertecenter ved langvarige svære diabetisk neuropatiske smerter, som ikke har responderet på gabapentinoid og mindst én anden lægemiddelklasse. I SENZA-PDN-studiet havde 90 procent af de implanterede patienter mindst 50 procents smertelindring efter 24 måneder. Studiet var åbent efter randomiseringen, og opfølgningen efter overkrydsning manglede en fortsat kontrolgruppe, hvilket kan forstærke den estimerede effekt. Infektion opstod hos 5,2 procent, og 3,2 procent havde behov for eksplantation [23].

Autonom neuropati

Ortostatisk hypotension

Målet er færre symptomer, færre fald og bedre funktion, ikke normalisering af det stående blodtryk.

Ikke-farmakologisk behandling omfatter:

• Revurdér diuretika, vasodilatatorer, alfa-1-blokkere og tricykliske antidepressiva
• Tilstrækkeligt væskeindtag
• Øget saltindtag, hvis hjerte- og nyrefunktion tillader det
• Langsom oprejsning og fysiske modmanøvrer
• Kompression af ben og abdomen
• Små måltider med lavere kulhydratindhold
• Eleveret hovedgærde om natten
• Undgå alkohol, varme og langvarig stående stilling

Ved vedvarende funktionsbegrænsende symptomer kan midodrin eller fludrocortison overvejes under struktureret blodtrykskontrol. Midodrin bør ikke tages tæt på sengetid på grund af risiko for hypertension i liggende stilling. Fludrocortison kan forårsage ødemer, hypokaliæmi, hjertesvigt og hypertension i liggende stilling. Liggende og stående blodtryk skal følges, og 24-timers blodtryksmåling kan være værdifuld [11,13].

Gastroparese

Behandlingen omfatter små, hyppige måltider med lille partikelstørrelse samt reduceret fedt- og fiberindhold. Korrigér dehydrering og elektrolytforstyrrelser. Opioider, antikolinergika og andre motilitetshæmmende lægemidler bør undgås. GLP-1-receptoragonister kan forsinke ventrikeltømningen og skal vurderes individuelt.

Insulinbehandlingen kan have behov for at blive tilpasset en forsinket og uforudsigelig optagelse af næringsstoffer, undertiden med kontinuerlig glukosemåling og ændret tidspunkt for måltidsinsulin.

Metoclopramid kan forsøges kortvarigt ved refraktære symptomer, 5–10 mg op til tre gange dagligt (højst 30 mg og 0,5 mg/kg pr. døgn) i højst 5 dage ifølge produktresuméet efter EMA's gennemgang i 2013. Gastroparese indgår ikke i den godkendte indikation. Anvend laveste effektive dosis, og reducér dosis ved nyresvigt. Ekstrapyramidale bivirkninger og tardiv dyskinesi begrænser behandlingsvarigheden. Længere behandling er off-label og bør ske i samråd med en gastroenterolog [14].

Tarmdysfunktion

Ved diaré bør lægemidler, cøliaki, pancreasinsufficiens, infektion, fækalom med overløbsdiaré og bakteriel overvækst overvejes. Symptomatisk behandling kan omfatte loperamid. Ved mistænkt bakteriel overvækst kan målrettet antibiotisk behandling komme på tale. Obstipation behandles med væske, fysisk aktivitet og osmotisk virkende laksantia, tilpasset gastroparese og nyrefunktion.

Blæredysfunktion og seksuel dysfunktion

Ved residualurin anbefales regelmæssig vandladning, dobbeltvandladning og behandling af obstipation. Udtalt retention kan kræve ren intermitterende kateterisation og urologisk vurdering.

Erektil dysfunktion er multifaktoriel. Vurdér lægemidler, karsygdom, rygning, depression og hypogonadisme. Fosfodiesterase-5-hæmmere er sædvanligvis førstevalg, hvis der ikke anvendes nitrater. Seksuel dysfunktion hos kvinder håndteres ud fra symptomerne, med vurdering af lubrikation, smerter, infektion, bækkenbundsfunktion, hormonelle faktorer og psykosociale årsager.

Fokal neuropati og radikuloplexusneuropati

Kompressionsneuropatier behandles efter sædvanlige principper med aflastning, ortose og ved behov kirurgisk vurdering.

Ved diabetisk radikuloplexusneuropati prioriteres analgesi, fysioterapi, ganghjælpemidler og forebyggelse af kontrakturer og fald. Tilstanden skyldes sandsynligvis mikrovaskulitis, men der mangler kontrolleret evidens for intravenøst immunglobulin eller langvarig immunsuppression. Tidlig pulsbehandling med methylprednisolon kan muligvis mindske smerterne, men bør kun overvejes af en neurolog, efter at infektion, malignitet, strukturel plexuspåvirkning og anden vaskulitis er udelukket [24].

Opfølgning og prognose

Opfølgningen individualiseres efter neuropatitype og komplikationsrisiko.

Ved distal symmetrisk polyneuropati bør følgende vurderes mindst årligt:

• Symptomer og neurologisk udbredning
• Smerteintensitet og funktionel påvirkning
• Hud, sår, hård hud og fodfejlstillinger
• Beskyttelsessensibilitet
• Fodpulse
• Gang, balance og fald
• Autonome symptomer
• HbA1c og kardiovaskulære risikofaktorer
• Effekt og bivirkninger af smertebehandlingen

Ved opstart eller dosisændring af smertestillende lægemidler bør der følges op inden for 2-6 uger med henblik på titrering og derefter efter 6-12 uger med henblik på struktureret effektevaluering. Fortsat behandling forudsætter dokumenteret bedring af smerter, søvn eller funktion.

Langsomt progredierende sensibilitetstab er hyppigt. Smerterne kan aftage, efterhånden som neuropatien skrider frem, men det betyder ikke bedre nervefunktion. Tværtimod kan aftagende smerter falde sammen med tiltagende anæstesi og højere risiko for fodsår.

Kardiovaskulær autonom neuropati er en prognostisk risikomarkør. Bekræftet autonom neuropati er i observationsstudier associeret med flere gange højere mortalitet og bør føre til omhyggelig kardiovaskulær risikobehandling, forsigtig blodtrykstitrering og tilpasset planlægning forud for operation og fysisk træning [13].

Radikuloplexusneuropati stabiliseres sædvanligvis efter en progressiv fase, men restitutionen er langsom og ofte ufuldstændig. Fokal kranienerveneuropati har sædvanligvis en bedre prognose og bedres ofte spontant i løbet af måneder.

Kilder

1. Pop-Busui R et al. Diabetic Neuropathy: A Position Statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care 2017. PMID: 27999003
2. Tannus LRM, Cobas RA. Autonomic neuropathy in diabetes. Archives of Endocrinology and Metabolism 2025. PMID: 41313194
3. Quiroz-Aldave J et al. Diabetic neuropathy: Past, present, and future. Caspian Journal of Internal Medicine 2023. PMID: 37223297
4. Mirian A et al. Diagnosis and management of patients with polyneuropathy. CMAJ 2023. PMID: 36781195
5. Agashe S, Petak S. Cardiac Autonomic Neuropathy in Diabetes Mellitus. Methodist DeBakey Cardiovascular Journal 2018. PMID: 30788010
6. Laughlin RS, Dyck PJ. Diabetic radiculoplexus neuropathies. Handbook of Clinical Neurology 2014. PMID: 25410213
7. Poonoosamy J et al. Impact of Intensive Glycemic Treatment on Diabetes Complications: A Systematic Review. Pharmaceutics 2023. PMID: 37513978
8. Kanji JN et al. Does this patient with diabetes have large-fiber peripheral neuropathy? JAMA 2010. PMID: 20407062
9. Dyck PJ et al. Diabetic polyneuropathies: update on research definition, diagnostic criteria and estimation of severity. Diabetes/Metabolism Research and Reviews 2011. PMID: 21695763
10. Pratama S, Lauren BC, Wisnu W. The efficacy of vitamin B12 supplementation for treating vitamin B12 deficiency and peripheral neuropathy in metformin-treated type 2 diabetes mellitus patients: A systematic review. Diabetes and Metabolic Syndrome 2022. PMID: 36240684
11. Lamotte G, Sandroni P. Updates on the Diagnosis and Treatment of Peripheral Autonomic Neuropathies. Current Neurology and Neuroscience Reports 2022. PMID: 36376534
12. Balcıoğlu AS, Müderrisoğlu H. Diabetes and cardiac autonomic neuropathy: Clinical manifestations, cardiovascular consequences, diagnosis and treatment. World Journal of Diabetes 2015. PMID: 25685280
13. Spallone V. Update on the Impact, Diagnosis and Management of Cardiovascular Autonomic Neuropathy in Diabetes: What Is Defined, What Is New, and What Is Unmet. Diabetes and Metabolism Journal 2019. PMID: 30793549
14. Camilleri M et al. ACG Clinical Guideline: Gastroparesis. American Journal of Gastroenterology 2022. PMID: 35926490
15. Callaghan BC et al. Enhanced glucose control for preventing and treating diabetic neuropathy. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012. PMID: 22696371
16. Gracia-Sánchez A et al. Impact of Exercise Training in Patients with Diabetic Peripheral Neuropathy: An Umbrella Review. Sports Medicine Open 2025. PMID: 40517337
17. Bus SA et al. Guidelines on the prevention of foot ulcers in persons with diabetes, IWGDF 2023 update. Diabetes/Metabolism Research and Reviews 2024. PMID: 37302121
18. Price R et al. Oral and Topical Treatment of Painful Diabetic Polyneuropathy: Practice Guideline Update Summary. Neurology 2022. PMID: 34965987
19. Tesfaye S et al. Comparison of amitriptyline supplemented with pregabalin, pregabalin supplemented with amitriptyline, and duloxetine supplemented with pregabalin for the treatment of diabetic peripheral neuropathic pain, OPTION-DM. Lancet 2022. PMID: 36007534
20. van Nooten F et al. Capsaicin 8% Patch Versus Oral Neuropathic Pain Medications for the Treatment of Painful Diabetic Peripheral Neuropathy: A Systematic Literature Review and Network Meta-analysis. Clinical Therapeutics 2017. PMID: 28365034
21. Wolff RF et al. 5% lidocaine medicated plaster in painful diabetic peripheral neuropathy: a systematic review. Swiss Medical Weekly 2010. PMID: 20458651
22. Hsieh RY et al. Effects of Oral Alpha-Lipoic Acid Treatment on Diabetic Polyneuropathy: A Meta-Analysis and Systematic Review. Nutrients 2023. PMID: 37630823
23. Petersen EA et al. Long-term efficacy of high-frequency 10 kHz spinal cord stimulation for the treatment of painful diabetic neuropathy: 24-Month results of a randomized controlled trial. Diabetes Research and Clinical Practice 2023. PMID: 37536514
24. Llewelyn D, Llewelyn JG. Diabetic amyotrophy: a painful radiculoplexus neuropathy. Practical Neurology 2019. PMID: 30530723