Fulminant type 1-diabetes: diagnostik og behandling

Sammenfatning

Fulminant type 1-diabetes er en sjælden fænotype af type 1-diabetes, hvor betacellefunktionen forsvinder næsten fuldstændigt i løbet af dage eller en enkelt uge. Tilstanden skal mistænkes ved nydebuteret udtalt hyperglykæmi og ketose eller ketoacidose efter kun få dages symptomer, især når HbA1c er uventet lavt i forhold til plasmaglukose. Diagnosen baseres på de japanske kriterier: ketose eller ketoacidose kort efter symptomdebut, plasmaglukose mindst 16,0 mmol/L sammen med HbA1c under 8,7 procent samt faste-C-peptid under 0,10 nmol/L og stimuleret C-peptid under 0,17 nmol/L eller U-C-peptid under 10 µg/døgn [1]. Negative ø-celleautoantistoffer, forhøjede pankreasenzymer og forudgående influenzalignende eller gastrointestinale symptomer støtter diagnosen, men er ikke obligatoriske.

Den akutte håndtering styres af, om der foreligger diabetisk ketoacidose, ikke af om fulminant type 1-diabetes allerede er bekræftet. Behandl straks med intravenøs væske, insulin og kalium efter en etableret ketoacidoseprotokol. Vent ikke på C-peptid eller autoantistoffer. Efter korrigeret ketoacidose kræves livslang intensiv insulinbehandling. Der kan som regel ikke forventes nogen klinisk betydningsfuld remissionsfase. Kontinuerlig glukosemåling bør tilbydes tidligt, og automatiseret insulintilførsel er ofte hensigtsmæssig på grund af udtalt glukosevariabilitet og hypoglykæmirisiko.

Der kræves særlig årvågenhed ved graviditet, behandling med PD-1- eller PD-L1-hæmmere samt efter DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), fordi fulminant eller fulminantlignende insulinmangel forekommer i disse situationer. Graviditetsassocieret sygdom har i asiatiske materialer været forbundet med meget høj fosterdødelighed. Ved immunterapiudløst diabetes skal der spørges ind til samtidig påvirkning af thyroidea, hypofyse og binyrer.

Baggrund og epidemiologi

Fulminant type 1-diabetes blev beskrevet som en selvstændig klinisk fænotype i år 2000. Det definerende træk er ikke alene hurtig diabetesdebut, men et usædvanligt hurtigt og næsten totalt tab af endogen insulinsekretion. Den typiske diskrepans mellem meget høj plasmaglukose og kun let forhøjet HbA1c viser, at hyperglykæmien er opstået over kort tid. En samtidig meget lav C-peptidværdi viser, at insulinmanglen allerede er næsten fuldstændig [2].

Tilstanden er først og fremmest undersøgt i Japan, Kina og Korea. I en japansk national undersøgelse udgjorde fænotypen 19,4 procent af type 1-diabetestilfældene på de deltagende hospitaler og omkring 20 procent af type 1-diabetes med ketosedebut. Af 161 identificerede patienter var 147 voksne og 14 børn eller unge, hvilket illustrerer den tydelige overvægt af voksne i de oprindelige japanske materialer [3]. Det estimerede antal patienter i Japan er angivet til 5 000 til 7 000 [4].

Prævalensopgørelser afhænger i høj grad af nævneren. I et koreansk multicenterstudie havde 3,2 procent af patienterne med nydebuteret type 1-diabetes fulminant sygdom, svarende til 14,6 procent blandt dem med ketosedebut [5]. I et kinesisk multicenterregister blev der identificeret 53 tilfælde blandt 1 583 personer med type 1-diabetes, cirka 3 procent [6]. En kohorte fra Qatar fandt seks tilfælde blandt 242 patienter med nydebuteret type 1-diabetes og diabetisk ketoacidose, svarende til 2,5 procent. Her var patienterne med fulminant sygdom uventet unge, medianalderen var 4 år, men antallet af tilfælde var lille [7].

Fulminant type 1-diabetes er sjælden i europæiske populationer, og incidensen i Sverige er ikke fastlagt. Diagnosen risikerer derfor at blive overset. Etnicitet må ikke bruges til at afvise tilstanden. Der forekommer tilfælde uden for Østasien, og en fulminantlignende fænotype ses ved behandling med immuncheckpointhæmmere uafhængigt af etnicitet [2].

Den internationale diabetesklassifikation er ikke helt ensartet. Fænotypen er traditionelt blevet henregnet til idiopatisk type 1-diabetes, fordi ø-celleautoantistoffer som regel mangler, men immunologiske og histopatologiske fund viser, at dette ikke betyder, at sygdommen er ikke-immunologisk. Klinisk er det mere nyttigt at dokumentere både fænotype og mulig udløsende faktor, for eksempel:

• Fulminant type 1-diabetes efter de diagnostiske kriterier.
• Immuncheckpointhæmmerassocieret insulinmangel med fulminant fænotype.
• Graviditetsassocieret fulminant type 1-diabetes.
• Fulminant type 1-diabetes efter DRESS.

Patofysiologi

Hurtig og irreversibel betacelledestruktion

Ved klassisk autoimmun type 1-diabetes aftager betacellemassen som regel over en længere periode. Ved fulminant type 1-diabetes sker tabet i løbet af dage eller uger. Resultatet er meget lav eller ikke-målbar insulinsekretion allerede ved den første kliniske præsentation. I et kinesisk register var medianværdien for faste-C-peptid 0,01 nmol/L og for postprandialt C-peptid 0,02 nmol/L. Den lave sekretion var vedvarende efter et års opfølgning [6].

Årsagen er ikke fuldt afklaret. Den mest accepterede model omfatter en genetisk betinget modtagelighed, en miljømæssig udløsende faktor og en kraftigt accelereret medfødt og cellemedieret immunreaktion. HLA-DRB104:05-DQB104:01 er associeret med fulminant type 1-diabetes i japanske populationer, mens den genetiske profil ved graviditetsassocieret sygdom delvis er en anden [8]. HLA-typning har dog ingen etableret rolle i den rutinemæssige diagnostik.

Infektion og immunaktivering

Forudgående feber, luftvejssymptomer eller gastrointestinale symptomer er almindelige. I den japanske nationale undersøgelse var influenzalignende symptomer betydeligt hyppigere ved fulminant end ved klassisk autoimmun type 1-diabetes [3]. Enterovirus, herpesvirus og andre virus er foreslået som udløsende faktorer, men en positiv virusprøve er hverken nødvendig eller diagnostisk.

Pankreasvæv fra tre patienter, der døde kort efter sygdomsdebut, viste enterovirusprotein, infiltration af T-lymfocytter og makrofager samt kraftig ekspression af interferon-gamma og kemokinet CXCL10 i ø-cellerne. Fundene støtter en model, hvor virusinfektion aktiverer et CXCL10- og CXCR3-medieret inflammatorisk kredsløb, som hurtigt rekrutterer cytotoksiske immunceller og forstærker betacelleskaden [9]. Proteomiske analyser af inflammerede øer har også vist proteiner knyttet til migration af CD8-positive T-lymfocytter, makrofager, medfødt immunitet og antiviral signalering [10]. Materialerne er små og viser biologisk plausibilitet, ikke at alle tilfælde skyldes enterovirus.

Eksokrin pankreaspåvirkning

Forhøjet amylase, lipase, elastase-1 eller andre pankreasenzymer er almindeligt. Det taler for, at processen ikke er strengt begrænset til betacellerne. Forhøjelsen kan sammen med mavesmerter føre til fejldiagnosen akut pankreatitis. Enzymstigning uden typiske billeddiagnostiske fund eller karakteristiske smerter er ikke tilstrækkelig til en pankreatitisdiagnose.

Diffusionsvægtet MR-skanning har i et lille studie vist lavere ADC-værdier (apparent diffusion coefficient) i pankreas hos patienter med fulminant type 1-diabetes end hos kontroller, sandsynligvis relateret til akut inflammation. Sensitiviteten var 86 procent og specificiteten 71 procent [11]. Metoden er ikke valideret til rutinediagnostik og må ikke forsinke behandlingen.

Autoantistoffer udelukker ikke diagnosen

GAD-, IA-2- og ZnT8-antistoffer er oftest negative. I det oprindelige japanske materiale var 4,8 procent GAD-positive, og ingen havde IA-2-antistoffer [3]. I kinesiske kohorter er GAD-positivitet rapporteret hos 7,5 til 23,3 procent [6,12]. Positiviteten kan være lavgradig eller forbigående. Autoantistoffer indgår derfor ikke blandt de obligatoriske kriterier, og en positiv prøve udelukker ikke fulminant type 1-diabetes.

Klinisk billede

Typisk sygdomsdebut

Det kliniske forløb er ofte dramatisk:

1. Feber, ondt i halsen, hoste, træthed, kvalme, opkastning, diarré eller mavesmerter.
2. Hurtigt tiltagende tørst, polyuri, dehydrering og vægttab.
3. I løbet af få dage ketose eller diabetisk ketoacidose.
4. Ved svær ketoacidose Kussmaul-respiration, hypotension, nedsat nyrefunktion, bevidsthedspåvirkning eller kredsløbssvigt.

Den korte symptomvarighed er central. I et kinesisk register var medianen 2 dage ved fulminant sygdom mod 30 dage ved klassisk type 1-diabetes. Plasmaglukose var i gennemsnit 34,1 mmol/L, mens HbA1c var 6,42 procent [6]. I en anden kinesisk kohorte var symptomvarigheden i gennemsnit 2,84 dage og faste-C-peptid 0,09 ng/mL (cirka 0,03 nmol/L) [12].

Ketoacidose forekommer hos størstedelen. I det kinesiske register havde 88,7 procent diabetisk ketoacidose ved debut mod 40,1 procent af matchede patienter med klassisk type 1-diabetes [6]. Leukocytose og neutrofili er almindelige og kan afspejle stress, inflammation eller samtidig infektion. De skal ikke automatisk tolkes som bakteriel sepsis.

HbA1c kan være normalt, især ved ekstremt kort sygdomsvarighed, men er ofte let forhøjet. Et normalt HbA1c udelukker således ikke livstruende hyperglykæmi. Omvendt udelukker HbA1c over 8,7 procent ikke en fulminant proces hos en person, der allerede havde prædiabetes, type 2-diabetes, anæmi, hæmoglobinvariant eller en anden faktor, der påvirker HbA1c.

Kliniske støttende fund

Graviditet

Fulminant type 1-diabetes kan debutere under graviditet eller kort efter fødslen, oftest i tredje trimester eller i de første to uger post partum. Graviditet øger tilbøjeligheden til ketose, og ketoacidose kan opstå ved lavere plasmaglukose end hos ikke-gravide.

I et japansk materiale med 22 graviditetsassocierede tilfælde debuterede 18 under graviditeten og fire 7 til 14 dage efter fødslen. Tolv af de 18 graviditeter, hvor sygdommen debuterede før fødslen, endte med intrauterin fosterdød, svarende til 67 procent [13]. I en senere kinesisk kohorte indtraf fosterdød i syv af otte graviditetsassocierede tilfælde [6]. Disse høje tal stammer fra selekterede asiatiske materialer og kan ikke direkte overføres til svenske forhold, men understreger behovet for øjeblikkelig obstetrisk og diabetologisk håndtering.

Immuncheckpointhæmmere

PD-1- og PD-L1-hæmmere kan forårsage abrupt og permanent insulinmangel. Fænotypen varierer fra klassisk akut type 1-diabetes til fulminant sygdom. I en japansk serie med 22 tilfælde opfyldte halvdelen kriterierne for fulminant type 1-diabetes. Gennemsnitsalderen var 63 år, og tiden fra første dosis til diabetes var i gennemsnit 155 dage (spredning 13–504 dage). Ketose forekom hos 85 procent og ketoacidose hos 39 procent [14].

En større opgørelse af rapporterede tilfælde fandt ketoacidose hos cirka 71 procent. HbA1c var som regel moderat forhøjet, median 7,84 procent, og C-peptid meget lavt eller ikke-målbart [15]. I randomiserede studier er incidensen af insulinkrævende diabetes under immuncheckpointhæmning estimeret til 0,087 procent, men underrapportering og selektion er sandsynlige [16].

Patienter og den behandlende onkologiske afdeling skal informeres om, at tørst, polyuri, kvalme, opkastning, mavesmerter eller nytilkommen træthed kræver øjeblikkelig kontrol af glukose og ketoner. En normal glukoseværdi ved det foregående behandlingsbesøg udelukker ikke hurtig sygdomsdebut inden næste dosis.

DRESS

DRESS kan efterfølges af fulminant type 1-diabetes, ofte uger eller måneder efter den akutte lægemiddelreaktion. En litteraturgennemgang af 27 diabetestilfælde efter DRESS klassificerede 21 som fulminant type 1-diabetes. Intervallet var kort, i gennemsnit 21 dage, og virusreaktivering blev påvist hos 16 af 22 testede patienter [17]. Samtidig er der rapporteret tilfælde op til syv måneder efter DRESS. Gentagne glukosekontroller er derfor rimelige i mindst denne periode, især ved vedvarende systemisk inflammation, herpesvirusreaktivering eller glukokortikoidbehandling.

Udredning og diagnostik

Akutte blodprøver

Ved mistanke skal følgende tages, uden at insulin- eller væskebehandling forsinkes:

• P-glukose.
• Blodketoner, helst beta-hydroxybutyrat.
• Venøs eller arteriel blodgas med pH og bikarbonat.
• Natrium, kalium, klorid, kreatinin og carbamid.
• Hæmatologiske parametre, CRP og levertal.
• HbA1c.
• S-osmolalitet ved bevidsthedspåvirkning eller meget høj glukoseværdi.
• S-C-peptid med samtidig P-glukose.
• GAD-, IA-2- og ZnT8-antistoffer, ved behov også insulinantistoffer før insulinbehandling.
• Amylase og lipase.
• EKG, især ved kaliumforstyrrelse.
• Målrettet infektionsdiagnostik efter det kliniske billede.

C-peptid bør helst tages før eller tidligt i insulinbehandlingen, men en prøve må aldrig forsinke insulin ved ketoacidose. Eksogent insulin påvirker ikke selve C-peptidmålingen. Værdien kan derimod påvirkes af glukoseniveau, nyrefunktion og tidspunktet efter et måltid. Ved usikkerhed gentages fasteprøven og senere en stimuleret prøve, når den akutte tilstand er stabiliseret.

Diagnostiske kriterier

De mest anvendte kriterier stammer fra Japan Diabetes Society og blev revideret i 2012 efter analyse af 382 patienter. HbA1c-grænsen under 8,7 procent havde i dette materiale 100 procents sensitivitet [1].

Alle tre kriterier kræves for en formel diagnose. Stimuleret C-peptid måles efter glukagon eller måltid. Hvis dette ikke er muligt akut, bør journalen angive mistænkt fulminant type 1-diabetes, indtil en fornyet vurdering er gennemført.

HbA1c-kriteriet er mindre pålideligt hos personer med tidligere kendt glukoseintolerans eller type 2-diabetes. Det samme gælder ved tilstande, der ændrer erytrocytomsætningen. Diagnosen må da i højere grad hvile på et dokumenteret hurtigt forløb, ketose og abrupt bortfald af C-peptid.

Korttidsmarkører som glykeret albumin og 1,5-anhydroglucitol er undersøgt. Ratioen mellem 1,5-anhydroglucitol og glykeret albumin, med grænsen højst 0,3, havde høj sensitivitet, men lav specificitet i et lille kinesisk studie. Kombinationen med HbA1c højst 7,0 procent forbedrede specificiteten [18]. Markørerne er ikke standardiserede til rutinediagnostik i Sverige.

Diagnose af diabetisk ketoacidose

Ifølge en international konsensus for voksne fra 2024 kræver diagnosen diabetisk ketoacidose alle følgende komponenter:

• Diabetes eller P-glukose mindst 11,1 mmol/L.
• Ketose, helst beta-hydroxybutyrat mindst 3,0 mmol/L.
• Metabolisk acidose, pH under 7,30 og/eller bikarbonat under 18 mmol/L [19].

Urinketoner kan anvendes, hvis blodketoner ikke er tilgængelige, men er dårligere til både diagnose og opfølgning, fordi nitroprussidmetoden ikke måler beta-hydroxybutyrat og kan forblive positiv, mens ketoacidosen bedres.

Praktisk diagnostisk algoritme

flowchart TD
A["Ny svær hyperglykæmi<br>eller ketoacidose"] --> B["Start akut behandling<br>og tag HbA1c samt C-peptid"]
B --> C["Hyperglykæmiske symptomer<br>cirka 7 dage eller kortere"]
C -->|"Ja"| D["P-glukose mindst 16 mmol/L<br>og HbA1c under 8,7 procent"]
C -->|"Nej"| E["Udred anden diabetesform<br>men overvej atypiske tilfælde"]
D -->|"Ja"| F["Faste-C-peptid under 0,10 nmol/L<br>og stimuleret under 0,17 nmol/L<br>eller U-C-peptid under 10 µg/døgn"]
D -->|"Nej"| E
F -->|"Ja"| G["Fulminant type 1-diabetes"]
F -->|"Ikke verificeret"| H["Gentag C-peptid efter stabilisering<br>og klassificér foreløbigt"]
G --> I["Spørg ind til graviditet, DRESS<br>og immuncheckpointhæmmere"]

Differentialdiagnoser

Akut pankreatitis og fulminant type 1-diabetes kan forekomme samtidig. Hvis to af tre etablerede pankreatitiskriterier er opfyldt (typiske smerter, pankreasenzymer mere end tre gange øvre referencegrænse eller karakteristisk billeddiagnostik), skal begge tilstande håndteres.

Under igangværende immuncheckpointhæmning bør glukokortikoidinduceret diabetes, pankreasmetastaser og pankreatitis også overvejes. Meget lavt C-peptid i forhold til glukose taler for immunterapiudløst insulinmangel. Samtidig binyrebarkinsufficiens kan maskere hyperglykæmien og skal vurderes før eller i forbindelse med opstart af glukokortikoid.

Behandling

Akut diabetisk ketoacidose

Fulminant type 1-diabetes har ingen særlig akut behandling ud over korrekt håndtering af ketoacidosen og den udløsende tilstand. Det hurtige sygdomsforløb, den udtalte insulinmangel og risikoen for svære elektrolytforstyrrelser begrunder initial behandling på en enhed, der kan foretage hyppige kontroller. Indlæggelse på intensivafdeling bør overvejes ved svær acidose, bevidsthedspåvirkning, shock, betydelig hypo- eller hyperkaliæmi, graviditet, hjerte- eller nyresvigt eller andet organsvigt.

Nedenstående gælder voksne. Børn og unge skal behandles efter en særlig pædiatrisk ketoacidoseprotokol, fordi væskeberegning og risikovurdering for cerebral skade er anderledes.

Væske

Giv isotonisk natriumchlorid eller balanceret krystalloid, som regel 500 til 1 000 mL i timen i de første 2 til 4 timer, hvis hjerte- og nyrefunktion tillader det. Derefter tilpasses hastigheden efter blodtryk, diurese, natrium, væskebalance og komorbiditet. Balancerede krystalloider kan mindske hyperkloræmisk acidose, men lokal tilgængelighed og den lokale ketoacidoseprotokol styrer valget af præparat [19].

Ældre personer og patienter med hjerte- eller nyresvigt har brug for mindre bolusdoser, for eksempel 250 mL, og hyppig revurdering. Diurese, lungestatus og hæmodynamik skal monitoreres.

Når glukose falder under 13,9 mmol/L, tilsættes 5 til 10 procent glukose, så intravenøs insulin kan fortsætte, indtil ketosen og acidosen er korrigeret. Derefter justeres insulininfusionen, så P-glukose holdes omkring 11,1 mmol/L, indtil ketoacidosen er ophævet [19].

Insulin

Start intravenøs kortvirkende humaninsulin med 0,1 E/kg/time. Insulinbolus er normalt ikke nødvendig, hvis infusionen kan startes uden forsinkelse. Hvis opstart forsinkes, kan 0,1 E/kg gives intravenøst eller intramuskulært. Når P-glukose kommer under 13,9 mmol/L, reduceres infusionen til 0,05 E/kg/time, og der tilføjes glukoseinfusion [19].

Ved let eller moderat ukompliceret ketoacidose kan subkutan hurtigtvirkende insulinanalog efter lokal protokol være et alternativ, men intravenøs infusion foretrækkes ved fulminant debut, svær acidose, kredsløbspåvirkning, graviditet, eller når hyppige subkutane doser ikke kan gennemføres sikkert.

Kalium

Det totale kropskalium er nedsat, selv om S-kalium initialt er normalt eller forhøjet. Når S-kalium falder under 5,0 mmol/L, tilsættes som regel 20 til 30 mmol kalium pr. liter infusionsvæske med et mål omkring 4 til 5 mmol/L. Ved S-kalium under 3,5 mmol/L skal insulin midlertidigt udsættes og kalium gives, som regel 10 mmol i timen, indtil niveauet overstiger 3,5 mmol/L [19]. Hyppigere og undertiden hurtigere substitution kan være nødvendig under kontinuerlig EKG-overvågning og efter lokal intensivprotokol.

Bikarbonat og fosfat

Bikarbonat gives ikke rutinemæssigt. Ved pH under 7,0 kan 100 mmol natriumbikarbonat i 400 mL sterilt vand overvejes og gentages hver anden time, indtil pH overstiger 7,0 [19]. Behandlingen kan forværre hypokaliæmi og skal anvendes restriktivt.

Fosfat gives ikke rutinemæssigt. Substitution overvejes ved udtalt hypofosfatæmi med muskelsvaghed, respiratorisk eller kardiel påvirkning. Kaliumfosfat kan da erstatte en del af kaliumchloridet.

Samlede akutte doser

Monitorering og behandlingsmål

Kontrollér kapillær eller venøs glukose hver time under insulininfusion. Elektrolytter, kreatinin, fosfat, beta-hydroxybutyrat og venøs pH kontrolleres som regel hver anden til hver fjerde time afhængigt af sværhedsgrad. EKG-overvågning anbefales ved udtalt kaliumforstyrrelse.

Diabetisk ketoacidose betragtes som korrigeret, når beta-hydroxybutyrat er under 0,6 mmol/L og venøs pH er mindst 7,30 eller bikarbonat mindst 18 mmol/L. P-glukose bør helst være under 11,1 mmol/L. Aniongabet bør ikke alene styre afslutningen, fordi behandling med natriumchlorid kan give vedvarende hyperkloræmisk acidose [19].

Overgang til subkutan insulin

Basalinsulin skal gives 1 til 2 timer, før den intravenøse insulininfusion afsluttes, for at undgå et behandlingshul. Hvis patienten allerede bruger langtidsvirkende insulin, bør det som regel fortsættes også under ketoacidosebehandlingen.

Den første samlede døgndosis individualiseres ud fra vægt, alder, nyrefunktion, insulinfølsomhed og aktuelt glukosebehov. Fordi tilstanden er sjælden, mangler der evidens for en særlig dosisalgoritme ved fulminant type 1-diabetes. Brug samme principper som ved anden type 1-diabetes, men regn ikke med en tydelig remissionsfase. Basal-bolusbehandling eller insulinpumpe er påkrævet.

Langsigtet insulinbehandling og teknologi

Struktureret undervisning skal omfatte kulhydrattælling, korrektionsdoser, fysisk aktivitet, hypoglykæmi, ketonmåling og håndtering af sygedage. Patienten skal vide, at basalinsulin aldrig må udelades, heller ikke ved faste eller opkastning. Ved pumpebehandling kan en afbrydelse hurtigt give ketose, fordi der ikke er noget depot af langtidsvirkende insulin.

Kontinuerlig glukosemåling bør tilbydes tidligt. I et kinesisk studie var den gennemsnitlige tid i målområdet 3,9 til 10,0 mmol/L kun 49,8 procent kort efter overgang til subkutan insulin, og en tredjedel havde en variationskoefficient over 36 procent [12].

Automatiseret insulintilførsel er ikke specifikt undersøgt ved fulminant type 1-diabetes, men resultaterne fra øvrig type 1-diabetes er relevante. En metaanalyse af 22 randomiserede studier med 2 376 deltagere viste, at automatiserede systemer øgede tiden i målområdet med 10,87 procentpoint og sænkede HbA1c med 0,37 procentpoint uden øget risiko for svær hypoglykæmi eller ketoacidose [20]. Det næsten fuldstændige fravær af egen insulinsekretion giver et særligt stærkt klinisk rationale for kontinuerlig glukosemåling og, når det passer patienten, automatiseret insulintilførsel med hybrid closed loop.

Immunmodulerende behandling

Der findes ingen etableret immunmodulerende behandling, der bevarer betacellefunktionen ved spontan fulminant type 1-diabetes. Glukokortikoider, intravenøst immunglobulin og antivirale lægemidler skal ikke gives alene med dette formål uden for kliniske studier. Eventuel infektion eller DRESS behandles efter den pågældende tilstand.

Ved immuncheckpointhæmmerassocieret diabetes genopretter højdosis glukokortikoider ikke betacellefunktionen og anbefales ikke som diabetesbehandling [15]. Glukokortikoider kan derimod være nødvendige for en anden samtidig immunrelateret bivirkning. Så kræves intensiveret glukosemonitorering og højere insulindoser.

Efter korrigeret ketoacidose er diabetes i sig selv ikke altid en grund til permanent at afslutte cancerimmunterapi. Genoptagelse kan overvejes, når patienten er metabolisk stabil, efter multidisciplinær vurdering af cancerrespons, øvrige immunrelaterede bivirkninger og patientens ønsker [15].

Graviditetsassocieret sygdom

Behandl ketoacidose straks i samarbejde mellem intensivafdeling, obstetrik, anæstesiologi og diabetologi. Fosterovervågning skal påbegyndes, når gestationsalderen tillader det, men moderens kredsløb, væske, insulin og elektrolytkorrektion har højeste prioritet. Akut forløsning korrigerer ikke moderens ketoacidose og skal ikke gennemføres alene på grund af patologisk fosterovervågning, før moderen er stabiliseret, medmindre der foreligger en separat obstetrisk indikation.

Opfølgning og prognose

Tidlig opfølgning

Den første diabetologiske opfølgning bør ske inden for få dage efter udskrivelse. Følg:

• Insulindoser, injektionsteknik og eventuelle pumpedata.
• Kontinuerlige glukosedata, især tid under 3,9 mmol/L og glukosevariabilitet.
• Hypoglykæmier og evnen til at mærke symptomer.
• Ketoner, sygedagsregler og adgang til blodketonmåler.
• Psykosocial belastning efter en dramatisk og uventet diagnose.
• C-peptid, hvis diagnosen endnu ikke er fuldt verificeret.
• Resultater af autoantistoffer og eventuel udløsende sygdom.

Ingen eller meget lille restitution af C-peptid er det almindelige. I det kinesiske etårsmateriale var den glykæmiske kontrol ikke dårligere end ved klassisk type 1-diabetes trods vedvarende lavere C-peptid [6]. Den qatarske kohorte fandt ikke dårligere fireårsudfald, men omfattede kun seks patienter med fulminant sygdom [7].

Hypoglykæmi og glukosevariabilitet

Fravær af endogen insulinsekretion mindsker kroppens evne til at dæmpe glukosesvingninger. I et japansk femårsstudie var svær hypoglykæmi hyppigere og insulindoserne højere end ved autoimmun type 1-diabetes trods tilsvarende HbA1c [21]. Forebyggende tiltag bør derfor omfatte kontinuerlig glukosemåling med alarmer, individualiserede glukosemål, gennemgang af alkohol og fysisk aktivitet samt ordination af glukagon efter lokal praksis.

Mikroangiopati

Samme femårsstudie rapporterede mikroangiopati hos 24,4 procent af patienterne med fulminant type 1-diabetes mod 2,6 procent ved klassisk autoimmun type 1-diabetes (type 1A). Den kumulative incidens var 9,8 procent for retinopati, 12,2 procent for nefropati og 12,2 procent for neuropati [21]. Materialet omfattede kun 41 patienter og skal tolkes med forsigtighed, men taler for, at tidlig og struktureret komplikationsscreening er vigtig, selv om HbA1c forekommer acceptabelt.

Øjenbundsundersøgelse, urin-albumin-kreatinin-ratio, eGFR, fodstatus, blodtryk og kardiovaskulære risikofaktorer følges efter retningslinjerne for type 1-diabetes. Ved usikker sygdomsvarighed, samtidig nyrepåvirkning eller udtalt glukosevariabilitet er det rimeligt at påbegynde screeningen tidligere, end man ellers gør ved sikkert fastslået nydebuteret type 1-diabetes.

Opfølgning efter immuncheckpointhæmmere

Kontrollér også TSH og frit T4. Ved symptomer eller laboratoriefund, der giver mistanke om hypofyse- eller binyrepåvirkning, tages morgenkortisol, ACTH og relevante hypofysehormoner før glukokortikoidbehandling, når det er medicinsk forsvarligt. I opgørelser af immunterapiudløst diabetes er der rapporteret andre svære immunrelaterede bivirkninger hos omkring halvdelen, ofte hypothyreose, binyrebarkinsufficiens eller hypofysitis [15].

Insulinbehovet er som regel permanent. Patientens cancerprognose afgøres først og fremmest af tumorsygdommen og effekten af immunterapien. Diabetes kan som regel behandles, uden at den onkologiske behandlingsstrategi opgives.

Opfølgning efter DRESS

P-glukose bør kontrolleres gentagne gange i mindst syv måneder efter DRESS, især efter svær organsygdom eller dokumenteret herpesvirusreaktivering. HbA1c alene er utilstrækkeligt til at opdage den hurtige debut. Patienten bør få klare instruktioner om, at tørst, polyuri, vægttab, opkastning eller mavesmerter kræver øjeblikkelig kontrol af glukose og ketoner [17].

Prognostisk sammenfatning

Den akutte prognose er god, hvis ketoacidosen erkendes og behandles tidligt, men forsinkelse kan føre til shock, arytmi, akut nyreskade, rabdomyolyse, cerebral påvirkning og død. Den endokrine skade er som regel irreversibel. Langtidsprognosen kan alligevel være god med moderne insulinbehandling, kontinuerlig glukosemåling og struktureret opfølgning. Den vigtigste modificerbare prognostiske faktor er hurtig diagnose efterfulgt af sikker, kontinuerlig insulintilførsel.

Kilder

1. Imagawa A et al. Report of the Committee of the Japan Diabetes Society on the Research of Fulminant and Acute-onset Type 1 Diabetes Mellitus: New diagnostic criteria of fulminant type 1 diabetes mellitus (2012). Journal of Diabetes Investigation 2012. PMID: 24843620
2. Imagawa A, Hanafusa T. Fulminant Type 1 Diabetes-East and West. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2023. PMID: 37309685
3. Imagawa A et al. Fulminant type 1 diabetes: a nationwide survey in Japan. Diabetes Care 2003. PMID: 12882860
4. Shibasaki S, Imagawa A, Hanafusa T. Fulminant type 1 diabetes mellitus: a new class of type 1 diabetes. Advances in Experimental Medicine and Biology 2012. PMID: 23393667
5. Song SO et al. Prevalence and clinical characteristics of fulminant type 1 diabetes mellitus in Korean adults: A multi-institutional joint research. Journal of Diabetes Investigation 2022. PMID: 34313011
6. Yang D et al. Clinical Characteristics of Fulminant Type 1 Diabetes Compared with Typical Type 1 Diabetes: One-Year Follow-Up Study from the Guangdong T1DM Translational Medicine Study. Journal of Diabetes Research 2020. PMID: 32149155
7. Ata F et al. Prevalence and prognosis of fulminant type 1 diabetes mellitus in The Middle East: a comparative analysis in a 5-year nationwide cohort. BMC Endocrine Disorders 2024. PMID: 38462602
8. Imagawa A, Hanafusa T. Fulminant type 1 diabetes, an important subtype in East Asia. Diabetes/Metabolism Research and Reviews 2011. PMID: 22069293
9. Tanaka S et al. Enterovirus infection, CXC chemokine ligand 10, and CXCR3 circuit: a mechanism of accelerated beta-cell failure in fulminant type 1 diabetes. Diabetes 2009. PMID: 19641142
10. Nishida Y et al. Antibody-validated proteins in inflamed islets of fulminant type 1 diabetes profiled by laser-capture microdissection followed by mass spectrometry. PLoS One 2014. PMID: 25329145
11. Tokunaga A et al. Diffusion-weighted magnetic resonance imaging in the pancreas of fulminant type 1 diabetes. Diabetology International 2018. PMID: 30603375
12. Ying L et al. Fulminant type 1 diabetes: The clinical and continuous glucose monitoring characteristics in Chinese patients. Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology 2019. PMID: 31050819
13. Shimizu I et al. Clinical and immunogenetic characteristics of fulminant type 1 diabetes associated with pregnancy. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2006. PMID: 16278271
14. Baden MY et al. Characteristics and clinical course of type 1 diabetes mellitus related to anti-programmed cell death-1 therapy. Diabetology International 2019. PMID: 30800564
15. Zhou L et al. A comprehensive review of immune checkpoint inhibitor-related diabetes mellitus: incidence, clinical features, management, and prognosis. Frontiers in Immunology 2024. PMID: 39559363
16. Vardarli I et al. Risk and Incidence of Endocrine Immune-Related Adverse Effects Under Checkpoint Inhibitor Mono- or Combination Therapy in Solid Tumors: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2024. PMID: 37967245
17. Zhu B et al. Fulminant Type 1 Diabetes Mellitus Caused by Drug Reaction With Eosinophilia and Systemic Symptoms: A Case Report and Review of the Literature. Frontiers in Endocrinology 2019. PMID: 31379742
18. Ying L et al. Serum 1,5-Anhydroglucitol to Glycated Albumin Ratio Can Help Early Distinguish Fulminant Type 1 Diabetes Mellitus from Newly Onset Type 1A Diabetes Mellitus. Journal of Diabetes Research 2020. PMID: 32280712
19. Umpierrez GE et al. Hyperglycemic Crises in Adults With Diabetes: A Consensus Report. Diabetes Care 2024. PMID: 39052901
20. Godoi A et al. Glucose control and psychosocial outcomes with use of automated insulin delivery for 12 to 96 weeks in type 1 diabetes: a meta-analysis of randomised controlled trials. Diabetology and Metabolic Syndrome 2023. PMID: 37759290
21. Murase Y et al. Fulminant type 1 diabetes as a high risk group for diabetic microangiopathy, a nationwide 5-year-study in Japan. Diabetologia 2007. PMID: 17235525