INOCA, mikrovaskulær angina og refraktær angina

Sammenfatning

Mange, der gennemgår koronarangiografi på grund af angina, har ingen obstruktive forsnævringer. Tilstanden kaldes angina uden obstruktiv koronarsygdom (angina with non-obstructive coronary arteries, ANOCA), og hvis der også kan påvises iskæmi, iskæmi uden obstruktiv koronarsygdom (ischaemia with non-obstructive coronary arteries, INOCA). Ifølge ESC 2024 gælder det op til 70 procent af dem, der gennemgår angiografi for angina, og andelen er højere hos kvinder end hos mænd [1,5]. Årsagen er oftest koronar mikrovaskulær dysfunktion (CMD), epikardiel eller mikrovaskulær vasospasme eller begge dele. Tilstanden er ikke godartet: risikoen for hjerteinfarkt, hjertesvigt, hospitalsindlæggelse og død er forhøjet, og livskvaliteten er ofte lav [1,5,6].

Diagnosen kræver, at man har mistanke om den. Hvis funktionel billeddiagnostik viser iskæmi, eller hvis angina består, trods normale eller ikke-obstruktive koronararterier, skal ANOCA/INOCA overvejes, og patienten skal ikke afvises som ikke-kardiel. Den endelige diagnose stilles med invasiv funktionstestning af koronararterierne: koronar flowreserve (CFR) og indeks for mikrovaskulær resistens (IMR) med adenosin, og provokation med acetylkolin for at påvise vasospasme. ESC 2024 anbefaler sådan testning ved vedvarende symptomer trods behandling og nedsat livskvalitet (klasse I, evidensniveau B) [1]. Diagnosekriterierne er standardiseret af COVADIS [2,3,4].

Behandlingen styres af endotype. Alle får livsstilsråd og behandling af risikofaktorer, og statin og ACE-hæmmer bør overvejes. Ved nedsat vasodilatation anvendes betablokkere, calciumantagonister, ranolazin, trimetazidin eller ivabradin. Ved vasospasme er calciumantagonist førstevalg (klasse I, evidensniveau A), og nitrater kan lægges til. I CorMicA-studiet forbedrede behandling valgt efter invasiv testning både angina og livskvalitet sammenlignet med standardbehandling [1,12,13]. Studiet WARRIOR, hvor intensiv sekundær forebyggende behandling blev givet til kvinder med mistænkt INOCA, viste ingen reduktion af hjerte-kar-hændelser, men havde for lav statistisk styrke til at afgøre spørgsmålet [19].

Refraktær angina betyder symptomer i mere end tre måneder trods udnyttede muligheder for lægemidler og revaskularisering, eller på grund af ANOCA/INOCA, hvor endotypen først skal afklares [1,20]. Ved obstruktiv sygdom uden revaskulariseringsmulighed kan en koronarsinus-reducer overvejes på erfarne centre (klasse IIb, evidensniveau B) [1]. Placebokontrollerede studier har vist, at både reducer (ORBITA-COSMIC) og perkutan koronar intervention (PCI; ORBITA-2 og ORBITA-CTO) lindrer angina mere end en sham-procedure, mens det første ORBITA-studie ikke fandt nogen forskel i træningstid. Placeboeffekten er stor og skal tages med i tolkningen [22,27,28,29]. For almen praksis er opgaven at tænke på diagnosen, behandle risikofaktorer, ikke gentage unødvendige angiografier og henvise patienter med vedvarende symptomer til kardiolog til funktionstestning.

Begreber og definitioner

Terminologien har ændret sig i de senere år, og flere termer bruges om de samme patienter. Ældre litteratur bruger også termen kardialt syndrom X om angina med normal koronaranatomi [18].

INOCA defineres i EAPCI's konsensusdokument som iskæmi uden obstruktiv koronarsygdom, hvor obstruktiv sygdom betyder stenose over 50 procent eller FFR på højst 0,80 [5]. MINOCA (hjerteinfarkt uden obstruktiv koronarsygdom) er en akut diagnose med infarktkriterier og hører til et andet spor, se MINOCA: hjerteinfarkt uden obstruktiv koronarsygdom. Vasospasme som isoleret årsag beskrives i vasospasme i koronararterierne.

Baggrund og epidemiologi

Forekomst

Angina uden obstruktiv sygdom er almindelig. Ifølge ESC 2024 har op til 70 procent af dem, der gennemgår invasiv angiografi for angina, ANOCA, og af dem har omkring en fjerdedel dokumenteret iskæmi (INOCA). Blandt dem, der testes med acetylkolin, har 80 procent endoteldysfunktion, 60 procent en positiv acetylkolintest og 50 procent nedsat CFR og/eller høj mikrovaskulær resistens (figur 1) [1]. Andelen med ANOCA/INOCA er større blandt kvinder (omkring 50 til 70 procent af henviste kvinder) end blandt mænd (30 til 50 procent) [1,5]. I et dansk register med 11 223 patienter, der var henvist til angiografi på grund af stabil angina, manglede obstruktiv koronarsygdom hos 65 procent af kvinderne og 32 procent af mændene [6].

I det danske iPOWER-studie blev 963 kvinder med angina og koronararterier uden signifikant stenose (under 50 procent) undersøgt med transtorakal Dopplerekkokardiografi under dipyridamolbelastning. Medianværdien for koronar flowhastighedsreserve (CFVR) var 2,33, og 26 procent havde en tydeligt nedsat reserve under 2,0 [7].

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "width": "container",
  "height": 180,
  "data": {"values": [
    {"fynd": "Endoteldysfunktion", "andel": 80},
    {"fynd": "Positiv acetylkolintest (spasme)", "andel": 60},
    {"fynd": "Nedsat CFR og/eller høj resistens", "andel": 50}
  ]},
  "transform": [{"calculate": "datum.andel + ' %'", "as": "etikett"}],
  "encoding": {
    "y": {
      "field": "fynd", "type": "nominal", "title": null, "scale": {"paddingInner": 0.3},
      "sort": ["Endoteldysfunktion", "Positiv acetylkolintest (spasme)", "Nedsat CFR og/eller høj resistens"],
      "axis": {"labelFontSize": 13, "labelLimit": 260, "ticks": false, "domain": false, "labelPadding": 8}
    },
    "x": {
      "field": "andel", "type": "quantitative", "title": "Andel af patienter med ANOCA, der er testet (%)",
      "scale": {"domain": [0, 100]},
      "axis": {"values": [0, 20, 40, 60, 80, 100], "labelFontSize": 12, "titleFontSize": 13, "titleFontWeight": "normal"}
    },
    "color": {"value": "#0e7490"}
  },
  "layer": [
    {"mark": {"type": "bar", "cornerRadiusEnd": 2}},
    {"mark": {"type": "text", "align": "left", "baseline": "middle", "dx": 5, "fontSize": 13, "fontWeight": "bold"}, "encoding": {"text": {"field": "etikett"}}}
  ],
  "config": {"view": {"stroke": null}, "axis": {"grid": true, "gridColor": "#dedee5"}, "axisY": {"grid": false}}
}

Figur 1. Fund ved invasiv funktionstestning hos patienter med ANOCA, der er testet med acetylkolin og adenosin (ILIAS-registret, ifølge ESC 2024). Andelene overlapper, fordi endotyperne ofte forekommer samtidigt [1].

Patofysiologi og endotyper

Koronararteriernes mikrocirkulation består af præarterioler og arterioler, som regulerer flowet efter myokardiets behov. Angina ved INOCA skyldes, at tilførslen ikke matcher behovet, hvilket kan skyldes nedsat vasodilatation, abnorm vasokonstriktion eller begge dele [1,5]. ESC 2024 beskriver seks endotyper, som kan skelnes fra hinanden med invasiv funktionstestning med adenosin og acetylkolin [1]:

1. Endoteldysfunktion.
2. Nedsat vasodilatation (lav CFR og/eller høj mikrovaskulær resistens).
3. Epikardiel vasospastisk angina.
4. Mikrovaskulær vasospastisk angina.
5. Kombinationer af ovenstående.
6. Ækvivokt svar, det vil sige angina uden at noget endotypekriterium er opfyldt.

Funktionel CMD kendetegnes ifølge ESC af øget hvileflow koblet til forhøjet aktivitet i kvælstofoxidsyntase, mens strukturel CMD giver endoteldysfunktion med utilstrækkelig flowstigning ved anstrengelse [1]. Mikrovaskulær angina og epikardiel vasospasme kan forekomme samtidigt, hvilket er knyttet til dårligere prognose [1]. Da mange patienter også har ikke-obstruktiv aterosklerose, kan INOCA ses som en del af spektret af kroniske koronarsyndromer [1]. Se også kronisk koronarsyndrom (stabil angina pectoris).

Risikofaktorer

Rygning, alder, diabetes, hypertension og dyslipidæmi er forbundet med CMD. Inflammatoriske sygdomme som systemisk lupus erythematosus og reumatoid artritis er hyppigere hos patienter med mikrovaskulær angina, og psykosocial stress ser ud til at være involveret i koronararteriernes vasomotoriske forstyrrelser [1,5]. Vasospastisk angina er stærkere forbundet med rygning end med de øvrige risikofaktorer [5]. I iPOWER forklarede traditionelle risikofaktorer (alder, hypertension, rygning, høj hvilepuls, lavt HDL-kolesterol) kun en lille del af variationen i CFVR, og reserven samvarierede ikke med brystsmertens karakter eller udfaldet af stresstest [7]. Det betyder, at hverken anamnese eller risikoprofil kan erstatte en direkte funktionel måling.

Klinisk præsentation

Symptomerne er varierende. Typisk anstrengelsesudløst angina forekommer, men mange har også besvær i hvile, åndenød, smerter mellem skulderbladene, dyspepsi, kvalme, træthed og søvnforstyrrelse [5]. Symptomerne kan udløses af følelsesmæssig stress, kulde, hyperventilation, blodtryksstigninger og rygning [5]. De skifter ofte over tid, og sværhedsgraden hænger ikke sammen med graden af iskæmi: i CIAO-ISCHEMIA var angina og iskæmi på stressekkokardiografi ikke korrelerede, og efter et år var angina forbedret hos 43 procent og forværret hos 14 procent [11].

Vasospastisk angina giver oftere hvileangina med indtræden om natten eller tidligt om morgenen, hurtig effekt af nitrat og forbigående ST-forandringer under anfald, se vasospasme i koronararterierne. COVADIS-kriterierne for vasospastisk angina er nitratresponsiv angina, forbigående iskæmiske EKG-forandringer og dokumenteret koronarspasme [4].

Da symptomerne ofte vurderes som ikke-kardielle, forsinkes diagnosen, og patienterne gennemgår gentagne undersøgelser og hospitalsindlæggelser [1,5]. Kvinder har oftere en mikrovaskulær årsag til deres symptomer [5], se hjerteinfarkt hos kvinder.

Udredning og diagnostik

Første trin: obstruktiv sygdom og andre årsager

Udredningen følger almindelig håndtering af mistænkt kronisk koronarsyndrom, se kronisk koronarsyndrom. Obstruktiv koronarsygdom skal udelukkes med koronar CT eller invasiv angiografi med fysiologisk vurdering (FFR eller iFR), se koronar CT: indikationer og FFR-CT og plakanalyse. ESC 2024 understreger, at iskæmi ved funktionel billeddiagnostik uden obstruktiv sygdom altid skal vække mistanke om ANOCA/INOCA, og at man derefter skal lede efter endotype [1]. Andre tilstande, der giver angina eller iskæmi, som anæmi, takykardi, udtalt hypertension, hypertrofi og aortastenose, bør vurderes og behandles parallelt [1].

Et EKG under et igangværende anfald anbefales ved mistænkt vasospastisk angina (klasse I, evidensniveau C), og langtids-EKG med ST-overvågning bør overvejes ved hyppige symptomer (klasse IIa, evidensniveau B) [1].

Ikke-invasiv testning af mikrocirkulationen

Stressekkokardiografi, PET, perfusions-CT og kardial magnetisk resonans (CMR) kan måle flowreserve i hjertemusklen. Metoderne har ifølge ESC en udmærket negativ prædiktiv værdi, men den positive prædiktive værdi er problematisk, fordi obstruktiv sygdom først skal udelukkes. Kun hybridmetoder som koronar CT med perfusion og PET-CT giver både karanatomi og funktion i samme undersøgelse [1]. Transtorakal Dopplerekkokardiografi (TTDE) af venstre forreste nedadstigende koronararterie (LAD) kan føjes til en stressekkokardiografi og giver CFVR, hvor under 2,0 regnes som nedsat [5,7]. PET-måling af flowreserve (MFR) anses ofte for nedsat ved under 2,0 (2,5 ved ikke-obstruktiv sygdom), men definitive referenceværdier mangler [1]. ESC angiver, at TTDE, stressekkokardiografi, CMR og PET kan overvejes til ikke-invasiv vurdering af flowreserve hos patienter med vedvarende symptomer trods behandling (klasse IIb, evidensniveau B) [1]. Se også stressekkokardiografi og ekkokardiografi og CMR.

Invasiv funktionstestning

Diagnosen ANOCA/INOCA baseres ifølge ESC på invasiv funktionel vurdering af mikrocirkulationen, da ingen teknik kan afbilde den direkte hos mennesker [1]. Testningen udføres i samme session som angiografien, med tryk- og flowmåling med termodilution eller Doppler, efterfulgt af farmakologisk vasomotortestning.

Adenosinmålinger. Med intravenøs adenosin (140 µg/kg/min ifølge EAPCI) eller intrakoronar adenosin måles CFR, IMR, hyperæmisk mikrovaskulær resistens (HMR) og FFR. ESC angiver følgende grænseværdier [1,5]:

• CFR under 2,5 med Doppler eller termodilution er nedsat ved ikke-obstruktiv sygdom. Termodilutions-CFR under 2,0 har lav sensitivitet, og samme grænse som for Doppler (under 2,5) giver rimelig træfsikkerhed. Tærsklen varierer mellem studier og metoder: under 2,0 til 2,5.
• IMR på 25 eller mere viser øget mikrovaskulær resistens.
• HMR over 2,5 mmHg/cm/s viser forhøjet resistens ved Dopplermåling.
• Kontinuerlig termodilution har mindre variation ved gentagne målinger end bolustermodilution.

Acetylkolintest. Acetylkolin gives intrakoronart som bolus eller trinvis infusion, først i lav dosis (2 til 20 µg) for at vurdere endotelfunktionen og derefter i høj dosis (100 til 200 µg) for at fremkalde spasme. LAD er det sædvanlige målkar. Protokollen i ESC's figur 14 giver 2, 20, 100 og 200 µg over 60 sekunder hver, efterfulgt af nitroglycerin 200 µg intrakoronart for at løse spasmen, og derefter adenosin. Dosisøgningen afbrydes, når spasme fremkaldes. Calciumantagonister og nitrater skal seponeres mindst 24 timer før testen. Acetylkolin har en kolinerg effekt på AV-knuden, og bradykardi kan forebygges med infusion i LAD, midlertidig ventrikelstimulation eller lavere dosis, og modvirkes om nødvendigt med atropin. Sikkerheden ved doser op til 200 µg er gentagne gange rapporteret. Acetylkolin er ikke godkendt til denne anvendelse, så informeret samtykke kræves, og testen skal udføres af en erfaren interventionel kardiolog [1].

Testen er positiv for epikardiel spasme, hvis symptomer og iskæmiske EKG-forandringer optræder sammen med mindst 90 procents forsnævring på angiogram. Hvis forsnævringen er mindre end 90 procent, og symptomer og EKG-forandringer alligevel optræder, foreligger mikrovaskulær spasme [1].

COVADIS-kriterier

COVADIS (Coronary Vasomotion Disorders International Study Group) publicerede i 2018 kriterier for mikrovaskulær angina med fire betingelser, som alle skal være opfyldt [2]. En opdatering blev publiceret i oktober 2026 og tilføjer foreslåede endotypedefinitioner baseret på CFR, IMR og acetylkolintest, mens de fire grundbetingelser bibeholdes [3]. Opdateringens præcise grænseværdier har ikke kunnet kontrolleres mod fuldtekst, og tabel 1 gengiver derfor kriterierne fra 2018. Kriterierne for vasospastisk angina blev publiceret i 2017 [4].

Tabel 1. COVADIS-kriterier for mikrovaskulær angina (2018) og vasospastisk angina (2017). Grænseværdier for CFR og IMR ifølge EAPCI-konsensus og ESC 2024 [1,2,4,5].

Opdelingen betyder meget i praksis: ved vasospasme er calciumantagonist førstevalg, mens nitrater ofte er virkningsløse eller endda forværrer symptomerne ved ren mikrovaskulær angina (se behandling).

Håndteringsforløb

flowchart TD
A["Angina eller iskæmi trods normale<br>eller ikke-obstruktive koronararterier<br>(koronar CT eller angiografi)"] --> B["Vurder og behandl andre årsager:<br>anæmi, takykardi, hypertension,<br>aortastenose, hypertrofi, ekstrakardiel smerte"]
B --> C["Livsstil og risikofaktorer.<br>Overvej statin og ACE-hæmmer.<br>Start antianginal behandling"]
C --> D["Vedvarende symptomer<br>og nedsat livskvalitet?"]
D -->|Nej| E["Fortsat opfølgning<br>og risikofaktorkontrol"]
D -->|Ja| F["Henvisning til kardiolog:<br>invasiv funktionstestning"]
F --> G["Adenosin: CFR, IMR (HMR), FFR<br>Acetylkolin: epikardiel eller<br>mikrovaskulær spasme"]
G --> H["Nedsat vasodilatation:<br>betablokker, calciumantagonist,<br>ranolazin, trimetazidin, ivabradin"]
G --> I["Vasospasme:<br>calciumantagonist, nitrat,<br>anden calciumantagonist, nicorandil"]
G --> J["Overlappende endotyper:<br>kombinationsbehandling"]
H --> K["Fortsatte symptomer trods udnyttet behandling?"]
I --> K
J --> K
K -->|Ja| L["Refraktær angina:<br>koronarsinus-reducer ved obstruktiv sygdom,<br>rygmarvsstimulation, EECP,<br>psykologiske indsatser"]
K -->|Nej| E

Figur 2. Håndtering af ANOCA/INOCA, forenklet efter ESC 2024 (figur 13 og 15) [1].

Differentialdiagnoser

I Cannons studie af 60 patienter med brystsmerter trods normale koronararterier havde 63 procent mindst en psykiatrisk diagnose og 41 procent abnorm øsofagusmotilitet, og hos 87 procent kunne den karakteristiske smerte fremkaldes med højresidig ventrikelstimulation eller intrakoronar adenosin [17]. Øsofagusmotilitetsforstyrrelse og psykiatrisk komorbiditet er altså almindeligt ved brystsmerter med normale koronararterier og kan forekomme samtidigt med iskæmi.

Behandling

Behandlingen af INOCA hviler på et begrænset grundlag. Randomiserede studier med hårde endepunkter mangler, og ESC 2024 beskriver patientgruppen som heterogen [1]. De fleste studier er små, har korte behandlingsperioder og måler symptomer eller surrogatmål. Der er alligevel gode grunde til at behandle struktureret og efter endotype.

Generelle tiltag

Alle patienter med bekræftet ANOCA/INOCA bør få rådgivning om livsstil og behandling af hypertension, dyslipidæmi, rygning og diabetes i henhold til gældende retningslinjer, da aterosklerosen ofte sameksisterer med endoteldysfunktion [1]. Statin og ACE-hæmmer skal overvejes [1], se statiner: evidens, doser og bivirkninger og kardiovaskulær risikovurdering og primær forebyggelse. I WISE-delstudiet blev 78 kvinder med CMD (CFR under 3,0 efter adenosin) og ikke-obstruktive koronararterier randomiseret til quinapril eller placebo. Efter 16 uger var CFR forbedret mere med ACE-hæmmer, og både behandlingen og stigningen i CFR bidrog til mindre angina [14]. ESC anbefaler, at ACE-hæmmer overvejes ved endoteldysfunktion til symptomkontrol (klasse IIa, evidensniveau B) [1].

Behandling efter endotype

ESC 2024 anbefaler, at lægemiddelbehandling baseret på resultaterne af funktionstestningen overvejes for at forbedre symptomer og livskvalitet (klasse IIa, evidensniveau A) [1].

Nedsat vasodilatation (mikrovaskulær angina med lav CFR eller høj IMR). Betablokkere bør overvejes til symptomkontrol ved mikrovaskulær angina med nedsat flowreserve (klasse IIa, evidensniveau B). ESC's behandlingsfigur angiver desuden calciumantagonist, ranolazin, trimetazidin og ivabradin, uden separat anbefalingsklasse [1]. Ivabradin kræver forsigtighed: ESC's generelle anbefalinger ved kronisk koronarsyndrom fraråder ivabradin som tillæg ved uddrivningsfraktion over 40 procent uden hjertesvigt, og fra at kombinere det med verapamil, diltiazem eller stærke CYP3A4-hæmmere (begge klasse III, evidensniveau B) [1]. Antiiskæmisk behandling med amlodipin eller ranolazin forbedrede i et studie træningstiden på ergometer [1]. Langtidsvirkende nitrater er ofte virkningsløse ved mikrovaskulær angina og kan forværre symptomerne gennem et steal-fænomen (stjæleffekt), ifølge EAPCI-dokumentet [5].

Vasospasme (epikardiel eller mikrovaskulær). Calciumantagonister anbefales til at kontrollere symptomer og forebygge iskæmi og livstruende komplikationer ved isoleret vasospastisk angina (klasse I, evidensniveau A), og nitrater bør overvejes til at forebygge recidiv (klasse IIa, evidensniveau B). Ved svær vasospasme kan usædvanligt høje doser være nødvendige, for eksempel diltiazem 2 × 200 mg dagligt eller mere (op til 960 mg pr. døgn), eller en kombination af en non-dihydropyridin (diltiazem) og en dihydropyridin (amlodipin) [1]. Nicorandil er et alternativ, men giver ofte bivirkninger [1]. Ifølge tabel 7 i artiklen om kronisk koronarsyndrom (kontrolleret mod Fass 2026-11-03) findes peroralt diltiazem og nicorandil ikke som markedsførte lægemidler i Sverige, og trimetazidin findes ikke i Fass; verapamil og amlodipin er de tilgængelige calciumantagonister. Betablokkere indgår ikke i ESC's skema for vasokonstriktion [1].

Overlappende endotyper. Kombinationsbehandling med nitrater, calciumantagonister og andre vasodilatatorer kan overvejes (klasse IIb, evidensniveau B) [1].

Stratificeret behandling i praksis. I CorMicA blev 151 patienter med angina og ikke-obstruktive koronararterier, efter at angiografien var udført, randomiseret til stratificeret behandling efter invasiv funktionstestning (CFR, IMR, FFR og acetylkolin) eller standardbehandling med blindede testresultater. Efter 6 måneder var forskellen i Seattle Angina Questionnaire (SAQ) summaindeks 11,7 enheder til fordel for interventionsgruppen (95 procents konfidensinterval 5,0 til 18,4) [12]. Efter et år var forskellen 13,6 enheder (7,3 til 19,9), og livskvaliteten (EQ-5D) var bedre. Alvorlige hjertehændelser adskilte sig ikke (12 procent sammenlignet med 11 procent under median 19 måneder) [13]. Studiet var lille og målte symptomer, ikke hårde endepunkter, men det giver det stærkeste belæg for at teste før behandling.

Lægemidler ved INOCA

Tabellen viser de lægemidler, der nævnes i ESC 2024 og EAPCI-konsensus, og de doser, der er afprøvet i de studier, der er citeret her. Dosering ifølge produktresumé og tilgængelighed i Sverige er opgjort i tabel 7 i artiklen kronisk koronarsyndrom.

Tabel 2. Lægemidler ved INOCA ifølge ESC 2024, EAPCI-konsensus og citerede studier. Studiedoser er ikke anbefalinger om ordination [1,5,14,15,16,17].

Psykologisk behandling og smertemodulering

Hos patienter med vedvarende symptomer trods normale koronararterier har psykologiske indsatser vist en moderat effekt. En Cochrane-oversigt over 17 randomiserede studier (1 006 patienter) med uspecifikke brystsmerter og normal koronaranatomi fandt færre rapporter om brystsmerter i de første tre måneder efter behandling (relativ risiko 0,70, 95 procents konfidensinterval 0,53 til 0,92) og efter tre til ni måneder (relativ risiko 0,59, 0,45 til 0,76). Effekten gjaldt især kognitiv adfærdsterapi. Evidensen begrænses af høj heterogenitet og risiko for bias [18]. ESC 2024 angiver for kronisk koronarsyndrom generelt, at behandling af depression og angst med lægemidler, psykoterapi og/eller fysisk aktivitet kan forbedre symptomer og livskvalitet, hvor førstevalg er en selektiv serotoningenoptagshæmmer eller ikke-farmakologiske indsatser inden for en multidisciplinær behandling [1]. Imipramin i lav dosis er undersøgt ved brystsmerter med normale koronararterier, men studiet er fra 1994 og lille [17], og EAPCI nævner lav dosis af tricykliske antidepressiva som tillæg [5].

Intensiv sekundær forebyggelse: WARRIOR

WARRIOR randomiserede 2 476 kvinder med mistænkt INOCA på 71 amerikanske centre til intensiv behandling (højintensiv statin, ACE-hæmmer eller angiotensinreceptorblokker og acetylsalicylsyre) eller sædvanlig behandling. Efter 2,5 år var 221 hændelser indtruffet i interventionsgruppen og 200 i kontrolgruppen (HR 1,13, 95 procents konfidensinterval 0,94 til 1,37). Hospitalsindlæggelse for angina dominerede hændelserne. Rekrutteringen var lavere end planlagt, deltagerne var ældre (middelalder 64 år) og havde allerede lave LDL-værdier, velindstillet blodtryk og høj brug af statin og ACE-hæmmer, og forfatterne mener, at den begrænsede styrke forhindrer konklusionen, at behandlingen er uden værdi [19]. Da ESC-retningslinjen blev skrevet, pågik også PRIZE-studiet med endotelin A-receptorantagonisten zibotentan ved mikrovaskulær angina [1].

Refraktær angina

Definition og omfang

Refraktær angina er symptomer i mere end tre måneder forårsaget af etableret reversibel iskæmi, som ikke kan kontrolleres med trinvis lægemiddelbehandling, bypassoperation eller PCI inklusive rekanalisering af kronisk total okklusion, eller som skyldes ANOCA/INOCA. Ved ANOCA/INOCA skal endotyperne først afklares, før man stiller diagnosen refraktær angina. Mellem 2 og 24 procent af patienterne med koronarsygdom har daglige eller ugentlige symptomer trods behandling [1,20]. Livskvaliteten er dårlig, med hyppige hospitalsindlæggelser og højt ressourceforbrug [1]. Ved mistænkt eller dokumenteret ANOCA/INOCA med refraktær angina og nedsat livskvalitet anbefales invasiv funktionstestning for at definere endotype og behandling (klasse I, evidensniveau B) [1].

Revaskularisering og placeboeffekt

Før diagnosen refraktær angina stilles, skal revaskulariseringsmulighederne være udredt, se PCI. Placebokontrollerede PCI-studier har ændret synet på, hvor meget af symptomlindringen der er et karspecifikt resultat:

• ORBITA (200 patienter med stabil angina og svær enkarssygdom, efter optimering af lægemidler) fandt ingen signifikant forskel i ændring af træningstid mellem PCI og sham-procedure (16,6 sekunder, 95 procents konfidensinterval minus 8,9 til 42,0) [27].
• ORBITA-2 (301 patienter, som var stoppet med antianginal behandling) viste lavere anginascore efter PCI end efter placebo ved 12 uger (2,9 sammenlignet med 5,6, oddsratio 2,21, 1,41 til 3,47) [28].
• ORBITA-CTO (50 patienter med angina på grund af enkars kronisk total okklusion) fandt, at CTO-PCI sammenlignet med sham-procedure gav lavere anginascore efter seks måneder (oddsratio 4,38, 95 procents troværdighedsinterval 1,57 til 12,69) og 30,6 flere anginafrie dage [29].

Sham-procedurer gør det muligt at skelne den karspecifikke effekt fra placeboeffekten. ORBITA-2 (patienter med objektiv iskæmi) og ORBITA-CTO viste gavn af PCI ud over placebo, mens ORBITA ikke gjorde det på sit primære mål. Samme metodik er nu også anvendt for koronarsinus-reduceren.

Koronarsinus-reducer

Koronarsinus-reduceren er en timeglasformet, ballonekspanderbar anordning af rustfrit stål, som implanteres i sinus coronarius for at øge trykket i sinus og omfordele blod til iskæmisk myokardie, især i LAD-området [1,21]. I COSIRA blev 104 patienter med angina i CCS-klasse III eller IV, iskæmi og uden mulighed for revaskularisering randomiseret til reducer eller sham-procedure. Efter seks måneder var 35 procent i reducergruppen forbedret med mindst to CCS-klasser sammenlignet med 15 procent i kontrolgruppen (P=0,02), og 71 procent henholdsvis 42 procent med mindst en klasse (P=0,003). Livskvaliteten ifølge SAQ blev forbedret mere (17,6 sammenlignet med 7,6 point), men træningstiden blev ikke forbedret mere end i kontrolgruppen [21].

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "width": "container",
  "height": 220,
  "data": {"values": [
    {"utfall": "Forbedring med mindst 1 CCS-klasse", "grupp": "Koronarsinus-reducer (n = 52)", "andel": 71},
    {"utfall": "Forbedring med mindst 1 CCS-klasse", "grupp": "Sham-procedure (n = 52)", "andel": 42},
    {"utfall": "Forbedring med mindst 2 CCS-klasser", "grupp": "Koronarsinus-reducer (n = 52)", "andel": 35},
    {"utfall": "Forbedring med mindst 2 CCS-klasser", "grupp": "Sham-procedure (n = 52)", "andel": 15}
  ]},
  "transform": [{"calculate": "datum.andel + ' %'", "as": "etikett"}],
  "encoding": {
    "y": {
      "field": "utfall", "type": "nominal", "title": null, "scale": {"paddingInner": 0.3},
      "sort": ["Forbedring med mindst 1 CCS-klasse", "Forbedring med mindst 2 CCS-klasser"],
      "axis": {"labelFontSize": 13, "labelLimit": 240, "ticks": false, "domain": false, "labelPadding": 8}
    },
    "yOffset": {"field": "grupp", "sort": ["Koronarsinus-reducer (n = 52)", "Sham-procedure (n = 52)"], "scale": {"paddingInner": 0.12}},
    "x": {
      "field": "andel", "type": "quantitative", "title": "Andel patienter efter 6 måneder (%)",
      "scale": {"domain": [0, 100]},
      "axis": {"values": [0, 20, 40, 60, 80, 100], "labelFontSize": 12, "titleFontSize": 13, "titleFontWeight": "normal"}
    },
    "color": {
      "field": "grupp", "type": "nominal",
      "sort": ["Koronarsinus-reducer (n = 52)", "Sham-procedure (n = 52)"],
      "scale": {"domain": ["Koronarsinus-reducer (n = 52)", "Sham-procedure (n = 52)"], "range": ["#0e7490", "#b0442c"]},
      "legend": {"orient": "top", "title": null, "labelFontSize": 13, "symbolType": "square", "columnPadding": 24, "labelLimit": 320}
    }
  },
  "layer": [
    {"mark": {"type": "bar", "cornerRadiusEnd": 2}},
    {"mark": {"type": "text", "align": "left", "baseline": "middle", "dx": 5, "fontSize": 13, "fontWeight": "bold"}, "encoding": {"text": {"field": "etikett"}}}
  ],
  "config": {"view": {"stroke": null}, "axis": {"grid": true, "gridColor": "#dedee5"}, "axisY": {"grid": false}}
}

Figur 3. Forbedring af anginasymptomer i CCS-klasse efter seks måneder i COSIRA-studiet [21].

REDUCER-I er et ikke-randomiseret europæisk registerstudie. Blandt 400 patienter var 30-dages risikoen for alvorlig hjertehændelse 1,6 procent, uden dødsfald, og 69,8 procent var forbedret med mindst en CCS-klasse efter seks måneder [23]. I en delanalyse af de 61 patienter (19,9 procent), som havde angiografisk ikke-obstruktiv sygdom (forsnævring under 70 procent), var 60,3 procent forbedret med mindst en CCS-klasse efter et år, men studiet mangler kontrolgruppe [24].

ORBITA-COSMIC var et dobbeltblindt placebokontrolleret studie med 51 randomiserede patienter. Reduceren forbedrede ikke det myokardielle blodflow i de iskæmiske segmenter (forskel 0,06 mL/min pr. g, 95 procents troværdighedsinterval minus 0,09 til 0,20), men antallet af daglige anginaepisoder faldt sammenlignet med placebo (oddsratio 1,40, 1,08 til 1,83). To reducer-embolier indtraf [22]. Mekanismen bag symptomlindringen er altså uklar. ESC 2024 giver anbefalingen om reducer (klasse IIb, evidensniveau B) til patienter med invaliderende angina og obstruktiv koronarsygdom, der er refraktær over for optimal lægemiddelbehandling og revaskularisering, på erfarne centre. Studier ved ANOCA/INOCA er i gang, og ESC fremhæver COSIMA og COSIRA-II [1]. Ved ANOCA/INOCA er grundlaget endnu utilstrækkeligt.

Forstærket ekstern modpulsering og rygmarvsstimulation

Forstærket ekstern modpulsering (enhanced external counterpulsation, EECP) indebærer, at manchetter omkring læg og lår pustes op i tidlig diastole og tømmes i slutningen af diastole. ESC 2024 beskriver metoden som lovende og let at indføre, efter at lægemidler og revaskularisering er udtømt [1]. Evidensen er svag: Cochrane-oversigten fandt kun ét randomiseret studie med 139 deltagere, hvis metodologiske kvalitet gjorde resultaterne upålidelige [25].

Rygmarvsstimulation (spinal cord stimulation) er et alternativ for patienter, der forbliver refraktære efter lægemiddelbehandling [1]. En metaanalyse af 12 randomiserede studier (476 patienter) viste færre anginaepisoder, lavere nitroglycerinforbrug og længere træningstid, men studierne var små og heterogene [26].

Oversigtsartiklen om refraktær angina behandler også transmyokardiel laserrevaskularisering og strålebehandling ved tilbagevendende restenose [20]. Angiogenese- og stamcellebehandling kræver ifølge ESC flere randomiserede studier, før de kan anvendes [1].

Særlige situationer

Kvinder. ANOCA/INOCA er hyppigere hos kvinder, og østrogensvingninger er foreslået at give flere symptomer hos præmenopausale kvinder [5]. Flere store INOCA-studier (WISE, iPOWER, WARRIOR) har fokuseret på kvinder. Se hjerteinfarkt hos kvinder.

Hjertesvigt med bevaret uddrivningsfraktion. CMD og HFpEF har en nær sammenhæng. I en kohorte på 201 patienter uden flowbegrænsende koronarsygdom og med bevaret uddrivningsfraktion havde dem med nedsat CFR (under 2,0) oftere diastolisk dysfunktion (justeret oddsratio 2,58 for E/e' septalt over 15) og højere risiko for sammensat udfald inklusive HFpEF-indlæggelse (justeret HR 2,47). Hos dem med både nedsat CFR og diastolisk dysfunktion var risikoen for HFpEF-indlæggelse mere end femdoblet [10]. ESC 2024 angiver, at patienter med HFpEF, angina eller tilsvarende symptomer og normale eller ikke-obstruktive koronararterier bør overvejes til PET- eller CMR-perfusion eller invasiv funktionstestning for at påvise eller udelukke CMD [1]. Se HFpEF og HFmrEF.

MINOCA og takotsubo. Vasospasme og mikrovaskulær dysfunktion hører til de mekanismer, der diskuteres ved både MINOCA og takotsubo, se MINOCA og takotsubo.

Geografiske forskelle. Spasme ved provokation er hyppigere i Japan og Taiwan (multipel spasme hos henholdsvis 24,3 og 19,3 procent) end hos kaukasiere (7,5 procent) [1].

Prognose og opfølgning

Prognose

INOCA er forbundet med dårligere livskvalitet, øget risiko for funktionsnedsættelse, tilbagevendende hospitalsindlæggelser, gentagne angiografier og flere kardiovaskulære hændelser [1,5]. Nogle nøgledata:

• I en dansk kohorte på 11 223 patienter med stabil angina var risikoen for større hjerte-kar-hændelser (MACE: kardiovaskulær død, hjerteinfarkt, apopleksi eller hjertesvigt) forhøjet også uden obstruktiv sygdom, sammenlignet med en referencepopulation: HR 1,52 (1,27 til 1,83) ved normale koronararterier og 1,85 (1,51 til 2,28) ved diffus ikke-obstruktiv sygdom. For samlet dødelighed var HR 1,29 henholdsvis 1,52 [6].
• I WISE havde kvinder med CFR under 2,32 efter adenosin en hændelsesfrekvens på 26,7 procent sammenlignet med 12,2 procent ved højere værdier over i gennemsnit 5,4 år. Lavere CFR forudsagde større risiko for død, ikke-fatalt hjerteinfarkt, apopleksi eller indlæggelse for hjertesvigt også hos de 152 kvinder uden obstruktiv sygdom (HR 1,20, 95 procents konfidensinterval 1,05 til 1,38) [8].
• En metaanalyse af 79 studier (59 740 personer) fandt, at nedsat CFR var forbundet med højere samlet dødelighed (HR 3,78) og MACE (HR 3,42). Ved isoleret CMD var HR 5,44 for dødelighed og 3,56 for MACE. Hver nedsættelse af CFR med 0,1 enhed gav øget risiko for MACE (HR 1,08) [9].
• ESC 2024 angiver, at mikrovaskulær angina diagnosticeret med PET eller transtorakal Dopplerekkokardiografi er forbundet med to- til firedobbelt højere risiko for uønskede kardiovaskulære udfald, og at epikardiel endotelafhængig dysfunktion giver dobbelt risiko. Vasospastisk angina kan føre til pludselig hjertedød, hjerteinfarkt og synkope. Ved at lægge fysiologisk vurdering i koronararterierne til ikke-invasiv information kunne undergrupper med op til firedobbelt forskel i langtidshændelser identificeres [1].

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "width": "container",
  "height": 220,
  "data": {"values": [
    {"grupp": "Alle patienter: samlet dødelighed", "hr": 3.78, "lag": 2.39, "hog": 5.97},
    {"grupp": "Alle patienter: MACE", "hr": 3.42, "lag": 2.92, "hog": 3.99},
    {"grupp": "Isoleret CMD: samlet dødelighed", "hr": 5.44, "lag": 3.78, "hog": 7.83},
    {"grupp": "Isoleret CMD: MACE", "hr": 3.56, "lag": 2.14, "hog": 5.90}
  ]},
  "encoding": {
    "y": {
      "field": "grupp", "type": "nominal", "title": null,
      "sort": ["Alle patienter: samlet dødelighed", "Alle patienter: MACE", "Isoleret CMD: samlet dødelighed", "Isoleret CMD: MACE"],
      "axis": {"labelFontSize": 13, "labelLimit": 260, "ticks": false, "domain": false, "labelPadding": 8}
    }
  },
  "layer": [
    {"mark": {"type": "rule", "strokeWidth": 2, "color": "#0e7490"}, "encoding": {"x": {"field": "lag", "type": "quantitative", "title": "Hazard ratio med 95 % konfidensinterval (logaritmisk skala)", "scale": {"type": "log", "domain": [1, 10]}, "axis": {"values": [1, 2, 3, 5, 10], "labelFontSize": 12, "titleFontSize": 13, "titleFontWeight": "normal"}}, "x2": {"field": "hog"}}},
    {"mark": {"type": "point", "filled": true, "size": 90, "color": "#0e7490"}, "encoding": {"x": {"field": "hr", "type": "quantitative", "scale": {"type": "log", "domain": [1, 10]}}}}
  ],
  "config": {"view": {"stroke": null}, "axis": {"grid": true, "gridColor": "#dedee5"}, "axisY": {"grid": false}}
}

Figur 4. Sammenhæng mellem nedsat koronar flowreserve (CFR) og dødelighed henholdsvis større hjerte-kar-hændelser (MACE), metaanalyse af 79 studier [9].

Opfølgning

Opfølgningen indebærer at kontrollere anginasymptomer og livskvalitet, evaluere behandlingseffekt og bivirkninger og varetage risikofaktorer. Ved vedvarende symptomer trods behandling anbefaler ESC 2024 invasiv funktionstestning (klasse I, evidensniveau B) [1]. Da iskæmi og angina ikke følger hinanden over tid (CIAO-ISCHEMIA), bør opfølgningen tage udgangspunkt i patientens symptomer og funktion snarere end gentagen iskæmidiagnostik [11].

Hvornår skal man henvise

• Angina eller iskæmi på stresstest eller billeddiagnostik med normale eller ikke-obstruktive koronararterier, hvor symptomerne består efter initial behandling. Henvisning til kardiolog til invasiv funktionstestning (klasse I, evidensniveau B) [1].
• Hyppige hvileanfald med forbigående ST-forandringer, som responderer på nitrat eller calciumantagonist, for at bekræfte vasospastisk angina (klasse I, evidensniveau C) [1].
• Refraktære symptomer trods udnyttet behandling, til vurdering af revaskularisering, koronarsinus-reducer, rygmarvsstimulation eller deltagelse i studie [1].
• Patienter med HFpEF eller uforklaret dyspnø og angina, hvor CMD bør overvejes [1].
• Uklar diagnose efter stresstest, hvor obstruktiv sygdom ikke har kunnet udelukkes.

Ofte stillede spørgsmål

Er INOCA en farlig tilstand?

Ja, risikoen er forhøjet sammenlignet med personer uden iskæmisk hjertesygdom. Danske data viser øget risiko for større hjerte-kar-hændelser også ved helt normale koronararterier, og risikoen stiger med lavere CFR [6,8,9]. Påvirkningen af livskvaliteten er ofte stor [1].

Hvorfor hjælper nitroglycerin ikke altid?

Ved vasospastisk angina er nitrater effektive. Ved mikrovaskulær angina er langtidsvirkende nitrater ofte virkningsløse og kan forværre symptomerne gennem et steal-fænomen, ifølge EAPCI-dokumentet [5]. Responsen på nitrat afgør derfor ikke, om symptomerne er kardielle.

Er invasiv testning nødvendig for at behandle?

Man kan begynde med livsstil, risikofaktorbehandling og empirisk antianginal behandling. Invasiv funktionstestning anbefales ved vedvarende symptomer, fordi behandlingen da kan styres mod endotype, og CorMicA viste bedre angina og livskvalitet med den strategi [1,12,13].

Hvad adskiller INOCA, MINOCA og takotsubo?

INOCA er en kronisk eller tilbagevendende anginatilstand med iskæmi uden obstruktiv sygdom. MINOCA er et akut hjerteinfarkt med troponinstigning og ikke-obstruktive koronararterier, og takotsubo er en akut forbigående venstre ventrikel-dysfunktion. Vasospasme og mikrovaskulær dysfunktion diskuteres som mekanismer ved MINOCA og takotsubo, se de respektive artikler.

Virker koronarsinus-reducer ved mikrovaskulær angina?

Randomiserede data findes for patienter med obstruktiv koronarsygdom: COSIRA og ORBITA-COSMIC viste bedre angina end sham-procedure [21,22]. Hos patienter med ikke-obstruktiv sygdom findes kun observationsdata, og randomiserede studier er i gang. ESC 2024 anbefaler kun reduceren ved obstruktiv sygdom [1,24].

Er det værd at åbne en kronisk total okklusion for at lindre angina?

I ORBITA-CTO, et placebokontrolleret studie på 50 patienter med enkarsokklusion, reducerede CTO-PCI anginaepisoderne og gav flere anginafrie dage sammenlignet med sham-procedure [29]. Studiet er lille og gælder udvalgte patienter. Beslutning om CTO-PCI hører hjemme på et center med erfaring.

Kilder

1. Vrints C, Andreotti F, Koskinas KC et al. 2024 ESC Guidelines for the management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J 2024. PMID: 39210710
2. Ong P, Camici PG, Beltrame JF et al. International standardization of diagnostic criteria for microvascular angina. Int J Cardiol 2018. PMID: 29031990
3. Ong P, Camici PG, Beltrame J et al. 2026 update on the COVADIS diagnostic criteria of international standardization for microvascular angina. Int J Cardiol 2026. PMID: 42874788
4. Beltrame JF, Crea F, Kaski JC et al. International standardization of diagnostic criteria for vasospastic angina. Eur Heart J 2017. PMID: 26245334
5. Kunadian V, Chieffo A, Camici PG et al. An EAPCI Expert Consensus Document on Ischaemia with Non-Obstructive Coronary Arteries in Collaboration with European Society of Cardiology Working Group on Coronary Pathophysiology & Microcirculation Endorsed by Coronary Vasomotor Disorders International Study Group. Eur Heart J 2020. PMID: 32626906
6. Jespersen L, Hvelplund A, Abildstrøm SZ et al. Stable angina pectoris with no obstructive coronary artery disease is associated with increased risks of major adverse cardiovascular events. Eur Heart J 2012. PMID: 21911339
7. Mygind ND, Michelsen MM, Pena A et al. Coronary Microvascular Function and Cardiovascular Risk Factors in Women With Angina Pectoris and No Obstructive Coronary Artery Disease: The iPOWER Study. J Am Heart Assoc 2016. PMID: 27068634
8. Pepine CJ, Anderson RD, Sharaf BL et al. Coronary microvascular reactivity to adenosine predicts adverse outcome in women evaluated for suspected ischemia: results from the National Heart, Lung and Blood Institute WISE study. J Am Coll Cardiol 2010. PMID: 20579539
9. Kelshiker MA, Seligman H, Howard JP et al. Coronary flow reserve and cardiovascular outcomes: a systematic review and meta-analysis. Eur Heart J 2022. PMID: 34849697
10. Taqueti VR, Solomon SD, Shah AM et al. Coronary microvascular dysfunction and future risk of heart failure with preserved ejection fraction. Eur Heart J 2018. PMID: 29293969
11. Reynolds HR, Picard MH, Spertus JA et al. Natural History of Patients With Ischemia and No Obstructive Coronary Artery Disease: The CIAO-ISCHEMIA Study. Circulation 2021. PMID: 34058845
12. Ford TJ, Stanley B, Good R et al. Stratified Medical Therapy Using Invasive Coronary Function Testing in Angina: The CorMicA Trial. J Am Coll Cardiol 2018. PMID: 30266608
13. Ford TJ, Stanley B, Sidik N et al. 1-Year Outcomes of Angina Management Guided by Invasive Coronary Function Testing (CorMicA). JACC Cardiovasc Interv 2020. PMID: 31709984
14. Pauly DF, Johnson BD, Anderson RD et al. In women with symptoms of cardiac ischemia, nonobstructive coronary arteries, and microvascular dysfunction, angiotensin-converting enzyme inhibition is associated with improved microvascular function: a double-blind randomized study from the NHLBI Women's Ischemia Syndrome Evaluation (WISE). Am Heart J 2011. PMID: 21982660
15. Bairey Merz CN, Handberg EM, Shufelt CL et al. A randomized, placebo-controlled trial of late Na current inhibition (ranolazine) in coronary microvascular dysfunction (CMD): impact on angina and myocardial perfusion reserve. Eur Heart J 2016. PMID: 26614823
16. Villano A, Di Franco A, Nerla R et al. Effects of ivabradine and ranolazine in patients with microvascular angina pectoris. Am J Cardiol 2013. PMID: 23558043
17. Cannon RO 3rd, Quyyumi AA, Mincemoyer R et al. Imipramine in patients with chest pain despite normal coronary angiograms. N Engl J Med 1994. PMID: 8159194
18. Kisely SR, Campbell LA, Yelland MJ et al. Psychological interventions for symptomatic management of non-specific chest pain in patients with normal coronary anatomy. Cochrane Database Syst Rev 2015. PMID: 26123045
19. Pepine CJ, Handberg E, Cooper-DeHoff R et al. Women's IschemiA TRial to Reduce Events In Non-ObstRuctive CAD (WARRIOR): a randomised controlled trial. Open Heart 2026. PMID: 41932694
20. Davies A, Fox K, Galassi AR et al. Management of refractory angina: an update. Eur Heart J 2021. PMID: 33367764
21. Verheye S, Jolicœur EM, Behan MW et al. Efficacy of a device to narrow the coronary sinus in refractory angina. N Engl J Med 2015. PMID: 25651246
22. Foley MJ, Rajkumar CA, Ahmed-Jushuf F et al. Coronary sinus reducer for the treatment of refractory angina (ORBITA-COSMIC): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2024. PMID: 38604209
23. Verheye S, van de Hoef TP, de Silva R et al. Coronary Sinus Narrowing for Treating Refractory Angina: REDUCER-I Multicenter "Real-World" Observational Study Primary Endpoint Analysis. JACC Cardiovasc Interv 2024. PMID: 39520437
24. de Silva R, van de Hoef TP, van Kuijk JP et al. Coronary Sinus Reduction for REDUCER-I Patients With Refractory Angina and Angiographically Nonobstructive Coronary Artery Disease. JACC Adv 2026. PMID: 41863985
25. Amin F, Al Hajeri A, Civelek B et al. Enhanced external counterpulsation for chronic angina pectoris. Cochrane Database Syst Rev 2010. PMID: 20166092
26. Pan X, Bao H, Si Y et al. Spinal Cord Stimulation for Refractory Angina Pectoris: A Systematic Review and Meta-analysis. Clin J Pain 2017. PMID: 27875377
27. Al-Lamee R, Thompson D, Dehbi HM et al. Percutaneous coronary intervention in stable angina (ORBITA): a double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2018. PMID: 29103656
28. Rajkumar CA, Foley MJ, Ahmed-Jushuf F et al. A Placebo-Controlled Trial of Percutaneous Coronary Intervention for Stable Angina. N Engl J Med 2023. PMID: 38015442
29. Khan S, Sajjad U, Fawaz S et al. Randomized, Placebo-Controlled Trial of Chronic Total Occlusion Percutaneous Coronary Intervention in Stable Angina: The ORBITA-CTO Trial. J Am Coll Cardiol 2026. PMID: 41999379