Neutropen feber: hurtigguide til akut håndtering

Kernebudskab

Feber hos en neutropen patient er en akut situation. Infektionen kan progrediere hurtigt, samtidig med at de typiske lokale inflammationstegn kan være svage eller helt mangle. Tag dyrkninger straks, men lad aldrig prøvetagning, billeddiagnostik, hæmatologi eller kontakt til stamafdelingen forsinke empirisk antibiotika [1].

Praktisk mål: giv den første dosis bredspektret antibiotikum inden for 60 minutter fra triage eller ankomst. Dette understøttes af internationale retningslinjer for neutropen feber [2]. Det direkte forskningsgrundlag for netop én time ved neutropen feber er begrænset, men forsinket antibiotika er associeret med et dårligere udfald ved sepsis og i flere studier af neutropene patienter. Ved septisk shock eller høj sandsynlighed for sepsis skal antibiotika gives omgående [3].

Denne hurtigguide gælder først og fremmest voksne med neutropeni som følge af cancerbehandling. Børn, gravide, patienter efter allogen stamcelletransplantation og patienter, der behandles med CAR-T-celler eller andre avancerede immunterapier, kan have behov for særlige lokale protokoller.

Definition

Feberdefinitionen varierer mellem retningslinjer. IDSA angiver en engangstemperatur på mindst 38,3 grader eller mindst 38,0 grader i en time [23]. ESMO angiver over 38,3 grader ved én måling eller over 38,0 grader ved to på hinanden følgende målinger inden for to timer [24]. Nationale og lokale instrukser varierer. Følg den lokale definition, hvor en sådan findes, men en klinisk påvirket neutropen patient skal håndteres akut, også ved en lavere temperatur.

Mistænk neutropeni hos alle, der har fået kemoterapi inden for de seneste tre uger, også før hæmatologien foreligger. Nadir indtræder ofte 7 til 14 døgn efter en kemoterapiserie, men tidspunktet varierer betydeligt mellem behandlingerne. Neutropeni kan også skyldes hæmatologisk malignitet, stamcelletransplantation, immunhæmmende lægemidler, stråleterapi, knoglemarvssvigt og visse målrettede cancerbehandlinger.

Feber er ikke obligatorisk

Hypotermi, nyopstået konfusion, takypnø, hypotension, kulderystelser, mavesmerter eller en hurtigt forværret almentilstand kan være de eneste tegn på infektion. Binyrebarkhormon og andre immunhæmmende behandlinger kan dæmpe feberresponset. En neutropen patient med mistænkt infektion og organpåvirkning skal derfor håndteres som neutropen sepsis, også selv om temperaturkriteriet ikke er opfyldt.

Den første time

Diagnostikken skal være hurtig og målrettet. Bloddyrkning bør tages før antibiotika, når det kan ske uden forsinkelse. Mindst to separate sæt anbefales, og ved et centralt venekateter tages der også dyrkning fra kateteret. Ved et flerlumenkateter kan prøver fra hvert lumen øge det diagnostiske udbytte [1].

Gør ikke dette

• Vent ikke på hæmatologien, før antibiotika gives, hvis neutropeni er sandsynlig.
• Vent ikke på CRP, laktat, røntgen eller dyrkningssvar.
• Vent ikke på tilbagemelding fra stamafdelingen.
• Foretag ikke rektaleksploration.
• Anvend ikke rektaltermometer.
• Giv ikke suppositorier.
• Punktér eller incidér ikke mistænkte infektioner uden specialistvurdering.
• Giv ikke intramuskulære injektioner, hvis der kan foreligge trombocytopeni.

Forsigtig inspektion af perianalregionen er derimod vigtig. Smerter, hævelse eller misfarvning kan være tegn på en dyb infektion trods fravær af rødme eller pus.

Målrettet anamnese

Spørg tidligt om:

• cancersygdom og aktuel behandling
• dato for seneste kemoterapiserie eller celleterapi
• tidligere og forventet varighed af neutropenien
• gennemgået stamcelletransplantation
• aktuel antibakteriel, antiviral eller antimykotisk profylakse
• kolonisering med eller tidligere infektion med ESBL, karbapenemresistente bakterier, MRSA eller VRE
• tidligere dyrkningsfund og resistensmønstre
• nylig hospitalsindlæggelse eller antibiotikabehandling
• centralt venekateter, subkutan veneport eller andet fremmedlegeme
• penicillinallergi og den præcise reaktion
• hoste, dyspnø, pleuritsmerter eller hypoksi
• diarré, mavesmerter, opkastning, obstipation eller perianale smerter
• dysuri eller flankesmerter
• hovedpine, nakkestivhed, fokale neurologiske udfald eller konfusion
• mucositis, tandproblemer, hudlæsioner eller smertefulde udslæt
• behandling med binyrebarkhormon eller andre immunsupprimerende lægemidler

En anført penicillinallergi bør beskrives omhyggeligt. Mange patienter med en uspecifik eller fjern reaktion har ikke en reel straksallergi over for betalaktamer. Allergiudredning må dog ikke forsinke den akutte behandling. Ved anamnese med anafylaksi eller anden alvorlig straksreaktion vælges et alternativ efter lokal instruks, og infektionsmediciner kontaktes tidligt [1].

Objektiv undersøgelse og diagnostik

Klinisk undersøgelse

Lokale infektionstegn kan være diskrete. Undersøg:

• mundhule, tænder, svælg og eventuel mucositis
• huden, især sår, trykpunkter, neglebånd og smertefulde noduli
• den centrale adgang, herunder indstikssted, tunnel og portlomme
• lunger og iltning
• abdomen, herunder fokal ømhed, muskelværn, udspilning og tarmlyde
• perianalregionen ved ydre inspektion
• urinveje og genitalregion ved symptomer
• neurologisk status ved hovedpine, konfusion eller fokale udfald

Gentag den objektive undersøgelse mindst dagligt hos indlagte patienter og hyppigere ved instabilitet. Et infektionsfokus kan først blive klinisk tydeligt efter flere timer, eller når neutrofiltallet stiger igen.

Laboratorieprøver

Basisprøver:

• hæmatologi med differentialtælling
• CRP
• kreatinin og beregnet nyrefunktion
• natrium, kalium, calcium og magnesium
• levertal og bilirubin
• glukose
• laktat
• blodgas ved cirkulatorisk eller respiratorisk påvirkning
• koagulationsprøver ved sepsis, blødning eller leversvigt

CRP kan være normalt tidligt og må aldrig anvendes til at udelukke en alvorlig infektion. Prokalcitonin kan bidrage til vurderingen af sandsynlig bakteriæmi og et kompliceret forløb, men hverken prokalcitonin eller CRP er tilstrækkeligt sikre til alene at styre beslutningen om at starte antibiotika eller sende patienten hjem [1]. En aktuel systematisk gennemgang af prædiktionsmodeller viser, at samtlige gennemgåede modeller havde betydelig risiko for bias, hvilket yderligere understreger, at risikoskalaer og biomarkører skal kombineres med klinisk vurdering [4].

Mikrobiologi

Tag som hovedregel:

• mindst to perifere bloddyrkningssæt
• bloddyrkning fra den centrale adgang, hvis en sådan findes
• urindyrkning ved urinvejssymptomer eller uafklaret sepsis
• luftvejsprøve for relevante vira ved luftvejssymptomer eller igangværende lokal smittespredning
• sputumdyrkning, hvis en repræsentativ prøve kan opnås
• sår- eller huddyrkning ved sekretion eller et tydeligt fokus
• fæcesdiagnostik ved diarré, herunder målrettet diagnostik for Clostridioides difficile efter klinisk vurdering

Rutinemæssige gentagne bloddyrkninger efter påbegyndt antibiotika har et lavt diagnostisk udbytte. Nye dyrkninger er derimod nødvendige ved klinisk forværring, ny feber, manglende respons eller bakteriæmi med patogener, hvor dokumenteret udrensning er påkrævet, for eksempel Staphylococcus aureus og Candida [1].

Molekylære hurtigtest kan forkorte tiden til identificeret patogen, men erstatter ikke bloddyrkning og giver ofte begrænset information om antibiotikafølsomhed. Et positivt multipleksfund skal desuden vurderes op mod risikoen for kolonisering [5].

Billeddiagnostik

Billeddiagnostikken styres af symptomerne og må ikke forsinke den første antibiotikadosis.

• Ved luftvejssymptomer, hypoksi eller uafklaret respiratorisk påvirkning er CT af thorax mere følsom end konventionel røntgen af thorax.
• Et normalt røntgenbillede af thorax udelukker ikke pneumoni hos en neutropen patient.
• Ved mavesmerter, diarré, peritoneal reaktion eller mistanke om neutropen enterokolitis foretages CT af abdomen med intravenøs kontrast, hvis det er muligt.
• Ved fokale neurologiske udfald eller bevidsthedspåvirkning foretages akut neuroradiologi.
• Ved vedvarende feber uden fokus kan gentagen CT og i udvalgte tilfælde PET-CT bidrage til at finde infektionen eller et andet febrilt fokus [1].

Empirisk antibiotikavalg

Grundprincip

Et antipseudomonalt betalaktamantibiotikum i monoterapi er standard for de fleste indlagte voksne. Præparat og dosis vælges efter lokal instruks under hensyn til nyrefunktion, vægt, allergi, tidligere dyrkningsfund og lokal resistensepidemiologi.

Almindelige alternativer er:

• piperacillin med tazobaktam
• cefepim
• meropenem
• imipenem med cilastatin

En netværksmetaanalyse af 50 randomiserede studier med 10 872 patienter understøtter piperacillin med tazobaktam, meropenem og imipenem med cilastatin som rimelige førstevalg. Sammenligningerne bygger i høj grad på ældre studier, og den lokale resistenssituation vejer tungere end små forskelle i rangordenen mellem præparaterne [6].

Aminoglykosid skal ikke gives rutinemæssigt

Betalaktam i monoterapi er mindst lige så effektivt som rutinemæssig kombination med aminoglykosid og giver mindre nefrotoksicitet. I en Cochrane-oversigt med 71 studier var den infektionsrelaterede mortalitet lavere med monoterapi, mens bivirkninger var hyppigere ved kombinationsbehandling [7]. En nyere systematisk oversigt fandt heller ingen sikker mortalitetsgevinst eller færre behandlingssvigt ved rutinemæssigt tillæg af aminoglykosid, men bekræftede en øget risiko for nyrepåvirkning [8].

Aminoglykosid kan alligevel overvejes som en initial, situationstilpasset tillægsbehandling ved:

• septisk shock
• meget høj risiko for resistent gramnegativ bakteriæmi
• tidligere dyrkningsfund, hvor et aminoglykosidpræparat forventes at være aktivt
• svær infektion, hvor det valgte betalaktampræparats aktivitet er usikker

Beslutningen skal revurderes hurtigt, når dyrkningssvar og resistensbestemmelse foreligger.

Vancomycin eller anden grampositiv tillægsbehandling

Glykopeptid skal ikke indgå rutinemæssigt. En Cochrane-oversigt af 14 randomiserede studier viste hverken reduceret mortalitet eller færre samlede behandlingssvigt ved rutinemæssig empirisk grampositiv tillægsbehandling [9].

Overvej vancomycin eller et andet egnet præparat efter lokal instruks ved:

• hæmodynamisk instabilitet eller septisk shock
• mistanke om infektion i den centrale adgang
• hud- eller bløddelsinfektion
• pneumoni, hvor MRSA er en rimelig differentialdiagnose
• kendt MRSA-kolonisering eller tidligere MRSA-infektion
• bloddyrkning med grampositive kokker før artsbestemmelse, når klinikken taler for en alvorlig infektion
• svær mucositis, især ved mistanke om penicillinresistente viridansstreptokokker

Mucositis er ikke i sig selv altid tilstrækkelig grund til vancomycin, hvis det antipseudomonale betalaktampræparat har relevant streptokokaktivitet, og patienten er stabil. Seponér den grampositive tillægsbehandling, hvis indikationen ikke længere er til stede efter dyrkningssvar og klinisk revurdering.

Hvornår karbapenem bør overvejes

Karbapenem er ikke nødvendigt for alle. Overvej meropenem eller et andet lokalt anbefalet alternativ ved:

• tidligere infektion med eller aktuel kolonisering med ESBL-producerende bakterier
• septisk shock med betydelig risiko for resistente gramnegative bakterier
• nylig bredspektret antibiotika og et kendt lokalt resistensproblem
• et mikrobiologisk fund, der kræver karbapenem

Metaanalyser viser en høj behandlingssucces med karbapenemer, men en generel overlevelsesgevinst sammenlignet med andre egnede betalaktamer er ikke sikkert vist. Præparatvalget skal derfor styres af tidligere fund, den lokale epidemiologi og risikoen for fortsat resistensselektion [10].

Kendt kolonisering med en resistent bakterie betyder ikke automatisk, at der skal tilføjes et reserveantibiotikum. Vurdér, om det valgte empiriske præparat sandsynligvis dækker netop patientens tidligere isolat, og drøft det tidligt med en infektionsmediciner eller mikrobiolog.

Anaerob dækning

Sikr anaerob aktivitet ved:

• abdominalt fokus
• perianal infektion
• neutropen enterokolitis
• odontogen infektion
• nekrotiserende bløddelsinfektion
• anden klinik, der taler for en polymikrobiel infektion

Piperacillin med tazobaktam og karbapenemer har sædvanligvis egen anaerob aktivitet. Anvendes cefepim ved mistanke om et abdominalt fokus, er der ofte behov for separat anaerob dækning efter lokal instruks.

Kendte mikrobiologiske fund

Når patogen og resistensmønster er kendt, skal behandlingen målrettes og om muligt smalnes. Cirka halvdelen af episoderne forbliver dog mikrobiologisk og klinisk uafklarede trods adækvat udredning [1].

En enkeltstående bloddyrkning med koagulasenegative stafylokokker eller anden hudflora kan være kontamination, men fundet skal vurderes op mod antallet af positive kolber, tiden til positivitet, den centrale adgang og det kliniske billede. Afvis ikke automatisk et fund hos en ustabil patient.

Særlige kliniske situationer

Neutropen enterokolitis

Neutropen enterokolitis, også kaldet tyflitis, skal mistænkes ved neutropeni i kombination med feber, mavesmerter og diarré, især omkring kemoterapiens nadir. Cøkum og højre colon rammes ofte, men hele mave-tarm-kanalen kan være involveret.

En systematisk gennemgang af 227 publicerede tilfælde fandt mavesmerter hos 81 procent, feber hos 62 procent og diarré hos 43 procent. Den rapporterede mortalitet var 33,5 procent, men grundlaget bestod hovedsagelig af kasuistikker og case-serier [11]. En ældre systematisk litteraturgennemgang foreslog feber, mavesmerter og en tarmvægsfortykkelse på over 4 mm på ultralyd eller CT som praktiske diagnostiske kriterier [12].

Håndtering:

• foretag CT af abdomen med kontrast, hvis det er muligt
• giv antibiotika med dækning mod gramnegative bakterier, Pseudomonas og anaerober
• giv intravenøs væske, og korrigér elektrolytforstyrrelser
• overvej tarmhvile og ernæring i samråd med hæmatolog, kirurg og diætist
• konsultér en kirurg tidligt ved peritonitis, perforation, nekrose, ukontrolleret blødning eller fortsat forværring
• undgå koloskopi i den akutte fase, medmindre der foreligger særlige grunde

Kirurgi er ikke rutinebehandling ved et ukompliceret konservativt respons, men må ikke forsinkes ved perforation, nekrose eller ukontrolleret sepsis.

Risikovurdering

Risikovurderingen afgør behandlingsniveauet og muligheden for peroral eller ambulant behandling. Den må aldrig forsinke den første antibiotikadosis.

Højrisikopatienten

Indlæg patienten, og giv intravenøs behandling ved et af følgende:

• forventet neutropeni af mere end 7 døgns varighed
• hæmatologisk malignitet i igangværende intensiv behandling
• akut leukæmi
• allogen stamcelletransplantation
• dyb neutropeni, især under 0,1 x 10⁹/l
• hæmodynamisk påvirkning
• hypoksi, pneumoni eller anden respiratorisk påvirkning
• nyre- eller leverpåvirkning
• neurologiske symptomer
• svær mucositis eller manglende evne til at synke lægemidler
• mavesmerter, diarré eller mistanke om enterokolitis
• central adgang med mistænkt infektion
• dokumenteret infektion, der kræver intravenøs behandling
• ukontrolleret cancersygdom
• betydelig komorbiditet
• igangværende antibakteriel profylakse, når der opstår gennembrudsfeber
• usikker efterlevelse eller utilstrækkelig mulighed for hurtigt at vende tilbage

Patienter efter højdosisbehandling og stamcelletransplantation har særlige infektionsrisici og kan være i profylakse, der påvirker både mikrobiologien og det empiriske antibiotikavalg [13].

Lavrisikopatienten

Ambulant behandling kan kun overvejes, hvis samtlige kliniske, medicinske og logistiske krav er opfyldt. Typiske forudsætninger er:

• forventet neutropeni af højst 7 døgns varighed
• solid tumor eller en anden lavintensiv cancersituation
• hæmodynamisk stabil patient
• ingen pneumoni, hypoksi, organsvigt eller fokal dyb infektion
• ingen svær mucositis, opkastning eller diarré, der truer den perorale optagelse
• ingen betydelige ukontrollerede komorbiditeter
• ingen mistanke om infektion i den centrale adgang
• patienten kan tage perorale lægemidler
• sikre boligforhold og en fungerende telefon
• en ansvarlig voksen er til stede ved behov
• kort transporttid til hospitalet
• mulighed for daglig klinisk opfølgning og øjeblikkelig tilbagekomst

En MASCC-score på mindst 21 taler for lav risiko, men er ikke tilstrækkelig som eneste grundlag for hjemsendelse. CISNE kan anvendes hos tilsyneladende stabile patienter med solid tumor for at opdage patienter, der alligevel har risiko for komplikationer. CISNE må ikke anvendes til at gøre en ustabil patient til en lavrisikopatient. qSOFA har utilstrækkelig sensitivitet og må ikke anvendes som eneste sepsisscreeningsværktøj ved neutropen feber [1,4].

Risikoskalaernes begrænsninger

En systematisk gennemgang af 90 studier om prædiktionsmodeller fandt høj risiko for bias i samtlige studier og begrænset ekstern validering. MASCC og CISNE giver derfor støtte, ikke facit [4]. Den kliniske vurdering, neutropeniens forventede varighed, organfunktionen, infektionsfokus og patientens mulighed for at følge en ambulant plan vejer mindst lige så tungt.

Peroral og ambulant behandling

Hos omhyggeligt udvalgte lavrisikopatienter kan peroral behandling være ligeværdig med intravenøs. En Cochrane-oversigt af 22 randomiserede studier fandt ingen sikker forskel i mortalitet eller behandlingssvigt mellem peroral og intravenøs antibiotika hos udvalgte stabile lavrisikopatienter [14].

Et almindeligt internationalt anbefalet peroralt alternativ er kombinationen:

• fluorokinolon
• amoxicillin med clavulansyre

Præparat og dosis skal følge den lokale instruks. Kombinationen er uegnet, hvis patienten allerede har fået fluorokinolonprofylakse, har kendt kinolonresistens, ikke kan tage perorale lægemidler eller mangler et sikkert opfølgningssystem [2].

Giv den første antibiotikadosis inden for 60 minutter, også selv om patienten senere skal udskrives. Observér patienten i mindst fire timer efter den første dosis, før der træffes beslutning om ambulant behandling [2].

Randomiserede studier viser ingen tydelig forskel i behandlingssvigt eller mortalitet mellem ambulant og indlagt behandling hos udvalgte lavrisikopatienter, men konfidensintervallerne er brede, og resultaterne må ikke overføres til højrisikopatienter [15]. I systematiske gennemgange har 6 til 20 procent af de ambulant behandlede patienter haft behov for genindlæggelse [16].

Den ambulante plan skal indeholde:

• en navngiven ansvarlig afdeling
• daglig kontakt eller kontrol
• tydelige instruktioner om temperaturmåling
• øjeblikkelig tilbagekomst ved forværring
• adgang til et direkte telefonnummer døgnet rundt
• en plan for gentagne prøver
• en planlagt revurdering senest den følgende dag

Indlæg patienten, hvis feberen varer ved, patienten forværres, eller opfølgningen ikke kan garanteres. Internationale retningslinjer anbefaler fornyet vurdering og overvejelse af indlæggelse, hvis der ikke ses bedring efter to til tre døgn [2].

Vedvarende feber

Feberen kan vare ved i tre til fem døgn trods adækvat behandling. Fortsat feber hos en i øvrigt stabil patient er ikke i sig selv bevis for behandlingssvigt og er ikke tilstrækkelig grund til rutinemæssigt at skifte betalaktam eller tilføje vancomycin [1].

Ved vedvarende feber:

1. Gentag en fuldstændig anamnese og objektiv undersøgelse.
2. Kontrollér antibiotikadosis, administration, nyrefunktion og eventuelle oversprungne doser.
3. Gennemgå tidligere dyrkninger, kolonisering og den lokale resistenssituation.
4. Vurdér den centrale adgang.
5. Tag nye bloddyrkninger ved klinisk forværring eller en ny feberepisode.
6. Foretag målrettet CT, især af thorax og abdomen afhængigt af symptomerne.
7. Overvej lægemiddelfeber, tumorfeber, trombose, transfusionsreaktion og andre ikke-infektiøse årsager.
8. Vurdér risikoen for invasiv svampeinfektion.

Ændr den empiriske antibiotika ved klinisk forværring, resistensfund, et nyt fokus eller en anden konkret grund. Bred ikke behandlingen refleksmæssigt alene, fordi patienten fortsat har feber efter 72 til 96 timer.

Hvornår skal invasiv svampeinfektion overvejes?

Overvej invasiv svampeinfektion tidligt hos højrisikopatienter med:

• neutropeni af mere end 7 døgns varighed
• akut leukæmi
• allogen stamcelletransplantation
• højdosis binyrebarkhormon
• tidligere invasiv svampeinfektion
• langvarig bredspektret antibiotika
• lungeinfiltrater, noduli, pleuritsmerter eller hæmoptyse
• sinussymptomer eller fokale hudlæsioner
• vedvarende eller tilbagevendende feber efter 72 til 96 timer

Svampediagnostikken kan omfatte:

• CT af thorax
• galaktomannan i serum
• betaglukan
• bloddyrkning
• bronkoskopi med bronkoalveolær lavage ved relevante infiltrater
• dyrkning, direkte mikroskopi, galaktomannan og molekylær diagnostik fra luftvejsprøve
• målrettet biopsi, når det er sikkert og klinisk begrundet

Galaktomannan er først og fremmest relevant for aspergillose. Betaglukan kan være positivt ved flere svampeinfektioner og ved Pneumocystis jirovecii, men er ikke specifikt. Profylakse med et skimmelaktivt lægemiddel kan nedsætte testenes sensitivitet. Biomarkører erstatter ikke klinisk vurdering, radiologi og mikrobiologi [5].

Empirisk eller diagnostikstyret antimykotisk behandling

Traditionelt er empirisk antimykotika blevet overvejet efter fire til syv døgns vedvarende feber hos en højrisikopatient trods bredspektret antibiotika. Moderne praksis bevæger sig mod en diagnostikstyret strategi, når der er hurtig adgang til CT og svampemarkører.

En Cochrane-oversigt af syv randomiserede studier med 1 480 højrisikopatienter fandt ingen sikker forskel i den samlede eller den svamperelaterede mortalitet mellem diagnostikstyret og empirisk behandling. Diagnostikstyret behandling reducerede sandsynligvis eksponeringen for antimykotika, men evidensen var lav eller meget lav [17].

Praktisk:

• Hos en højrisikopatient med vedvarende feber foretages svampeudredning efter 72 til 96 timer, tidligere ved specifikke symptomer eller radiologiske fund.
• Ved stærk klinisk eller radiologisk mistanke startes behandlingen uden at afvente samtlige prøvesvar.
• Valget af antimykotikum styres af tidligere profylakse, den mistænkte organisme, organfunktionen, lægemiddelinteraktioner og den lokale instruks.
• Empirisk antimykotika anbefales ikke rutinemæssigt til en stabil lavrisikopatient med kortvarig neutropeni og isoleret vedvarende feber [1].

Central adgang

Dyrk både perifert og fra den centrale adgang. Ved et flerlumenkateter kan dyrkning fra hvert lumen være nødvendig. Vurdér indstikssted, tunnel og portlomme.

Mistænk kateterrelateret infektion ved:

• lokal rødme, smerte, sekretion eller hævelse
• kulderystelser i forbindelse med skylning eller infusion
• hurtigere positiv bloddyrkning fra kateteret end perifert
• gentagne positive dyrkninger uden andet fokus
• vedvarende bakteriæmi trods adækvat behandling

Fjernelse skal overvejes tidligt ved:

• tunnel- eller portlommeinfektion
• septisk trombose
• endokarditis
• hæmodynamisk instabilitet
• vedvarende bakteriæmi eller fungæmi trods adækvat behandling
• bakteriæmi med S. aureus, Pseudomonas aeruginosa eller svamp, efter specialistvurdering

Kateteret skal ikke fjernes rutinemæssigt hos alle patienter med feber. Beslutningen påvirkes af patogenet, katetertypen, infektionens dybde, behovet for fortsat adgang og muligheden for mikrobiologisk eradikation.

Varighed, smalning og seponering af antibiotika

Antibiotikabehandlingen skal revurderes dagligt ud fra:

• det kliniske forløb
• dyrkningsresultaterne
• et identificeret fokus
• organfunktionen
• neutrofiludviklingen
• tidligere profylakse
• risikoen for svampeinfektion
• muligheden for at smalne behandlingen

Ved en dokumenteret infektion behandles patienten efter infektionens fokus, patogen og komplikationer, med tilpasning for immunsuppression og behovet for infektionskontrol.

Ved feber uden identificeret fokus har ældre praksis ofte været at fortsætte antibiotika, indtil neutrofiltallet er kommet sig. Dette princip er ikke længere absolut. Den opdaterede AGIHO-retningslinje angiver, at empirisk behandling kan afsluttes efter tre til fem døgns feberfrihed og klinisk bedring uafhængigt af neutrofiltallet, forudsat at patienten er stabil og ikke har en dokumenteret infektion [1].

Evidensen er dog ikke helt entydig. En Cochrane-oversigt af otte randomiserede studier kunne ikke drage sikre konklusioner om seponering før neutrofil restitution på grund af lav evidensstyrke og ældre, heterogene studier [18]. En nyere metaanalyse ved hæmatologisk malignitet fandt, at tidlig nedtrapning ikke øgede behovet for intensiv behandling, bakteriæmi eller tilbagevendende feber, men størstedelen af studierne var retrospektive, og resultaterne kan være påvirket af selektion [19].

Praktisk betyder dette:

• Seponér ikke antibiotika, blot fordi feberen er gået væk efter en enkelt dosis.
• Fortsæt ikke automatisk med bredspektret antibiotika, indtil neutrofiltallet er steget, hvis patienten har været stabil og feberfri i flere døgn uden en dokumenteret infektion.
• Træf beslutningen om seponering sammen med hæmatolog, onkolog eller infektionsmediciner hos højrisikopatienter.
• Genoptag behandlingen, og udred, hvis patienten får ny feber eller forværres.

Et kategorisk forbud mod seponering før neutrofil restitution har altså ikke belæg. Moderne evidens understøtter en individuelt truffet seponering før neutrofil restitution hos omhyggeligt udvalgte, stabile patienter.

G-CSF under en igangværende episode

G-CSF skal ikke gives rutinemæssigt som behandling af enhver episode med neutropen feber. En Cochrane-oversigt af 14 randomiserede studier fandt ingen sikker forbedring af den samlede eller den infektionsrelaterede mortalitet. G-CSF forkortede derimod neutropeniens varighed, tiden til feberfrihed og indlæggelsestiden, men øgede knoglesmerter og influenzalignende symptomer [20].

En senere systematisk gennemgang fandt heller ingen sikker reduktion af den infektionsrelaterede mortalitet og gav en svag anbefaling imod rutinemæssig terapeutisk anvendelse [21].

Overvej G-CSF efter hæmatologisk eller onkologisk vurdering ved særligt høj risiko, for eksempel:

• dyb og forventet langvarig neutropeni
• høj alder med komorbiditet
• pneumoni
• hypotension eller sepsis
• multiorgansvigt
• invasiv svampeinfektion
• ukontrolleret malignitet

Dette skal holdes adskilt fra primær eller sekundær profylakse forud for kommende kemoterapiserier. Profylaktisk G-CSF anbefales sædvanligvis, når kemoterapiregimets risiko for neutropen feber er omkring 20 procent eller derover, eller ved en lavere behandlingsrisiko kombineret med betydelige individuelle risikofaktorer [22].

Vira og andre opportunistiske infektioner

Tænk på luftvejsvira ved hoste, snue, dyspnø eller epidemiologisk eksponering. En positiv virusprøve udelukker ikke en samtidig bakteriel infektion og må ikke alene føre til øjeblikkelig seponering af antibiotika hos en højrisikopatient.

HSV kan give omfattende mucositis og ulcerationer. VZV kan være dissemineret og mangle det typiske lokaliserede helvedesild-udslæt. Ved vesikuløst eller nekrotisk udslæt skal der tages prøver, og antiviral behandling skal overvejes omgående.

CMV er først og fremmest relevant efter allogen stamcelletransplantation eller ved udtalt T-celleimmunsuppression. Feber hos en patient, der alene er neutropen uden en sådan risikoprofil, er sjældent tilstrækkelig grund til akut empirisk CMV-behandling. Pneumocystis-pneumoni, toksoplasmose og andre opportunistiske infektioner styres mere af typen af cellulær immundefekt end af neutrofiltallet.

Røde flag

• systolisk blodtryk under patientens normale niveau eller stigende vasopressorbehov
• laktatstigning
• nyopstået hypoksi eller hurtigt stigende iltbehov
• takypnø eller øget respirationsarbejde
• konfusion eller fokale neurologiske udfald
• oliguri eller hurtigt stigende kreatinin
• svære mavesmerter, peritoneal reaktion eller blodig diarré
• hurtigt progredierende hudforandring eller smerter, der ikke står mål med de objektive fund
• infektionstegn omkring den centrale adgang
• dyb neutropeni under 0,1 x 10⁹/l
• akut leukæmi eller nylig stamcelletransplantation
• kendt kolonisering med multiresistent gramnegativ bakterie
• gennembrudsfeber under antibakteriel eller antimykotisk profylakse
• vedvarende feber med lungeinfiltrat
• positiv bloddyrkning med S. aureus, P. aeruginosa, multiresistent gramnegativ bakterie eller svamp

Almindelige faldgruber

• At vente på hæmatologien. Behandl, hvis neutropeni er sandsynlig.
• At stole på et normalt CRP. Et normalt tidligt CRP udelukker ikke en alvorlig infektion.
• At kræve feber. Hypotermi eller alene organpåvirkning kan være neutropen sepsis.
• At bruge qSOFA som udelukkelsestest. Skalaen har utilstrækkelig sensitivitet i denne population.
• At overse den centrale adgang. Dyrk både perifert og fra adgangen.
• At tilføje vancomycin rutinemæssigt. Det forbedrer ikke udfaldet uden en særlig indikation.
• At give aminoglykosid rutinemæssigt. Monoterapi med et egnet betalaktam er standard.
• At eskalere antibiotika alene på grund af vedvarende feber. Mediantiden til feberfrihed kan være flere døgn.
• At overse et abdominalt fokus. Neutropen enterokolitis kan progrediere til perforation og sepsis.
• At nøjes med et normalt røntgenbillede af thorax. CT af thorax er mere følsom.
• At give empirisk antimykotika til alle efter fire døgn. Vurdér først risikoprofil, profylakse, CT og svampemarkører.
• At sende en patient hjem alene på grund af en MASCC-score på mindst 21. De kliniske og logistiske kriterier skal også være opfyldt.
• At fortsætte bredspektret antibiotika rutinemæssigt, indtil neutrofiltallet er kommet sig. En stabil, feberfri patient uden dokumenteret infektion kan i udvalgte tilfælde afslutte tidligere efter specialistvurdering.
• At glemme dosisjustering. Nyrefunktion, vægt, dialyse og lægemiddelinteraktioner skal indgå i vurderingen.
• At glemme de ikke-infektiøse årsager. Lægemiddelfeber, tumorfeber, trombose, transfusionsreaktion og behandlingsrelateret inflammation forekommer, men er udelukkelsesdiagnoser i den akutte fase.

Praktisk vagttjekliste

1. Mistænk neutropeni ud fra behandlingen og tidsforløbet.
2. ABCDE og sepsisvurdering.
3. To perifere bloddyrkningssæt plus dyrkning fra den centrale adgang.
4. Hæmatologi med differentialtælling, CRP, kreatinin, elektrolytter, levertal og laktat.
5. Målrettet undersøgelse af mund, hud, adgange, lunger, abdomen og perianalregion.
6. Giv et antipseudomonalt betalaktamantibiotikum med mål inden for 60 minutter.
7. Tilføj anden dækning kun ved en tydelig klinisk eller mikrobiologisk indikation.
8. Foretag tidlig CT ved luftvejssymptomer eller mavesmerter.
9. Indlæg alle højrisikopatienter og alle, hvor opfølgningen er usikker.
10. Revurdér antibiotika, fokus, adgang og svamperisiko dagligt.

Kilder

1. Sandherr M m.fl. 2024 update of the AGIHO guideline on diagnosis and empirical treatment of fever of unknown origin in adult neutropenic patients with solid tumours and hematological malignancies. Lancet Regional Health Europe 2025. PMID: 39973942
2. Taplitz RA m.fl. Outpatient Management of Fever and Neutropenia in Adults Treated for Malignancy: American Society of Clinical Oncology and Infectious Diseases Society of America Clinical Practice Guideline Update. Journal of Clinical Oncology 2018. PMID: 29461916
3. Gretland J m.fl. Timing of antibiotic initiation in sepsis and neutropenic fever. Frontiers in Medicine 2025. PMID: 40963571
4. Sheehy J m.fl. Clinical prediction models for febrile neutropenia and its outcomes: a systematic review. Supportive Care in Cancer 2025. PMID: 40467900
5. Keck JM m.fl. Approach to fever in patients with neutropenia: a review of diagnosis and management. Therapeutic Advances in Infectious Disease 2022. PMID: 36451936
6. Horita N m.fl. Comparison of antipseudomonal beta lactams for febrile neutropenia empiric therapy: systematic review and network meta-analysis. Clinical Microbiology and Infection 2017. PMID: 28377312
7. Paul M m.fl. Beta lactam versus beta lactam aminoglycoside combination therapy in cancer patients with neutropenia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013. PMID: 23813455
8. Ishikawa K m.fl. Systematic Review of Beta Lactam vs. Beta Lactam plus Aminoglycoside Combination Therapy in Neutropenic Cancer Patients. Cancers 2024. PMID: 38792012
9. Beyar-Katz O m.fl. Empirical antibiotics targeting gram-positive bacteria for the treatment of febrile neutropenic patients with cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2017. PMID: 28577308
10. Tang X m.fl. Carbapenems versus alternative beta lactams monotherapy or in combination for febrile neutropenia: Systematic review and meta-analysis of randomized controlled trial. Medicine 2020. PMID: 33120768
11. Nematolahi S m.fl. Investigating neutropenic enterocolitis: a systematic review of case reports and clinical insights. BMC Gastroenterology 2025. PMID: 39819318
12. Gorschlüter M m.fl. Neutropenic enterocolitis in adults: systematic analysis of evidence quality. European Journal of Haematology 2005. PMID: 15946304
13. Christopeit M m.fl. Prophylaxis, diagnosis and therapy of infections in patients undergoing high-dose chemotherapy and autologous haematopoietic stem cell transplantation. Annals of Hematology 2021. PMID: 33079221
14. Vidal L m.fl. Oral versus intravenous antibiotic treatment for febrile neutropenia in cancer patients. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013. PMID: 24105485
15. Rivas-Ruiz R m.fl. Outpatient treatment for people with cancer who develop a low-risk febrile neutropaenic event. Cochrane Database of Systematic Reviews 2019. PMID: 30887505
16. Forcano-Queralt E m.fl. Ambulatory management of low-risk febrile neutropenia in adult oncological patients. Systematic review. Supportive Care in Cancer 2023. PMID: 37921996
17. Uneno Y m.fl. Pre-emptive antifungal therapy versus empirical antifungal therapy for febrile neutropenia in people with cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2022. PMID: 36440894
18. Stern A m.fl. Early discontinuation of antibiotics for febrile neutropenia versus continuation until neutropenia resolution in people with cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2019. PMID: 30605229
19. Chen YH m.fl. Efficacy and safety of early antibiotic de-escalation in febrile neutropenia for patients with hematologic malignancy: a systematic review and meta-analysis. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2025. PMID: 40079575
20. Mhaskar R m.fl. Colony-stimulating factors for chemotherapy-induced febrile neutropenia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014. PMID: 25356786
21. Tsuchihashi K m.fl. Therapeutic use of granulocyte colony-stimulating factor in patients with febrile neutropenia: a comprehensive systematic review. International Journal of Clinical Oncology 2024. PMID: 38696053
22. Smith TJ m.fl. Recommendations for the Use of WBC Growth Factors: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. Journal of Clinical Oncology 2015. PMID: 26169616
23. Freifeld AG m.fl. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 update by the Infectious Diseases Society of America. Clinical Infectious Diseases 2011. PMID: 21258094
24. Klastersky J m.fl. Management of febrile neutropaenia: ESMO Clinical Practice Guidelines. Annals of Oncology 2016. PMID: 27664247