Overdosis (forgiftning) med digoxin: vurdering og behandling

Sammenfatning

Digoxinforgiftning er en livstruende, men behandlingsbar forgiftning med smal terapeutisk bredde. Akut overdosis (oftest tilsigtet indtag) giver tidligt kvalme og opkastninger, bradyarytmi og AV-blok samt hyperkaliæmi, med maksimal effekt på hjertet 3-6 timer efter indtaget [1, 2]. Kronisk forgiftning (akkumulation hos ældre med nedsat nyrefunktion, interagerende lægemidler, hypokaliæmi eller dehydrering) giver uspecifikke symptomer og kan forekomme ved P-digoxin tæt på det terapeutiske område [1, 3].

Beslutningsregler:

• Diagnosen er klinisk. Ingen koncentration bekræfter eller udelukker forgiftning. Toksicitet bliver hyppigere over 2 ng/mL (2,6 nmol/L), men forekommer under den grænse [1, 2, 3]. Prøven tages mindst 6 timer efter sidste dosis eller indtag [1, 4]. Symptomfrie patienter observeres mindst 6 timer, længere ved stort indtag, nyresvigt eller vedvarende symptomer [1, 2].
• Aktivt kul gives ved akut indtag, hvis luftvejen er sikret. Etiketten angiver det uanset tid siden indtaget, konsensusrapporten et individualiseret tidsvindue, ofte op til 6 timer [1, 2, 5].
• Digoxinspecifikke antistoffragmenter (Fab, DigiFab) er den eneste specifikke antidot. Indikationer er livstruende arytmi, højgradig blok, som ikke responderer på atropin, cirkulationspåvirkning og hyperkaliæmi med tegn på toksicitet [4, 6, 7].
• Observationsdata taler for titreret dosering i stedet for fuld neutralisering, med en samlet dosis på 25-35 procent af den beregnede: ved akut forgiftning 80 mg (2 hætteglas), som gentages efter 60 minutter ved manglende effekt, ved kronisk forgiftning 40 mg (1 hætteglas) og i alt 40-120 mg. Fuld neutraliserende dosis gives ved hjertestop eller truende hjertestop [6, 8, 9].
• Hypokaliæmi korrigeres (mål 4-5,5 mmol/L). Ved hyperkaliæmi er Fab sammen med insulin og glukose førstevalg. Calcium er omstridt [1, 2, 10].
• Efter Fab kan P-digoxin ikke fortolkes i dagevis, kalium kan falde hurtigt, og hjertesvigt forværres [4].
• Dialyse har ingen plads i behandlingen [11]. Fab er et licenslægemiddel i Sverige og gives i samråd med Giftinformationscentralen (sundhedspersonalets nummer 010-456 67 19, 112 ved livstruende tilstande) [12, 35].

Baggrund og epidemiologi

Tre forgiftningsscenarier

Grundlæggende EKG-effekter og farmakologi findes i digitalis, arytmier og toksicitet og i monografien for digoxin. Hack et al. understreger i den seneste konsensusgennemgang, at behandlingen skal tage udgangspunkt i eksponeringens art og tidspunkt: akut, akut-på-kronisk eller kronisk [13]. Et fjerde scenarie er forgiftning med andre kardielle glykosider, som planteglykosider (oleander, fingerbøl, liljekonval) og bufadienolider fra tudser [2]. De deler virkningsmekanisme med digoxin, men tidsforløb, analyse og Fab-dosis er forskellige (se Andre kardielle glykosider).

Akut forgiftning rammer patienter, der har taget en stor engangsdosis, oftest med selvskadeformål. Kronisk forgiftning er betydeligt hyppigere i klinisk hverdag, men bliver ofte lettere [7]. Patienterne er ældre og har komorbiditet. I den australske prospektive serie om 36 patienter med kronisk forgiftning, som fik Fab, var medianalderen 78 år, 86 procent havde nedsat nyrefunktion, 50 procent brugte betablokkere, og 24 af 36 brugte spironolakton eller lægemidler, der blokerer renin-angiotensinsystemet [14].

Farmakokinetik, der styrer vurderingen

Toksiske doser

Oplysningerne om letale og toksiske doser er grove. De bygger på kliniske iagttagelser fra før Fab-æraen og har lav præcision.

Den sidste række er et vigtigt korrektiv. Dosisgrænser fra ældre materiale kan overvurdere risikoen, og Roberts et al. drager den konklusion, at Fab-dosis ikke bør beregnes ud fra indtaget mængde [2].

Patofysiologi

Digoxin hæmmer Na+/K+-ATPase. Natrium ophobes intracellulært, og via natrium-calcium-udveksleren stiger calcium i cellen. Det giver øget kontraktilitet, men også partiel depolarisering af membranen med øget automaticitet og ventrikulær ektopi [2]. Digoxin øger desuden vagal tonus, hvilket giver bradykardi og forringet AV-ledning, og kan blokere spændingsafhængige natriumkanaler [2]. Resultatet er den klassiske kombination af øget automaticitet og ledningsforsinkelse, som er hjertets signatur ved digitalistoksicitet [15].

Hvorfor hyperkaliæmi? Hæmning af Na+/K+-ATPase i skeletmuskulatur og andet væv flytter kalium ud af cellerne. Ved kraftig forgiftning kan serumkalium stige livstruende, samtidig med at kaliumudskillelsen i urinen øges, så patienten kan have hyperkaliæmi, men et kaliumunderskud i hele kroppen [1, 4]. Når Fab binder digoxin, går kalium tilbage ind i cellerne, og serumkalium kan falde hurtigt [4]. Hyperkaliæmien er derfor både et tegn på forgiftningens sværhedsgrad og en markør, der falder ved vellykket antidotbehandling.

Hvorfor hypokaliæmi forværrer. Hypokaliæmi øger kardiotoksiciteten af digitalis, selv ved terapeutisk dosering [1, 2]. Hypomagnesiæmi og hyperkalcæmi regnes som disponerende på samme måde [1].

Risikofaktorer og udløsende årsager

I Rathores post hoc-analyse af DIG-studien (mænd med uddrivningsfraktion højst 45 procent) var mortaliteten lavest ved P-digoxin 0,5-0,8 ng/mL og steg med stigende koncentration. Ved 1,2 ng/mL (1,5 nmol/L) eller mere var absolut mortalitet 11,8 procentpoint (95 % KI 5,7-18,0) højere end med placebo [16]. Analysen er observationel, men den viser, at koncentrationer, der ligger klart under de toksiske, allerede kan være forbundet med skade.

Klinisk billede

Symptomer og fund

Symptomerne er gastrointestinale, neurologiske, visuelle og kardielle:

• Gastrointestinale: kvalme, opkastninger, appetitløshed, mavesmerter, diarré eller forstoppelse. Kvalme, opkastninger, appetitløshed og træthed forekommer hos 30-70 procent af overdoserede, og mave-tarm-symptomer forekommer i op til 80 procent samt går forud for hjertesymptomerne hos cirka halvdelen [1]. Tarmblødning beskrives [7]. Mesenteriel infarkt kan forekomme hos ældre [17].
• Neurologiske og visuelle: træthed, svimmelhed, sløret syn, konfusion, hallucinationer. Ændret farvesyn med dominans af gulgrønt er den hyppigste synsforstyrrelse, men beskrives som sjælden ved kronisk forgiftning i en oversigt [1, 2, 7]. Neurologiske og visuelle symptomer kan vare ved, efter at øvrige tegn er gået over [1].
• Kardielle: alle typer arytmier forekommer. Hos hjertefriske dominerer bradyarytmi [7]. Flere forstyrrelser samtidig er almindeligt [1].
• Metaboliske: hyperkaliæmi ved svær akut forgiftning [1, 7].

Akut sammenlignet med kronisk forgiftning

Børn

Hos børn kan tegnene optræde under eller kort efter dosen. Kvalme og opkastninger er mindre almindelige hos spædbørn og små børn. Andre tegn er vægttab, aftagende vækst, mavesmerter (mesenteriel iskæmi), søvnighed og adfærdsændring. Børn får oftere AV-ledningsforstyrrelse eller sinusbradykardi, og enhver arytmi hos et barn på digoxin skal betragtes som digoxinrelateret, indtil det modsatte er påvist [1].

Udredning og diagnostik

Første vurdering

Håndteringen følger ABCDE og starter før prøvesvar. Etablér monitorering og venøs adgang, tag EKG og blodprøver (kalium, natrium, kreatinin, magnesium, calcium, glukose, blodgas) samt P-digoxin. Ved tilsigtet indtag skal samtidigt indtag af andre lægemidler overvejes, da selvskade ofte involverer mere end ét præparat [4]. Se akut forgiftning, initial håndtering og almene toksikologiske principper. Spørgsmål til patienten eller pårørende: præparat og styrke, indtaget mængde og tidspunkt, tidligere dosering, nyresygdom, nye lægemidler eller infektion med dehydrering samt adgang til planter og naturlægemidler.

EKG

Praktisk: hos en patient med atrieflimren på digoxin skal en pludselig regelmæssig ventrikelrytme vække mistanke om accelereret junktional rytme med AV-dissociation, som findes blandt etikettens tegn på toksicitet [1]. Se AV-blok, atrietakykardi, ventrikulære ekstrasystoler, nodal rytme og ventrikeltakykardi. Digoxins grundlæggende EKG-effekter beskrives i digitalis, arytmier og toksicitet. Behandlingen styres af det kliniske billede snarere end af serumniveauet [15].

P-digoxin: prøvetagning og fortolkning

Svenske laboratorier rapporterer sædvanligvis S-digoxin i nmol/L, mens de fleste internationale kilder bruger ng/mL. Omregning: 1 ng/mL (1 µg/L) svarer til cirka 1,28 nmol/L, hvilket stemmer med de parvise værdier, som Dijkman et al. angiver (2 ng/mL = 2,6 nmol/L, 10 ng/mL = 13 nmol/L) [6]. Se også P-digoxin.

Figur: P-digoxin i nmol/L med fortolkningszoner. Omregnet fra ng/mL med faktor 1,28.

Principper for fortolkning:

• Tidspunkt. Etiketten angiver prøve mindst 6 timer efter sidste dosis, og efter akut indtag tager det 6-8 timer, før serum og væv er kommet i ligevægt, så tidlige prøver overvurderer kropsbelastningen. Det gælder især Fab-dosering, der baseres på koncentration [1, 4, 8].
• Ingen defineret grænse. Der findes ingen kriterier for at diagnosticere forgiftning ud fra koncentration alene. Symptomer forekommer hos nogle patienter under 2 ng/mL, men mangler hos andre over 2 ng/mL [2]. Etiketten angiver, at toksicitet er hyppigere over 2 ng/mL, og at bivirkninger kan øges allerede over 1,2 ng/mL [1].
• Toksicitet ved terapeutisk koncentration. Graafsma et al. beskriver en 76-årig mand med gastrointestinal blødning, akut nyreskade, bradykardi og hyperkaliæmi ved P-digoxin 1,4 ng/mL, hvor calciumglukonat, insulin med glukose og natriumbikarbonat ikke slog til, mens 40 mg Fab normaliserede kalium og frekvens [3]. Et enkelt tilfælde, men det illustrerer, at klinisk billede vejer tungere end koncentrationen.
• Efter Fab. Total digoxinkoncentration stiger 8-20 gange (op til 33 gange ved nedsat nyrefunktion) og afspejler bundet, inaktivt digoxin. Tag derfor prøve før Fab, hvis det er muligt [4, 6].

Når P-digoxin vildleder

Øvrige prøver og billeddiagnostik

• Kalium gentages, da værdien både styrer behandling og ændres kraftigt ved Fab (se kalium og kaliumhomøostase).
• Kreatinin og eGFR: nyrefunktionen afgør, hvor længe forgiftningen varer, og hvor længe Fab-komplekset cirkulerer.
• Magnesium og calcium: korrigér hypomagnesiæmi, og bemærk hyperkalcæmi, som disponerer for toksicitet [1].
• TSH: hypotyreose er en mulig medvirkende årsag [7].
• Glukose, blodgas, paracetamol og salicylat ved tilsigtet indtag.
• Kontinuerlig EKG-overvågning under hele indlæggelsen; ved akut forgiftning bør patienten om muligt behandles på intensivt niveau [2].

Differentialdiagnoser

Behandling

Behandlingsrækkefølge

flowchart TD
A["Mistænkt<br>digoxinforgiftning<br>kvalme, bradykardi,<br>AV-blok eller ektopi"] --> B["ABCDE, monitor, EKG<br>venøs adgang, kalium, kreatinin,<br>magnesium, calcium, glukose"]
B --> C["P-digoxin mindst 6 timer<br>efter indtag eller sidste dosis<br>tag prøve før eventuel Fab"]
C --> D["Akut indtag og<br>sikret luftvej?"]
D -->|Ja| E["Aktivt kul 50 g<br>peroralt eller via sonde"]
D -->|Nej| F["Høj risiko? Livstruende<br>arytmi, shock, kalium<br>over 5 (etiket 5,5)<br>eller indtag af 10 mg<br>eller mere"]
E --> F
F -->|Ja| G["Digoxinspecifikke Fab<br>akut 80 mg, kronisk 40 mg<br>fuld dosis ved truende<br>hjertestop"]
F -->|Nej| H["Symptomer eller<br>bradykardi?"]
H -->|Ja| I["Telemetri, korrigér kalium<br>og magnesium, atropin<br>ved bradykardi, kontakt GIC"]
H -->|Nej| J["Observér mindst 6 timer<br>længere ved stort indtag<br>eller nyresvigt<br>gentag EKG, kalium<br>og P-digoxin"]
I -->|Forværring| G
I -->|Stabil| J
G --> K["Kalium ofte de første timer<br>EKG, effekt forventes inden for<br>10-30 minutter"]
K --> L["Manglende effekt<br>efter 60 minutter?"]
L -->|Ja| M["Gentag Fab og<br>genovervej diagnosen<br>lidokain ved ventrikulær arytmi<br>pacing ved vedvarende blok"]
L -->|Nej| N["Observér 6-12 timer<br>på overvåget plads"]

Figur: Håndtering af digoxinforgiftning. Doserne følger DigiFab-etiketten, Dijkman et al. samt Chan og Buckley.

Understøttende foranstaltninger

Patienten overvåges kontinuerligt, helst på et sted med arytmiberedskab. Dehydrering korrigeres med isotonisk NaCl-opløsning, og opkastninger behandles med antiemetika [2, 19]. Ved hjertesvigt, der forværres, efter at den inotrope effekt er fjernet, kan dobutamin eller anden intravenøs inotrop være nødvendig, men man skal være forsigtig, så man ikke forværrer digitalisinducerede rytmeforstyrrelser [4]. Digoxin seponeres, indtil forgiftningen er gået over [1].

Dekontaminering med aktivt kul

Etiketten angiver, at patienter, som tilsigtet eller ved en fejl har taget store doser, skal have aktivt kul oralt eller via sonde uanset tid siden indtaget, da digoxin recirkulerer til tarmen via enterohepatisk cirkulation [1]. Roberts et al. anbefaler en engangsdosis på 50-100 g ved alle akutte indtag med potentiel toksicitet med henvisning til farmakokinetik og sikkerhed snarere end kliniske studier [2]. Region Stockholms håndbog angiver 50 g via ventrikelsonde [7]. Den nye konsensusrapport fra Clinical Toxicology Recommendations Collaborative (2026) regner kardielle glykosider blandt de stoffer, hvor aktivt kul er hensigtsmæssigt, og den angiver et tidsvindue op til 6 timer for mange giftstoffer, men længere ved fortsat absorption [5]. Det står i en vis kontrast til den ældre position, at engangsdosis kul ikke bør gives rutinemæssigt og kun overvejes inden for en time [20], men for digoxin angiver både etiketten og Roberts et al. kul uanset tid siden indtaget. Børn får kul i vægtjusteret dosis, som fastsættes i samråd med Giftinformationscentralen, se aktivt kul.

Gentagne doser kul. Hoegberg et al. angiver, at gentagne doser er hensigtsmæssige ved forgiftning med kardielle glykosider [5]. Mekanismen er afbrudt enterohepatisk recirkulation. I frivilligstudier øgede gentaget kul clearance af intravenøst digoxin med 47 procent og halverede halveringstiden hos patienter med kronisk forgiftning, men effekten var i et andet studie kun signifikant ved nedsat nyrefunktion [2]. Region Stockholm nævner gentagen kuldosering også ved kronisk overdosering (12,5 g hver anden time) [7]. Roberts et al. angiver et skema med 50 g efterfulgt af 25 g hver 2.-4. time i 24 timer [2].

De randomiserede studier stammer fra gul oleander og modsiger hinanden:

Cochrane-oversigten angav relativ risiko for død 0,31 (95 % KI 0,12-0,83) i det første studie [23]. Det større studie kunne altså ikke bekræfte gavnen, og et farmakokinetisk delstudie antydede lige så stor stigning i clearance med én som med flere doser [2]. Konklusion: gentaget kul er rimeligt og sikkert, men skal ikke erstatte andre foranstaltninger. Kul gives ikke ved ubeskyttet luftvej eller ileus, for eksempel ved antikolinergt ileus efter atropin [2, 20].

Kalium og magnesium

Hypokaliæmi. Korrigér, så P-kalium holdes mellem 4 og 5,5 mmol/L. Kalium gives i første række peroralt. Intravenøst kalium forbeholdes akut arytmibehandling ved dokumenteret hypokaliæmi, med kontinuerligt EKG og gentagne kaliumværdier, da kaliumsalte skal undgås ved bradykardi eller hjerteblok [1]. Infusionshastigheden følger lægemiddelrutinen: perifert højst 10 mmol/time og højere hastigheder kun via central adgang under overvågning, se kaliumklorid. Dosis sænkes ved nedsat nyrefunktion, som er almindelig ved kronisk digoxinforgiftning. Efter Fab gives kalium forsigtigt, da P-kalium falder hurtigt, når digoxins effekt ophæves [4]. Se hypokaliæmi.

Hypomagnesiæmi. Behandl ved sænket P-magnesium med intravenøst magnesiumsulfat, højst 2,5-3 mmol/time. Dosis halveres ved eGFR under 30 mL/min, og P-magnesium kontrolleres under behandlingen. Høj dosis kan forringe AV-ledningen, og magnesium gives derfor med forsigtighed ved bradyarytmi eller AV-blok.

Hyperkaliæmi. Hyperkaliæmi er et kendetegn ved svær akut forgiftning, men sammenhængen mellem kaliumniveau og kardiotoksicitet er dårligt defineret [2]. Behandlingen er Fab, som korrigerer årsagen. Insulin med glukose er et supplement: Roberts et al. angiver 50 mL glukose 500 mg/mL (50 procent) efterfulgt af 10 E hurtigtvirkende insulin intravenøst som praksis, men oplyser, at evidensen for digoxin er ukendt [2]. Blodglukose følges 1-2 timer efter insulin, især ved nedsat nyrefunktion, hvor risikoen for hypoglykæmi er større, og insulindosis kan sænkes. Etiketten angiver, at initial behandling med glukose og insulin kan være nødvendig, hvis hyperkaliæmien er livstruende, og at behandling med Fab er indiceret [1]. Rajapakse påpeger, at natriumpolystyrensulfonat kan give hypokaliæmi i kombination med Fab [19]. Se hyperkaliæmi, huskeliste for akut behandling.

Calcium ved hyperkaliæmi: dogme og data

Calcium har traditionelt været anset for kontraindiceret ved digitalisforgiftning. Teorien er, at intracellulært calcium allerede er højt, og at tilført calcium kan give en sammentrækning, der ikke slipper (“stone heart”). Sådan toksicitet er beskrevet i dyredata [2]. Evidensen hos mennesker er begrænset:

Fortolkning af helheden: der er hverken støtte for at give calcium rutinemæssigt eller for at behandle det som absolut kontraindiceret. Hierarkiet er Fab først. Konsensusgennemgangen af Hack et al. (systematisk oversigt af 114 studier og 33 udsagn i en modificeret Delphi-proces) blev enig om, at eksponeringens art og tidspunkt (akut, akut-på-kronisk, kronisk) skal tages i betragtning, og at Fab gives ved livstruende eksponering [13]. Hvis der foreligger livstruende hyperkaliæmi med arytmi, og Fab ikke er umiddelbart tilgængeligt, er calcium et betinget alternativ ifølge Region Stockholm, men beslutningen træffes i samråd med Giftinformationscentralen. Se calciumglukonat.

Digoxinspecifikke antistoffragmenter (Fab, DigiFab)

Virkningsmekanisme og effekt

Fab-fragmenter fra får har en bindingsaffinitet for digoxin, som er større end digoxins affinitet for natriumpumpen. De binder digoxin i blodbanen og i ekstracellulærvæsken, sænker det frie digoxin og flytter ligevægten væk fra receptoren. Kompleksene udskilles via nyrerne og det retikuloendoteliale system [4, 6]. Fab-halveringstiden er cirka 15-20 timer ved normal nyrefunktion og forlænges op til ti gange ved nyresvigt [4].

Klinisk respons kommer hurtigt. I Antmans multicenterserie om 150 patienter fik 80 procent fuldstændig regression af alle tegn, 10 procent blev bedre, og 10 procent responderede ikke. Mediantid til første respons var 19 minutter efter afsluttet infusion, og 75 procent havde en eller anden respons inden for 60 minutter. Af patienter, der var ramt af hjertestop, overlevede 54 procent indlæggelsen [24]. Region Stockholm angiver, at tydelig klinisk bedring kan forventes inden for 10-30 minutter [7].

Evidensniveau

Der findes ingen randomiserede studier af Fab ved digoxinforgiftning. Chan og Buckley identificerede ti case-serier med i alt 2 080 patienter, med responsfrekvens 80-90 procent ved akut og cirka 50 procent ved kronisk forgiftning [8]. Lapostolle et al. rapporterede 141 patienter med digitalisforgiftning (halvdelen digitoxin), hvoraf 66 fik Fab som førstevalgsbehandling (median 4 hætteglas, ingen bivirkninger), og 7,6 procent af dem døde. To tredjedele (68 procent) fik Fab profylaktisk og kun 32 procent som behandling af symptomer, hvilket vanskeliggør fortolkningen af dødeligheden [25]. De eneste randomiserede studier findes for gul oleander: Fab 1 200 mg gav regression af arytmi inden for 2 timer hos 15 af 34 mod 2 af 32 (p < 0,001), øget frekvens fra 49,1 til 66,8 slag/min, og kalium faldt fra 4,9 til 4,1 mmol/L [26]. Cochrane-oversigten fandt relativ risiko 0,60 (95 % KI 0,44-0,81) for vedvarende arytmi ved 2 timer, men påpeger, at resultater fra gul oleander ikke direkte kan overføres til digoxin [23].

Ved kronisk forgiftning er effekten omstridt. Chan et al. fandt i ATOM-1 (36 patienter), at 1-2 hætteglas bandt alt frit digoxin, men at frekvensen steg i median kun 8 slag/min, og kalium faldt i median 0,3 mmol/L. Forfatterne drog den konklusion, at bradyarytmi og hyperkaliæmi i høj grad skyldes samsygelighed og lægemidler [14]. Dijkman et al. refererer en sammenligning, hvor mortalitet og indlæggelsestid var sammenlignelige hos kronisk forgiftede patienter, som fik rutinemæssig Fab, og dem, som fik understøttende behandling [6]. Roberts et al. noterer, at det er uklart, om Fab påvirker mortaliteten ved kronisk forgiftning [2]. Manini et al. fandt derimod, at der i 86 procent af dødsfaldene trods tilstrækkelig Fab-dosis forelå bradykardi plus hyperkaliæmi, hvilket peger mod, at avanceret kronisk forgiftning ikke altid kan vendes [18]. Materialer som disse er små og retrospektive.

Indikationer

Forskellige kilder trækker grænserne forskelligt:

Dosering

Princippet er ændret. Beregning af fuld neutraliserende dosis (se nedenfor) bygger på hele kropsbelastningen. Bateman påpegede i 2004, at der ved akut forgiftning ikke har fundet fordeling sted, så serumkoncentrationen overvurderer kropsbelastningen, og at fuldstændig neutralisering hverken er nødvendig eller ønskelig hos en person, der står på digoxin af terapeutiske årsager. Han foreslog halv beregnet dosis med revurdering efter 1-2 timer [27]. Chan og Buckley foreslår 80 mg som bolus ved akut forgiftning og 40 mg ved kronisk, gentaget efter behov, da de fleste forventes at have brug for mindre end halvdelen af den beregnede dosis [8]. ATOM-6 testede dette: 23 patienter (25 indlæggelser) med akut forgiftning (medianindtag 13 mg, median puls 41, P-digoxin 14,5 nmol/L, kalium 5,0 mmol/L). Fire fik en initial bolus på 5-20 hætteglas, og 21 fik gentagne titrerede doser på 1-2 hætteglas. I alt gaves median 4 hætteglas, hvilket svarede til henholdsvis 25 og 35 procent af dosis beregnet ud fra indtag og koncentration. Der indtraf ingen dødsfald. Pulsen steg i median 19 slag/min, og kalium faldt 0,3 mmol/L. Genkomst af frit digoxin over 2,6 nmol/L sås hos ti patienter [9].

Dijkman et al. beskriver det hollandske giftinformationscenters skema, som reducerede dosis med 65-75 procent sammenlignet med den ældre ækvimolære strategi [6]:

flowchart TD
A["Indikation for Fab"] --> B["Akut eller kronisk<br>forgiftning?"]
B -->|Akut| C["80 mg iv<br>2 hætteglas"]
B -->|Kronisk| D["40 mg iv<br>1 hætteglas"]
B -->|"Hjertestop eller<br>truende hjertestop"| E["Fuld neutraliserende dosis<br>efter beregning"]
C --> F["Tilstrækkelig effekt<br>efter 60 minutter?"]
D --> F
F -->|Nej| G["Gentag dosis<br>akut 80 mg<br>kronisk 40 mg"]
G --> F
F -->|Ja| H["Observér 6-12 timer<br>ny dosis kun ved recidiv"]

Figur: Titreret Fab-dosering ved digoxinforgiftning. Efter Dijkman et al., Chan og Buckley samt Bateman. Totaldosis ved kronisk forgiftning er oftest 40-120 mg.

Etikettens doser ved ukendt mængde (henholdsvis 20 og 6 hætteglas) er op til ti gange højere end de titrerede startdoser, og Dijkman et al. gengiver dem som empiriske doser [4, 6]. Vurderingen her er, at de er beregnet til ustabile patienter, hvor ingen anden information findes.

Kalkulator. Kalkulatoren for DigiFab-dosering beregner fuld ækvimolær dosis. Resultatet skal læses som et øvre loft og ikke som en startdosis, da de nyere kilder ovenfor foretrækker titreret dosering, også ved kronisk forgiftning [6, 8, 27].

Dosisberegning ved fuld neutralisering

Hvert hætteglas (40 mg Fab) binder cirka 0,5 mg digoxin. Formlerne ifølge etiketten, som udgår fra fordelingsvolumen cirka 5 L/kg [4]:

• Kendt mængde, akut: antal hætteglas = indtaget mængde (mg) / 0,5. Ved tabletter ganges mængden med 0,8 (biotilgængelighed), for kapsler og digitoxin gælder 1,0.
• Steady-state-koncentration (kronisk): antal hætteglas = (P-digoxin i ng/mL × kropsvægt i kg) / 100. Med nmol/L: (P-digoxin i nmol/L × kg) / 128.
• Digitoxin: (P-digitoxin i ng/mL × kg) / 1 000.
• Rund op. Hvis dosis ud fra indtag og koncentration afviger meget fra hinanden, kan den højeste anvendes [4].

Tabellen er etikettens Tabel 1 (fuld neutralisering). Kontrollér tabletstyrken på det pågældende præparat.

Antal hætteglas til voksne ifølge etikettens Tabel 2. Gælder steady state, det vil sige prøver taget efter fordelingen.

Eksempel, akut. 40 tabletter à 0,25 mg (10 mg) hos en voksen: kropsbelastning 10 × 0,8 = 8 mg, hvilket giver 16 hætteglas (640 mg) ved fuld neutralisering. Med titreret strategi starter man med 80 mg (2 hætteglas) og vurderer klinisk effekt efter 60 minutter. I ATOM-6 var median 4 hætteglas tilstrækkeligt [4, 9].

Eksempel, kronisk. Mand på 70 kg med P-digoxin 6 nmol/L (4,7 ng/mL): (4,7 × 70)/100 = 3,3, altså 4 hætteglas (160 mg) ved fuld neutralisering. Titreret strategi starter med 40 mg og giver 40-120 mg i alt [4, 6].

Klargøring og administration

Hvert hætteglas indeholder 40 mg og opløses i 4 mL sterilt vand (cirka 10 mg/mL), hvorefter opløsningen tilsættes en passende volumen natriumklorid 9 mg/mL. Gives intravenøst som infusion over mindst 30 minutter. Stands infusionen ved infusionsreaktion, og genstart langsommere. Bolus gives kun, hvis hjertestop er nært forestående, med risiko for flere infusionsreaktioner [4]. Region Jönköping angiver, at den ordinerede mængde trækkes op og tilsættes 100 mL NaCl 9 mg/mL, med infusion over 30 minutter (cirka 200 mL/time), og at opløsningen anvendes direkte efter klargøring. Pakningen opbevares i køleskab i yderemballagen (lysfølsomt) [12]. Hurtigere givning henviser etiketten til truende hjertestop, hvor risikoen for infusionsreaktion accepteres [4]. Doserne i etiketterne er amerikanske, og svensk licenspraksis styres af Giftinformationscentralen.

Overvågning efter Fab

• Kontinuerligt EKG, temperatur, blodtryk og hyppig kontrol af kalium, især de første timer [4].
• Hypokaliæmi: når digoxins effekt ophæves, flytter kalium tilbage ind i cellerne. Etiketten angiver forsigtig kaliumtilførsel efter behov [4]. I etikettens studier var hypokaliæmi (13 procent) og forværret hjertesvigt (13 procent) de hyppigste bivirkninger, efterfulgt af forværret atrieflimren (7 procent) [4].
• Hjertesvigt: patienter med nedsat hjertefunktion kan forværres, når den inotrope effekt fjernes. Atrieflimren kan få hurtigere ventrikelfrekvens [4].
• Genkomst af frit digoxin (rebound): frit digoxin kan komme igen 12-24 timer efter dosis ved normal nyrefunktion, 24-96 timer ved nedsat funktion og i gennemsnit 130 timer ved terminal nyresvigt. Det afspejler ikke altid høj vævskoncentration og fører ikke altid til klinisk forværring (genkomst hos 25 af 36 patienter i ATOM-1 uden forværring) [6, 14]. Ved nyt toksisk skub kan frit digoxin måles [4].
• Nyresvigt: Fab-halveringstiden ved nyresvigt er ikke klarlagt. Overvåg længere for recidiv [4].
• Genoptagelse af digoxin udskydes, indtil Fab er elimineret, hvilket kan tage flere døgn og en uge eller mere ved nyresvigt [4].
• Observation 6-12 timer efter fuldt respons ifølge Bateman [27].

Bivirkninger og sikkerhed

Anafylaksi og overfølsomhed er mulige. Patienter med kendt allergi over for fåreprotein, papain, papaya eller bromelain (ananasenzym) har øget risiko. Tidligere behandling med Fab fra får medfører teoretisk sensibilisering. Ved anafylaktisk reaktion afbrydes infusionen, og patienten behandles efter anafylaksirutine, hvor behovet for adrenalin vejes mod dets risiko ved digitalistoksicitet [4]. Se anafylaksi, huskeliste. Se antidoter og deres virkningsmekanismer. I Antmans serie havde 14 patienter bivirkninger, som muligvis eller sandsynligvis var forårsaget af Fab (hyppigst hurtig hypokaliæmi og forværret hjertesvigt), og der blev ikke identificeret allergiske reaktioner [24]. Graviditet: ingen data fra mennesker eller dyr, gives kun ved klinisk gavn [4].

Hvis der ikke ses respons på tilstrækkelig dosis, skal diagnosen drages i tvivl [4].

Tilgængelighed i Sverige

Fab er et licenslægemiddel i Sverige. En regional instruktion (Region Jönköpings län, version 6.0) angiver, at det gives i samråd med Giftinformationscentralen [12]. Sundhedspersonale når Giftinformationscentralen døgnet rundt på 010-456 67 19, og ved livstruende tilstande ringer man 112 [35]. Hollandske oplysninger understreger, at præparatet ikke er registreret i Europa [6]. Lagerhold, leveringstid og tilskud varierer og ændres; kontrollér aktuel situation hos sygehusapoteket og Giftinformationscentralen.

Atropin

Bradykardi og hjerteblok ved digoxinforgiftning er parasympatisk medierede og responderer på atropin [1]. Roberts et al. angiver 0,6-1 mg som første dosis og op til 2-3 mg ved vedvarende bradykardi med hypotension, med risiko for antikolinergt delirium og hypertermi ved højere doser [2]. Til børn gives 0,02 mg/kg, mindst 0,1 mg og højst 0,5 mg pr. dosis, se atropin. Atropin er en bro til Fab eller pacing og skal ikke forsinke antidotbehandling. I oversigten om gul oleander angives det, at atropin og β-agonister teoretisk kan øge risikoen for takyarytmier, og at atropin er blevet hævdet at øge dødeligheden ved takyarytmi, men studier mangler [19]. Evidensen for β-agonister som isoprenalin ved kardielle glykosider er begrænset [2]. Se bradykardi for grundprincipper.

Midlertidig pacing

Pacing er historisk anvendt ved bradykardi og højgradig AV-blok. Taboulet et al. analyserede 92 patienter med digitalisforgiftning (mest digitoxin): livstruende arytmi blev ikke forebygget i 23 procent ved pacing mod 8 procent ved Fab (ikke signifikant). Pacingrelaterede komplikationer sås hos 14 af 39 (36 procent) og var dødelige hos 5 af 39 (13 procent), mens Fab ikke gav nogen alvorlige bivirkninger (0 af 28) [28]. Forfatterne drog den konklusion, at Fab bør gives først [17, 28]. Roberts et al. påpeger, at data er årtier gamle, at pacingelektroden i sig selv kan udløse ventrikelflimmer, og at pacing kræver kompetence og udstyr, som ofte mangler på mindre sygehuse [2]. Region Stockholm angiver, at pacemaker anlægges ved indikation, selv om antidot er givet [7]. Vurderingen her er, at Fab gives først, og at pacing forbeholdes vedvarende symptomgivende blok eller asystoli trods Fab. Se hvordan en pacemaker fungerer.

Ventrikulære arytmier: lidokain, magnesium, fenytoin, amiodaron

Etiketten angiver, at ventrikulære arytmier kan respondere på lidokain eller fenytoin [1]. Evidensen er begrænset og ældre, og flere af alternativerne er uhensigtsmæssige ved de bradyarytmier og ledningsforstyrrelser, som er almindelige ved digoxinforgiftning:

Fortolkning: lidokain er det mest rimelige førstevalg ved ventrikulær arytmi, der vedbliver trods Fab, mens magnesium har støtte i ét tilfælde og i svensk vejledning, men ikke i kontrollerede data. Antiarytmika skal ikke forsinke Fab.

Elkonvertering. Elkonvertering kan være virkningsløs ved malign ventrikulær arytmi, og ventrikelflimmer, der ikke responderer på konvertering, beskrives som dødsårsag. For digitalis har man anbefalet at forbeholde elkonvertering til refraktære ventrikulære arytmier og bruge lav energi (20-100 J) [2]. Elektiv konvertering af atrieflimren udskydes ved mistænkt digitalistoksicitet, og hvis udskydelse ikke er mulig, vælges laveste mulige energiniveau [1]. Se hjertestop ved forgiftning og elkonvertering og defibrillering. Fab i fuld dosis gives ved hjertestop [6].

Ekstrakorporal behandling

EXTRIP-gruppen gennemgik 77 artikler og fandt kun in vitro-, dyre- og kasuistisk materiale (evidens meget lav). Digoxin blev vurderet som noget dialyserbart, men gruppen anbefalede imod ekstrakorporal behandling, når Fab er tilgængeligt (1D), og foreslog imod den, når Fab mangler (2D). Den er heller ikke indiceret til at fjerne Fab-digoxin-komplekset [11]. Etiketten angiver, at digoxin ikke fjernes effektivt ved dialyse på grund af stort ekstravasalt fordelingsvolumen [1]. Kanji og MacLean angiver dialysepatienter og plasmaferese for bundne komplekser som resterende kontroverser [31].

Doser i oversigt

Særlige situationer

Andre kardielle glykosider

Kardielle glykosider forekommer i planter og dyr og inddeles i kardenolider (femleddet lactonring) og bufadienolider (seksleddet). Eksempler er fingerbøl (digoxin, digitoxin), liljekonval, oleander, gul oleander, Cerbera odollam, strofantus (ouabain), scilla, Kalanchoe og tudsen Rhinella marina [2].

Immunoassay for digoxin krydsreagerer med flere glykosider, men værdien afspejler ikke toksicitet [2]. Kontakt Giftinformationscentralen.

Nedsat nyrefunktion og ældre

Nyrefunktionen afgør digoxins halveringstid og Fab-kompleksets elimination. Ældre har desuden mindre fordelingsvolumen [1]. Efter Fab er der behov for længere overvågning og måling af frit digoxin ved mistænkt recidiv [4]. Nyrefunktionen kan estimeres med Cockcroft-Gault eller CKD-EPI; se også nyresvigt hos voksne. Patienter over 60 år har højere risiko for død ved digoxinforgiftning, især ved anden sygdom, og Dijkman et al. anbefaler derfor lavere Fab-tærskel [6].

Børn

Fab-indikationen for børn er indtag af 4 mg eller mere, eller over 0,1 mg/kg, eller kronisk koncentration over 4 ng/mL (5,1 nmol/L). Små doser i mg beregnes efter etikettens Tabel 3 for børn, som angiver dosis efter vægt; fortynding af et rekonstitueret hætteglas til 1 mg/mL gør små volumener mulige. Volumenbelastning skal overvåges hos børn under 20 kg ved store doser. Børn har oftere sinusbradykardi og AV-blok [1, 4]. Atropin gives i dosis 0,02 mg/kg (mindst 0,1 mg, højst 0,5 mg) og kul i vægtjusteret dosis. Kontakt Giftinformationscentralen.

Graviditet og amning

For Fab mangler der data fra mennesker og dyr, og præparatet gives kun, hvis det er klinisk nødvendigt. Det er ikke kendt, om det udskilles i modermælk [4]. Digoxinlignende immunreaktive substanser forekommer hos gravide og kan påvirke analysen [1].

Hjertestop

Ved hjertestop eller truende hjertestop som følge af ventrikulær arytmi gives Fab i fuld neutraliserende dosis, da årsagen er uklar og tiden kort [4, 6]. Antman et al. fandt 54 procent overlevelse til udskrivning hos dem, der var ramt af hjertestop [24]. Se hjertestop ved forgiftning.

Observation og prognose

Hvem kan udskrives?

Roberts et al. vurderer risikoen som lav, og patienten kan udskrives medicinsk, hvis patienten er asymptomatisk, EKG ikke viser brady- eller takyarytmi, kalium er normalt, og P-digoxin er under 2,3 ng/mL (3 nmol/L) [2]. Da toksicitet sædvanligvis viser sig inden for cirka 6 timer, og effekten på hjertet topper 3-6 timer efter indtag, bør sådanne vurderinger baseres på prøver og EKG taget mindst 6 timer efter indtaget [1, 2]. Seks timer er den korteste tid til at vurdere symptomfrie patienter. Hjerteeffekten topper 3-6 timer efter indtag og kan vare ved i 24 timer eller mere [1], og ifølge Roberts et al. kan svær toksicitet først optræde efter 24 timer for digoxin og op til 5 døgn for digitoxin [2]. Ved stort indtag, nyresvigt, hjertesygdom, vedvarende symptomer eller forhøjet P-digoxin eller kalium forlænges observationen, ofte til 12-24 timer med gentaget EKG, kalium og P-digoxin. For digitoxin, oleander eller store indtag med forsinket absorption kræves længere observation (oleander op til 72 timer) [2]. Der findes ingen ensartet observationstid, og lokal rutine og rådgivning fra Giftinformationscentralen afgør. Ved tilsigtet indtag skal psykiatrisk vurdering indgå før hjemsendelse.

Prognose

Historisk mortalitet ved digitalisforgiftning er rapporteret op til 20 procent, med lavere tal efter Fab [2]. I moderne serier er dødeligheden lav ved akut forgiftning (ingen dødsfald i ATOM-6, 1,4 procent i en serie uden adgang til Fab) [2, 9]. I Lapostolles serie døde 7,6 procent trods førstevalgsbehandling med Fab [25]. Negative prognostiske faktorer ved akut forgiftning er høj alder, hjertesygdom, mandligt køn, højgradig AV-blok og hyperkaliæmi [17]. Ved kronisk forgiftning styres udfaldet af komorbiditet, og kalium over 5,0 mmol/L var associeret med død [18].

Omstridte punkter og videnshuller

Kilder

1. Covis Pharma. LANOXIN (digoxin) injection. Prescribing information (FDA), reviderad 06/2024.
2. Roberts DM, Gallapatthy G, Dunuwille A et al. Pharmacological treatment of cardiac glycoside poisoning. Br J Clin Pharmacol 2016. PMID: 26505271
3. Graafsma J, Cimic N, Dijkman M et al. Digoxin toxicity with therapeutic serum digoxin concentrations. Toxicol Rep 2025. PMID: 40687894
4. BTG International. DIGIFAB (digoxin immune fab, ovine). Prescribing information (FDA), reviderad 06/2017.
5. Hoegberg LCG, Gosselin S, Buckley NA et al. Recommendations from the Clinical Toxicology Recommendations Collaborative on the administration of activated charcoal in acute oral overdose. Clin Toxicol 2026. PMID: 41906697
6. Dijkman MA, Gresnigt FMJ, de Lange DW. Digoxin-specific antibodies: a novel dosing strategy. Neth Heart J 2024. PMID: 37861975
7. Region Stockholm. Akut internmedicin, behandlingshandbok: Förgiftningar, speciell del, preparatgenomgång, digoxin. Kunskapsstöd för vårdgivare. Läst 2026-10-29.
8. Chan BS, Buckley NA. Digoxin-specific antibody fragments in the treatment of digoxin toxicity. Clin Toxicol 2014. PMID: 25089630
9. Chan BS, Isbister GK, Chiew A et al. Clinical experience with titrating doses of digoxin antibodies in acute digoxin poisoning (ATOM-6). Clin Toxicol 2022. PMID: 34424803
10. Levine M, Nikkanen H, Pallin DJ. The effects of intravenous calcium in patients with digoxin toxicity. J Emerg Med 2011. PMID: 19201134
11. Mowry JB, Burdmann EA, Anseeuw K et al. Extracorporeal treatment for digoxin poisoning: systematic review and recommendations from the EXTRIP Workgroup. Clin Toxicol 2016. PMID: 26795743
12. Region Jönköpings län. Digifab (digitalisantikroppar), antidot, kronisk förgiftning samt intoxikation. Instruktion, version 6.0, gäller från 2025-11-18.
13. Hack JB, Wingate S, Zolty R et al. Expert Consensus on the Diagnosis and Management of Digoxin Toxicity. Am J Med 2025. PMID: 39265879
14. Chan BS, Isbister GK, O'Leary M et al. Efficacy and effectiveness of anti-digoxin antibodies in chronic digoxin poisonings from the DORA study (ATOM-1). Clin Toxicol 2016. PMID: 27118413
15. Ma G, Brady WJ, Pollack M et al. Electrocardiographic manifestations: digitalis toxicity. J Emerg Med 2001. PMID: 11207409
16. Rathore SS, Curtis JP, Wang Y et al. Association of serum digoxin concentration and outcomes in patients with heart failure. JAMA 2003. PMID: 12588271
17. Taboulet P, Baud FJ, Bismuth C. Clinical features and management of digitalis poisoning: rationale for immunotherapy. J Toxicol Clin Toxicol 1993. PMID: 8492338
18. Manini AF, Nelson LS, Hoffman RS. Prognostic utility of serum potassium in chronic digoxin toxicity: a case-control study. Am J Cardiovasc Drugs 2011. PMID: 21619380
19. Rajapakse S. Management of yellow oleander poisoning. Clin Toxicol 2009. PMID: 19306191
20. Chyka PA, Seger D, Krenzelok EP et al. Position paper: single-dose activated charcoal. Clin Toxicol 2005. PMID: 15822758
21. de Silva HA, Fonseka MMD, Pathmeswaran A et al. Multiple-dose activated charcoal for treatment of yellow oleander poisoning: a single-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2003. PMID: 12801736
22. Eddleston M, Juszczak E, Buckley NA et al. Multiple-dose activated charcoal in acute self-poisoning: a randomised controlled trial. Lancet 2008. PMID: 18280328
23. Roberts DM, Buckley NA. Antidotes for acute cardenolide (cardiac glycoside) poisoning. Cochrane Database Syst Rev 2006. PMID: 17054261
24. Antman EM, Wenger TL, Butler VP Jr et al. Treatment of 150 cases of life-threatening digitalis intoxication with digoxin-specific Fab antibody fragments. Final report of a multicenter study. Circulation 1990. PMID: 2188752
25. Lapostolle F, Borron SW, Verdier C et al. Digoxin-specific Fab fragments as single first-line therapy in digitalis poisoning. Crit Care Med 2008. PMID: 18824911
26. Eddleston M, Rajapakse S, Rajakanthan et al. Anti-digoxin Fab fragments in cardiotoxicity induced by ingestion of yellow oleander: a randomised controlled trial. Lancet 2000. PMID: 10768435
27. Bateman DN. Digoxin-specific antibody fragments: how much and when? Toxicol Rev 2004. PMID: 15862081
28. Taboulet P, Baud FJ, Bismuth C et al. Acute digitalis intoxication: is pacing still appropriate? J Toxicol Clin Toxicol 1993. PMID: 8492339
29. Castellanos A, Ferreiro J, Pefkaros K et al. Effects of lignocaine on bidirectional tachycardia and on digitalis-induced atrial tachycardia with block. Br Heart J 1982. PMID: 7082511
30. French JH, Thomas RG, Siskind AP et al. Magnesium therapy in massive digoxin intoxication. Ann Emerg Med 1984. PMID: 6742564
31. Kanji S, MacLean RD. Cardiac glycoside toxicity: more than 200 years and counting. Crit Care Clin 2012. PMID: 22998989
32. Ramlakhan SL, Fletcher AK. It could have happened to Van Gogh: a case of fatal purple foxglove poisoning and review of the literature. Eur J Emerg Med 2007. PMID: 17968204
33. Bandara V, Weinstein SA, White J et al. A review of the natural history, toxinology, diagnosis and clinical management of Nerium oleander (common oleander) and Thevetia peruviana (yellow oleander) poisoning. Toxicon 2010. PMID: 20438743
34. Trakulsrichai S, Chumvanichaya K, Sriapha C et al. Toad poisoning: clinical characteristics and outcomes. Ther Clin Risk Manag 2020. PMID: 33363378
35. Giftinformationscentralen. Information till sjukvården och allmänheten. Läst 2026-10-29.