Overdosis (forgiftning) med sulfonylurinstoffer og insulin: forsinket hypoglykæmi og behandling

Sammenfatning

Sulfonylurinstoffer, glinider og insulin har en snæver terapeutisk bredde. Det, der truer patienten, er hypoglykæmi, som kan debutere sent, blive dyb og vende tilbage over flere døgn: efter sulfonylurinstof er der beskrevet recidiv op til otte døgn efter indtaget, og efter store insulindoser har der været behov for intravenøs glukose i op til fem døgn [1, 25, 35]. Små børn kan få hypoglykæmi af en enkelt tablet (5 mg glipizid, 2,5 mg glibenclamid, 250 mg chlorpropamid) [1, 16].

Beslutningsregler i korthed:

• Børn med indtag af sulfonylurinstof, alle bevidste indtag og alle bevidste insulininjektioner vurderes på hospital. Observation i hjemmet er en snæver undtagelse (se triagetabellen) [1, 14].
• Patienter med nedsat bevidsthed får glukose 300 mg/ml, 50 ml intravenøst, og vågne patienter får kulhydrat peroralt [2, 3]. Ved sulfonylurinstof gives ingen profylaktisk glukoseinfusion, fordi glukose driver ny insulinfrigørelse [1, 2, 13].
• Hypoglykæmi med sulfonylurinstof, som består eller vender tilbage efter glukose, behandles med octreotid 50-100 µg subkutant (børn 1-2 µg/kg) [1, 5]. Indikationen findes ikke i den svenske produktresumé [37]. Grundlaget er et lille randomiseret studie (40 patienter), et frivilligstudie og serier [8, 9]. Nogen fordel ved infusion frem for bolus eller subkutan injektion er ikke påvist [5, 12].
• Insulinoverdosis behandles med glukoseinfusion mod 5,5-11 mmol/L. Octreotid har ingen etableret rolle [1, 4].
• Glukagon er en midlertidig bro og gives ved sulfonylurinstof kun, når der ikke er venevej hos en bevidstløs eller krampende patient [2, 3].
• Hypokaliæmi forekom hos 49 procent af publicerede insulinoverdoser og skyldes omfordeling. Kalium gives i små trin mod gentagne prøver [3, 4].
• Observer 12 timer efter afsluttet glukoseinfusion og octreotid, aldrig med udskrivning om natten. Bevidst injektion af langtidsvirkende insulin kræver mindst 18 timer og svære tilfælde med sulfonylurinstof mindst 24 timer [1, 2, 3].
• Bevidst indtag kræver psykiatrisk vurdering efter medicinsk stabilisering [1].

Baggrund og epidemiologi

Omfattede lægemidler

Sulfonylurinstoffer (glimepirid, glibenclamid, glipizid, gliclazid, chlorpropamid) lukker ATP-følsomme kaliumkanaler i betacellen og giver insulinfrigørelse, som ikke følger glukoseniveauet. Glinider (repaglinid, nateglinid) virker via den samme kanal [36], og Spiller og Sawyer behandler dem sammen med sulfonylurinstofferne som hypoglykæmiske midler [21]. Der findes monografier for glimepirid og repaglinid. Sortimentet i Sverige ændres, og aktuel tilgængelighed kontrolleres i FASS. Insulin gives subkutant som korttidsvirkende (for eksempel insulin aspart), langtidsvirkende (for eksempel insulin glargin) eller blandingsinsulin. Insulin optages dårligt fra tarmen (biotilgængelighed under 1 procent), så peroralt indtag er sjældent klinisk relevant [1].

Generel baggrund findes i lægemiddelbehandling ved diabetes, diabeteslægemidler undtagen insulin, type 1-diabetes: insulinbehandling og type 2-diabetes: insulinbehandling.

Hvor hyppigt og hvorfor

Amerikanske giftinformationscentre registrerede i 2013 i alt 6 967 insulineksponeringer og 3 950 eksponeringer for sulfonylurinstof. Næsten ni ud af ti var utilsigtede (henholdsvis 89,3 og 84,3 procent), altså doseringsfejl hos voksne og udforskende indtag hos børn, og omkring en tiendedel var bevidste. Der blev rapporteret fire dødsfald for insulin og ingen for sulfonylurinstof [1]. Blandt personer med diabetes gav insulin oftere hypoglykæmi (7,3 procent) end sulfonylurinstof (0,8 procent) [1].

Fordelingen er anderledes i tilfælde, der er behandlet med octreotid. I en oversigt over 80 sådanne tilfælde var 13 af 14 børn udforskende indtag, og blandt 66 voksne og unge var 42,4 procent hypoglykæmi ved ordineret behandling, 30,3 procent suicidforsøg og 13,6 procent forurenede produkter, for eksempel glibenclamid i produkter, der blev solgt som anabole steroider [5]. Risikofaktorer for selvskade er kendt diabetes, psykiatrisk samsygelighed og, for insulin, arbejde i sundhedsvæsenet, hvor præparatet er tilgængeligt. Kriminelt formål og selvadministration med henblik på sekundær gevinst (faktitiøs hypoglykæmi) er sjældent [1]. Forurenede produkter bør overvejes ved uforklaret tilbagevendende hypoglykæmi hos patienter uden diabetes, med tidlig toksikologisk kontakt [5]. Klinisk betyder det, at sulfonylurinstof bør overvejes ved uforklaret hypoglykæmi, også hos patienter uden diabetes, som benægter lægemiddelindtag.

Udløsende faktorer ved terapeutisk dosis

Fordi 42 procent af tilfældene i oversigten [5] drejede sig om ordineret behandling, er udløsende faktorer i dagligdagen lige så vigtige som selve overdosen. Tabellen sammenfatter, hvad produktresuméer og oversigter angiver.

Se lægemiddelinteraktioner for generelle principper.

Patofysiologi

Sulfonylurinstoffer og glinider

I en rask betacelle omsættes glukose til ATP, som lukker de ATP-følsomme kaliumkanaler (SUR1 og Kir6.2). Cellen depolariseres, calcium strømmer ind, og insulinvesiklerne tømmes. Sulfonylurinstoffer lukker de samme kanaler direkte og omgår dermed glukosesensoren [1]. Ved terapeutisk dosis begynder effekten efter cirka en halv time, og insulinniveauet topper efter 2-3 timer, og virketiden overstiger ofte halveringstiden, fordi mange sulfonylurinstoffer har aktive metabolitter og er stærkt proteinbundne [1]. Kontroller nyrefunktionen, gerne med Cockcroft-Gault, og læs lægemiddeldosering ved nyresvigt.

Det klinisk afgørende er, at glukose bliver et andet stimulus. Hos en patient med fungerende bugspytkirtel og blokerede kanaler kan allerede små stigninger i glukose, også inden for normalområdet, give kraftig insulinfrigørelse [1]. En glukosebolus giver derfor en kort normalisering, som efterfølges af ny hypoglykæmi.

flowchart TD
A["Sulfonylurinstof i blodet<br>lukker K-ATP-kanaler"] --> B["Insulinfrigørelse<br>uafhængig af glukose"]
B --> C["Hypoglykæmi"]
C --> D["Glukosebolus i.v."]
D --> E["Glukose stimulerer<br>mere insulinfrigørelse"]
E --> F["Kort normaliseret glukose<br>derefter ny hypoglykæmi"]
F --> C
G["Octreotid"] -->|Mindsker calciumindstrømningen| B

Figur: Cirklen glukose, insulinfrigørelse og tilbagevendende hypoglykæmi ved forgiftning med sulfonylurinstof, og octreotids angrebspunkt. Octreotid binder til somatostatinreceptor 2 på betacellen og hæmmer calciumindstrømningen nedstrøms for sulfonylurinstoffets virkning [1, 5].

Insulin

Insulin øger glukoseoptagelsen i muskler og fedt og hæmmer leverens glukoseproduktion. Hvor hurtigt det optages fra underhuden, afgør debut og varighed, og optagelsen påvirkes af injektionsstedet og af mængden [1]. En stor enkeltinjektion kan danne et depot med forlænget absorption, mens flere små injektioner optages hurtigere. Hypoglykæmien kan komme efter 1-2 timer, men også lade vente på sig over 18 timer efter glargin, og effekten har holdt sig fra nogle døgn til en uge [1, 4]. Længere varighed er blevet koblet til højere dosis, men ikke til insulintype, hvilket tyder på, at også korttidsvirkende insulin får ændret kinetik fra et stort depot [1].

I et enkeltstående tilfælde med 1 350 E glargin 300 E/ml og 600 E aspart sås flere toppe i insulinniveauet, hvilket forfatterne tolkede som forlænget hypoglykæmi med koncentreret insulin [26]. Insulin driver også kalium, fosfat og magnesium ind i cellerne, så hypokaliæmi, hypofosfatæmi og hypomagnesiæmi hører med til billedet [1, 27].

Klinisk billede

Symptomer og forløb

Neuroglykopene symptomer er svimmelhed, svaghed, hovedpine, konfusion, døsighed, koma og kramper. Autonome symptomer er rysten, hjertebanken, svedtendens og kvalme [1]. Arytmier og akut koronart syndrom er beskrevet og hænger sammen med elektrolytforstyrrelser, katekolaminfrigørelse og samsygelighed [1]. Ved akut neurologisk billede måles glukose først, se bevidsthedssvækkelse og krampeanfald.

Patienter med højt basalt glukoseniveau kan få symptomer allerede ved normale værdier, og langvarig diabetes kan give få symptomer på grund af svækket modreguleringsrespons [1]. Ved insulinoverdosis er personer uden diabetes særligt udsatte. I en serie af bevidste overdoser var de over tre gange så tilbøjelige til at have glukose under 2,8 mmol/L ved ankomst (P = 0,032) og omkring fire gange så tilbøjelige til at få recidiv under behandlingen (P = 0,035) [1]. Et eller flere injektionssteder kan være synlige [1].

Tid til hypoglykæmi

En normal glukose 6 timer efter indtaget udelukker derfor ikke senere hypoglykæmi, især efter mad eller infusion. Forsinket debut sås næsten altid, når barnet sov [1]. Kramper hos børn sås kun ved uopdaget indtag, og alle fem børn med kramper havde dem før hospitalskontakt [13].

Komplikationer

I den systematiske oversigt over 45 publicerede insulinoverdoser (median 900 E, spændvidde 26-4 800) blev 44 indlagt, en tredjedel på intensiv afdeling, med mediantid på hospital 94 timer (12-721). Intravenøs glukose var førstevalgsbehandling i 95 procent [4]. Komplikationerne fordelte sig således:

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "description": "Komplikationer ved 45 publicerede insulinoverdoser (Johansen 2018).",
  "width": "container",
  "height": 220,
  "config": {"view": {"stroke": null}},
  "data": {
    "values": [
      {"komplikation": "Forbigående cerebral påvirkning", "procent": 73},
      {"komplikation": "Hypokaliæmi", "procent": 49},
      {"komplikation": "Anden elektrolytforstyrrelse", "procent": 42},
      {"komplikation": "Hjertepåvirkning inklusive arytmi", "procent": 9},
      {"komplikation": "Leverpåvirkning", "procent": 7}
    ]
  },
  "mark": {"type": "bar", "cornerRadiusEnd": 3, "color": "#b0442c"},
  "encoding": {
    "y": {"field": "komplikation", "type": "nominal", "sort": ["Forbigående cerebral påvirkning", "Hypokaliæmi", "Anden elektrolytforstyrrelse", "Hjertepåvirkning inklusive arytmi", "Leverpåvirkning"], "title": null, "axis": {"labelFontSize": 13, "labelLimit": 240}},
    "x": {"field": "procent", "type": "quantitative", "scale": {"domain": [0, 100]}, "title": "Andel af tilfældene (%)", "axis": {"labelFontSize": 12, "titleFontSize": 13, "tickCount": 5, "grid": false}},
    "tooltip": [
      {"field": "komplikation", "type": "nominal", "title": "Komplikation"},
      {"field": "procent", "type": "quantitative", "title": "Andel (%)"}
    ]
  }
}

Varig skade var ét tilfælde af hypoglykæmisk encefalopati, og der forekom ét dødsfald [4]. Case reports overrepræsenterer usædvanlige forløb, så tallene angiver spændvidde og ikke risiko. Hos børn har svær hypoglykæmi med sulfonylurinstof givet hjerneødem og kramper, og et 17 måneder gammelt barn med glipizid kom sig næsten fuldstændigt på octreotidinfusion og glukose i lille volumen [17, 5]. Blandt 80 tilfælde behandlet med octreotid var der ét dødsfald (60 chlorpropamidtabletter, vegetativ tilstand, behandlingen blev trukket tilbage på dag 5) og én varig neurologisk skade [5].

Udredning og diagnostik

Første vurdering

Håndteringen følger initial behandling ved akut forgiftning: ABCDE, kapillær glukose straks, venevej, EKG og blodprøver. Spørg efter præparat, dosis, tidspunkt, hensigt, andre stoffer og alkohol, og søg efter injektionssteder ved mistanke om insulin. Se også toksikologiske principper ved overdosering og almindelige toksidromer.

I den toksikologiske litteratur defineres hypoglykæmi ofte som glukose under 3,3 mmol/L, og højere værdier med typiske symptomer regnes også med [1]. Inden for diabetesbehandlingen er glukose under 3,0 mmol/L (54 mg/dL) klinisk betydende hypoglykæmi, 3,9 mmol/L eller lavere er alarmværdi for at starte behandling, og svær hypoglykæmi indebærer kognitiv påvirkning, som kræver hjælp fra en anden person [23].

Prøver

Sulfonylurinstoffer kan påvises i blod eller urin, men analysen er sjældent tilgængelig i den akutte fase, og behandlingen må ikke vente på svar [1].

Fortolkning af insulin og C-peptid

Kombinationen hypoglykæmi, højt insulin og lavt C-peptid anses for patognomonisk for eksogent insulin [1]. Analysen fanger dog ikke altid analoger: hos et barn var tilført langtidsvirkende insulin ikke påviseligt i et ældre immunoassay [30]. En lav eller normal insulinværdi udelukker derfor ikke injektion, og laboratoriet bør spørges om metodens krydsreaktivitet. Under hospitalsindlæggelse kan C-peptid desuden vise, hvornår tilført insulin er klinget af, fordi det stiger, når den endogene produktion genoptages [1].

Differentialdiagnoser

Ved uforklaret hypoglykæmi hos en person med adgang til antidiabetika overvejes lægemidler, kritisk sygdom, hormonmangel (for eksempel binyrebarksvigt), tumorer, der ikke udgår fra betaceller, og endogen hyperinsulinisme [22]. Hypoglykæmi indgår også ved overdosis af betablokkere, chloroquin og hydroxychloroquin og salicylater. Se akut leversvigt ved leverpåvirkning.

Risikovurdering og triage

Temple og kolleger redegør for et giftinformationscenter i Oregon over 19 år (2002-2020). Af 135 børn, der i første omgang blev håndteret i hjemmet, havde 115 (85,3 procent) indtaget højst én tablet, og 125 af de 135 (92,6 procent) klarede sig uden hospital. De 10, som blev henvist, havde symptomer, glukose under 3,3 mmol/L på hjemmemåler, svingende glukose eller bekymrede forældre. Fem fik ukompliceret symptomfri hypoglykæmi, to fik octreotid, og ingen fik kramper eller koma [14]. Studiet gælder anden generations sulfonylurinstoffer og amerikansk praksis, og observation i hjemmet indgår ikke i nogen svensk retningslinje, som har kunnet verificeres. Giftinformationscentralen kan kontaktes døgnet rundt på 010-456 67 00 (112 ved livstruende tilstand) [31].

Behandling

Behandlingsrækkefølge

flowchart TD
A["Mistænkt indtag af<br>sulfonylurinstof, glinid<br>eller insulin"] --> B["Kapillær glukose straks<br>venevej, prøver, EKG"]
B --> C["Glukose under 3,3 mmol/L<br>eller symptomer?"]
C -->|Ja| D["Vågen: peroralt kulhydrat<br>Nedsat bevidsthed:<br>glukose i.v. 300 mg/ml 50 ml"]
C -->|Nej| E["Sulfonylurinstof: ingen<br>profylaktisk<br>glukoseinfusion<br>Insulin: hyppige kontroller,<br>infusion ved hypoglykæmi"]
D --> F["Hvilket lægemiddel?"]
E --> F
F -->|Sulfonylurinstof eller glinid| G["Hypoglykæmi består<br>eller vender tilbage<br>efter glukose?"]
F -->|Insulin| H["Glukoseinfusion titreret<br>mod 5,5 til 11 mmol/L<br>kalium og elektrolytter"]
G -->|Ja| I["Octreotid 50 til 100 µg s.c.<br>børn 1 til 2 µg/kg<br>gentag hver 6. til 12. time<br>svensk håndbog:<br>hver 8. time"]
G -->|Nej| J["Fortsat hyppige<br>glukosekontroller<br>og observation"]
I --> K["Nedtrap<br>glukoseinfusion<br>behold glukosekontroller"]
H --> L["Stor eller langtidsvirkende dosis:<br>overvej intensiv afdeling<br>og excision af depot"]
J --> M["Observation 12 timer<br>efter afsluttet behandling<br>aldrig udskrivning om natten"]
K --> M
L --> M
M --> N["Psykiatrisk vurdering<br>ved bevidst indtag"]

Figur: Håndtering af forgiftning med sulfonylurinstof og insulin. Octreotid gives ved sulfonylurinstof og ikke ved insulin. Observationstiden regnes fra afsluttet glukoseinfusion og octreotid. Intervallet for octreotid er 6-12 timer ifølge international litteratur [1] og 8 timer ifølge svensk håndbog [2]. Sammenfatningen af observationstider findes i afsnittet Observationstid og udskrivning [1, 2, 3].

Doseringstabel

Kolonnen Grundlag angiver, hvad rækken bygger på. Rækker, der kun bygger på den amerikanske oversigt [1], er markeret med "kun [1]". E = internationale enheder.

Glukose

Forskellen mellem lægemiddelgrupperne afgør strategien. Ved insulinoverdosis er der et overskud af tilført insulin, og det eneste, der hjælper, er at tilføre glukose, til insulinet er færdigt med at virke. Doseringsbehovet er svært at forudsige: i 25 tilfælde krævedes 184-1 056 g, insulindosis korrelerede med infusionens varighed, men ikke med den samlede glukosemængde, og nogle grupper har styret infusionen med plasmainsulin [1, 4].

Ved sulfonylurinstof er glukose i stedet en del af problemet. Hver bolus giver en kort opvågningsfase, glukosen stimulerer en betacelle, der allerede er sensibiliseret, og hypoglykæmien vender tilbage (figuren ovenfor) [1, 18]. Fortyndede opløsninger giver desuden få gram i timen: 100 ml/t af 10 procent giver kun 10 g/t [1]. Høj koncentration giver hyperglykæmi, flebitis og hos børn hyperosmolær belastning [1]. Octreotid bør derfor erstatte gentagne boluser som hovedbehandling, og glukoseinfusionen nedtrappes, når det er sat ind [1]. Den svenske håndbog giver samme budskab: giv ikke glukoseinfusion rutinemæssigt, men lad patienten spise, og ved nedsat bevidsthed en bolus efterfulgt af infusion med 100 mg/ml [2].

Profylaktisk glukose. Forsinket hypoglykæmi er veldokumenteret efter profylakse, og når infusionen afsluttes, kan hypoglykæmi opstå hos patienter, der ikke selv kan holde glukoseniveauet [1]. I Californien-serien flyttede både mad og intravenøs glukose debuten hos børn fra 2,0 til 5,7-8,9 timer, i enkelte tilfælde til 18 timer [13]. Observationstiden skal derfor tilpasses. At lade børn spise er dog rimeligt, fordi det er upraktisk at faste længere end 3 timer [1].

Hyperglykæmi. Forbigående glukose over 10 mmol/L efter for rigelig tilførsel stimulerer insulinfrigørelse og øger risikoen for recidiv [1]. Målet er stabil normoglykæmi, ikke højest mulig værdi [1].

Octreotid ved sulfonylurinstof

Octreotid er en syntetisk somatostatinanalog, der binder til somatostatinreceptor 2 på betacellen, mindsker calciumindstrømningen og dermed hæmmer insulinfrigørelsen på et niveau efter sulfonylurinstoffets angreb [1, 5, 7]. Anvendelsen er off-label. Indikationen hypoglykæmi med sulfonylurinstof findes ikke i den svenske produktresumé for Sandostatin [37] og er ikke godkendt af FDA [5]. Praksis bygger på toksikologisk erfaring. Monografien octreotid redegør for formelle indikationer, kontraindikationer og interaktioner.

Evidens

Det eneste randomiserede studie er lille, gav en enkeltdosis og inkluderede patienter, der stod på sulfonylurinstof i terapeutisk dosis [8]. Resten er caseserier, et frivilligstudie og gennemgange af case reports, og store bevidste overdoser mangler sammenligning med kun glukose. Alligevel er octreotid etableret: Dougherty og Klein-Schwartz vurderer, at evidensen er tilstrækkelig til at anbefale det sammen med glukose [6], mens Lheureux et al. understreger behovet for større kontrollerede studier [18]. Octreotid erstatter ikke glukose, og patienten skal først have glukose, til hypoglykæmien er korrigeret [1].

Tidspunkt, dosis og indgiftsvej

Tidspunktet er omstridt. Mange går ind for octreotid først efter recidiv, mens Klein-Schwartz et al. går ind for det allerede efter den første hypoglykæmi, fordi hver ny bolus risikerer at starte cirklen igen [1]. Tidligt behandlede patienter fik tre til fire doser, sent ankomne én til to, hvilket kan afspejle aftagende risiko, når lægemidlet er metaboliseret [1].

Dosis er ikke standardiseret: 41 regimer fandtes i 80 tilfælde. Subkutant 50-100 µg hver 6.-8. time var mest almindeligt hos voksne og 1 µg/kg i.v. hos børn [5]. Mediantiden for behandling var 12 timer, og en enkelt dosis var nok for 27,3 procent af de voksne. Bevidste indtag krævede højere totaldosis og længere behandling end utilsigtede (median 200 mod 100 µg; 16 mod 8 timer) [5]. Startdosis over 50 µg hang sammen med, at én dosis var nok, hvilket antyder, at 50 µg undertiden er for lavt [5]. I svensk praksis angiver Akut internmedicin 50 µg i.v. hver 8. time ved langvarig eller tilbagevendende hypoglykæmi [2].

Infusion har ikke vist nogen fordel. Gupta et al. fandt flere hypoglykæmier efter octreotid i infusionsgruppen, men gruppen bestod af kun fire patienter og fik den største totaldosis og mest glukose [12]. Valget af infusion afhænger sandsynligvis af, hvor svært tilfældet er, og designet kan ikke justere for det (fortolkning). Ryan et al. fandt i en større samling af tilfælde ingen forskel i glukosekontrol mellem infusion og intermitterende dosering, men højere totaldosis med infusion [5]. Konklusionen bliver, at infusion mangler påvist fordel, ikke at den er dårligere. En undtagelse er børn med svær hypoglykæmi og cerebralt ødem, hvor infusion plus koncentreret glukose i lille volumen blev brugt til at styre både glukose og væskebalance [17]. Ved svigtende perifer cirkulation taler teoretiske grunde for intravenøs vej [5].

Bivirkninger og forsigtighed

Octreotid giver smerte ved injektionsstedet, kvalme, mavesmerter, luftgener, diarré, hyperglykæmi og bradykardi [1, 37]. Af 80 tilfælde gav tre en bivirkning: udslæt hos et barn, bradykardi og åndedrætsbesvær efter 100 µg i.v. hos en kvinde og hyperkaliæmi hos en dialyseafhængig patient efter tredje dosis [5]. Glatstein et al. rapporterede hypertension og apnø hos et barn 30 minutter efter i.v. octreotid (årsagssammenhæng uklar) og svær hyperkaliæmi hos en voksen med kronisk nyresvigt, som blev behandlet med atenolol [7]. Produktresuméet advarer mod atrioventrikulært blok, inklusive komplet blok, ved kontinuerlig infusion af 100 µg/t og ved bolus efterfulgt af 50 µg/t, og angiver, at 50 µg/t ikke skal overskrides, og at høje intravenøse doser kræver hjerteovervågning [37]. Giv derfor intravenøse doser langsomt med EKG- og hjertefrekvensovervågning, og følg kalium ved nyresvigt og betablokade. Se også antidoter og deres virkningsmekanismer.

Glukagon

Glukagon hæver glukose gennem glykogenolyse og glukoneogenese og kan gives intramuskulært, for eksempel præhospitalt. Effekten er kortvarig, glukagon driver samtidig insulinfrigørelse og virker ikke, når glykogendepoterne er tømt [1, 19]. Lheureux et al. beskriver glukagon og glukose som behandlinger, der forværrer insulinfrigørelsen og derfor kun giver midlertidig nytte [18]. Den svenske håndbog skelner mellem lægemidlerne. Ved sulfonylurinstof gives glukagon 1-2 mg i.m. kun, hvis venevej er vanskelig at få, og patienten er bevidstløs eller krampende [2]. Ved insulinoverdosis kan det gives også, når glukose har dårlig effekt, eller venevej mangler [3], men effekten afhænger af leverglykogen og er kortvarig. Fortolkning: glukagon er en bro til intravenøs glukose og ikke behandling af selve forgiftningen.

Diazoxid

Diazoxid åbner ATP-følsomme kaliumkanaler. I frivilligstudiet gav det samme glukosebehov som kun glukose og hurtigt recidiv efter afsluttet behandling, mens octreotid mindskede glukosebehovet [9]. Moore et al. fraråder diazoxid [19], mens Spiller beskriver det som mulig alternativ, når octreotid mangler [20].

Insulinoverdosis

Målet er P-glukose 5,5-11 mmol/L under insulineffekten [1]. Akut internmedicin angiver glukose 300 mg/ml, 50 ml i.v., gentaget, ved massiv overdosis kontinuerlig infusion (doser i tabellen) og peroralt kulhydrat, så snart patienten er vågen, for at genopbygge leverglykogen. P-glukose og P-kalium kontrolleres hyppigt i begyndelsen og derefter hver time det første døgn, længere ved subkutant langtidsvirkende insulin [3]. Se hypoglykæmi: hurtigguide og hypoglykæmi, ketoacidose og hyperosmolært syndrom for initial akutbehandling.

Store doser. Sammenhængen mellem dosis og alvorlighed er svag: der er forekommet dødsfald efter 400 E, mens 3 300 E ikke gav effekt i et andet tilfælde [1]. Dosis må derfor ikke bruges til at afvise risiko. En 45-årig mand, som tog 3 600 E glargin, havde ankomstglukose cirka 1,1 mmol/L og kalium 2,8 mmol/L, havde brug for intravenøs glukose i 120 timer og forlod hospitalet på dag 6 uden men [25]. En kvinde uden diabetes, som kom 15 timer efter injektion af glargin og aspart, havde brug for 40 timers glukoseinfusion [27], og et tredje tilfælde tyder på, at infusion kan være nødvendig længere, end farmakokinetikken forudsiger [28]. Se insulinbehandling på sengeafdeling.

Tiltag ud over glukose. Oversigten over publicerede tilfælde nævner glukagon, octreotid (i.v. eller i.m.), kirurgisk excision, hydrocortison i.v. og komplekse kulhydrater peroralt som rapporterede gunstige tillæg [4]. Det er case reports uden sammenligningsgruppe. Excision kan overvejes ved store doser langtidsvirkende insulin, når en knude kan mærkes i underhuden [3]. Octreotid hæmmer kun endogent insulin og er ikke logisk behandling af tilført insulin. Hos patienter med fungerende bugspytkirtel driver glukoseinfusionen dog selv endogen insulinfrigørelse, hvilket kan forklare case reports, hvor octreotid synes at have hjulpet [4].

Afgøre, hvornår insulinet er klinget af. Ved insulinbehandlet diabetes stiger glukose tydeligt, når toksiciteten aftager. Hos patienter uden diabetes skjuler glukoseinfusionens endogene insulinfrigørelse genkomsten af normal metabolisme, og C-peptid kan hjælpe [1].

Kalium, magnesium og fosfat

Hypokaliæmi var den hyppigste elektrolytforstyrrelse ved insulinoverdoser (49 procent), og andre elektrolytforstyrrelser forekom hos 42 procent [4]. Forstyrrelsen er en intracellulær forskydning og ikke en kaliummangel, og erstatningen skal derfor doseres mod gentagne prøver og undgå at fylde et beregnet underskud op [1, 3]. Særlig forsigtighed gælder ved nyresvigt, fordi hyperkaliæmi kan opstå, når insulineffekten klinger af efter kaliumerstatning. Risikoen følger af mekanismen, men er ikke kvantificeret i de gennemgåede kilder. Magnesiummangel gør, at kaliumniveauet ikke stiger trods tilførsel (monografien kaliumchlorid), og hypofosfatæmi hører med til insulinets virkninger [1, 27]. Doser findes i doseringstabellen. Se hypokaliæmi, kaliumhomøostase og monografien kaliumchlorid.

Tarmtømning og aktivt kul

Ved sulfonylurinstof gives aktivt kul inden for 2 timer efter indtag af tablet med umiddelbar frigivelse, og senere ved depotpræparater [1, 2]. Maveskylning nævnes i håndbogen ved større tabletindtag inden for 2 timer [2], men bør vejes mod risiciene, se aktivt kul og maveskylning. Ved stor mængde fremhæver produktresuméet for glimepirid, at maveskylning inden for en time kan kombineres med kul [35]. Ingen dekontaminering er meningsfuld ved subkutant insulin.

Sekundære tiltag

• Svær bevidsthedspåvirkning, som ikke reagerer på glukose, kan kræve intubation og ventilation, og akut lungeskade kan bidrage til respirationssvigt [1].
• Kramper. Glukose er første behandling af kramper udløst af hypoglykæmi, med benzodiazepiner som supplement [1].
• Underernæring og alkohol. Thiamin er lavrisiko og muligvis gavnligt hos alkoholpåvirkede patienter. I et amerikansk veteranstudie med 120 indlæggelser hos 114 patienter, som fik glukose før thiamin, sås intet tilfælde af Wernickes encefalopati, og forfatterne mener, at behandlingen af hypoglykæmi ikke skal udskydes for thiamins skyld [29].
• Hjertestop ved forgiftning: se hjertestop ved forgiftning.

Observationstid og udskrivning

Kilderne giver forskellige svar afhængigt af population, præparat og udløsende faktor. Øvrige afsnit henviser hertil.

Da forsinket debut næsten altid indtraf, mens barnet sov [1], gælder reglen, at observationen aldrig skal afsluttes, så udskrivningen havner om natten.

Glukosemål og alarmværdier

Overvågning af glukose

Glukosekontrol hver time i begyndelsen og derefter med 2-6 timers interval på hospital er den gængse anbefaling [1]. For vågne, symptomfrie børn er det foreslået at foretage en første måling 3-6 timer efter indtaget og derefter hver 2.-3. time under søvn, for at undgå mange smertefulde stik, mens børn med symptomer måles straks, og grænseværdier måles igen efter en time [1]. Kontinuerlig glukosemåling er ikke evalueret her. Se CGM hos voksne med diabetes for generelle egenskaber.

Særlige situationer

Børn

En eller to tabletter kan være nok hos små børn [1, 15]. Doser findes i doseringstabellen og tider i observationstabellen.

• Glukose: forsigtig dosering, lavere koncentration end 250 mg/ml og kontrol efter hver dosis, fordi overdosering giver hyperglykæmi, som driver ny insulinfrigørelse [1, 35].
• Octreotid: af 121 børn under 6 år i en serie fra giftinformationscentre havde 73 procent kun brug for én dosis, antallet af hypoglykæmier faldt fra median 2 til 0, og der blev ikke dokumenteret bivirkninger [11]. I et lille materiale fra Toronto fik to småbørn octreotid uden recidiv, mens to teenagere med suicidforsøg fik recidiv og stigende glukosebehov med kun glukoseinfusion [34].
• Mad og nat: giv barnet mad, og lad observationen strække sig over natten [1].
• Cerebralt ødem og kramper: glukose i lille volumen og høj koncentration sammen med kontinuerlig octreotidinfusion er brugt til at begrænse væskemængden [17].

Kontakt altid Giftinformationscentralen [31].

Ældre, nyresvigt og terapeutiske doser

Sulfonylurinstoffer giver hypoglykæmi også ved terapeutisk dosering, især hos ældre, og den kan være refraktær over for glukose [7, 18]. Glibenclamid havde en 52 procent højere risiko for mindst én hypoglykæmiepisode sammenlignet med andre insulinfrigørere og 83 procent højere risiko sammenlignet med andre sulfonylurinstoffer (RR 1,83; 95 % KI 1,35-2,49) i en metaanalyse af randomiserede studier [24]. Fortolkning: behandl terapeutisk hypoglykæmi hos ældre med sulfonylurinstof som en potentielt langvarig forgiftning, med observation, ingen profylaktisk glukoseinfusion, octreotid ved recidiv og kontrol af nyrefunktion og interaktioner (tabellen over udløsende faktorer). Se hypoglykæmi hos voksne og glimepirid.

Bevidst indtag

Alvorlige forløb er hyppigere ved bevidst indtag, hvilket tilskrives højere doser [1, 5]. Efter medicinsk stabilisering kræves suicidrisikovurdering. Ved mistænkt kriminelt eller faktitiøst insulin er fundet af højt insulin med lavt C-peptid afgørende [1], men negative resultater kan skyldes analysens følsomhed [30].

Graviditet og amning

Overdosis under graviditet er ikke undersøgt i de gennemgåede kilder. Hypoglykæmien behandles efter de samme principper, fordi afvigende glukose under graviditeten hænger sammen med medfødte misdannelser og perinatal død [35] (fortolkning). For glimepirid angiver produktresuméet, at data hos gravide er utilstrækkelige, at lægemidlet ikke skal bruges under graviditet, og at amning frarådes [35]. For octreotid angiver den svenske produktresumé, at data omfatter færre end 300 graviditeter uden mistænkt årsagssammenhæng med misdannelser, at det som forsigtighedsforanstaltning er at foretrække at undgå brug under graviditet, og at patienten ikke skal amme under behandling [37]. Octreotid gives ved hypoglykæmi med sulfonylurinstof under graviditet derfor efter afvejning mod risikoen ved fortsat hypoglykæmi. Se type 1- og type 2-diabetes under graviditet. Oplysninger om glukagon hentes fra monografien glukagon og FASS.

Prognose og opfølgning

Udfaldet er generelt godt, når euglykæmi genoprettes tidligt med glukose og octreotid [21]. Uden hurtig behandling er der forekommet varig hjerneskade eller død [4, 5]. Efter bedring:

• Vurder, om sulfonylurinstof stadig er hensigtsmæssigt hos patienter med diabetes [24].
• Kontroller P-kalium og elektrolytter før udskrivning [1, 4].
• Sørg for psykiatrisk opfølgning ved bevidst indtag.
• Informér forældre/værger om opbevaring af lægemidler efter indtag hos børn.

Omstridte punkter og videnshuller

Grundlaget består hovedsagelig af case reports, serier og sammenstillinger. Noget randomiseret studie af insulinoverdosis er ikke identificeret i de gennemgåede kilder.

Svensk tilgængelighed

• Giftinformationscentralen kan kontaktes døgnet rundt på 010-456 67 00, og 112 bruges ved livstruende tilstand [31].
• Glukose 300 mg/ml, 50 ml i.v. angives som bolus i Akut internmedicin [2, 3]. Opløsningen 200 mg/ml kræver central vene [3]. Se monografierne glukose og glukagon.
• Octreotid gives som injektionsvæske. Indikationen hypoglykæmi med sulfonylurinstof findes ikke i den svenske produktresumé for Sandostatin, så anvendelsen er off-label [37]. Styrker, pakninger og tilskudsstatus findes i monografien octreotid og i FASS. Depotberedninger kan ikke stoppes og skal ikke anvendes ved akut hypoglykæmi. Amerikanske retningslinjer anbefaler, at octreotid findes inden for 60 minutter på alle akutmodtagelser [5], mens en tilsvarende svensk anbefaling ikke har kunnet verificeres. Kontroller lageret på eget hospital og hospitalsapoteket.
• Sulfonylurinstoffer og insulin: sortiment og tilskud ændres ofte. Kontroller aktuel status hos Läkemedelsverket, TLV og i FASS. Se glimepirid, insulin aspart og insulin glargin.

Kilder

1. Klein-Schwartz W, Stassinos GL, Isbister GK. Treatment of sulfonylurea and insulin overdose. Br J Clin Pharmacol 2016. PMID: 26551662
2. Redaktionen för Akut internmedicin. Förgiftningar, speciell del: Perorala antidiabetesmedel. Akut internmedicin, behandlingshandbok. Kunskapsstöd för vårdgivare, Region Stockholm. Publicerad december 2024.
3. Redaktionen för Akut internmedicin. Förgiftningar, speciell del: Insulin. Akut internmedicin, behandlingshandbok. Kunskapsstöd för vårdgivare, Region Stockholm. Publicerad december 2024.
4. Johansen NJ, Christensen MB. A systematic review on insulin overdose cases: clinical course, complications and treatment options. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2018. PMID: 29316226
5. Ryan E, Rushton W. Variations in octreotide dosing in published reports of sulfonylurea toxicity: a systematic review, 1988-present. J Med Toxicol 2025. PMID: 39821850
6. Dougherty PP, Klein-Schwartz W. Octreotide's role in the management of sulfonylurea-induced hypoglycemia. J Med Toxicol 2010. PMID: 20352540
7. Glatstein M, Scolnik D, Bentur Y. Octreotide for the treatment of sulfonylurea poisoning. Clin Toxicol (Phila) 2012. PMID: 23046209
8. Fasano CJ, O'Malley G, Dominici P et al. Comparison of octreotide and standard therapy versus standard therapy alone for the treatment of sulfonylurea-induced hypoglycemia. Ann Emerg Med 2008. PMID: 17764782
9. Boyle PJ, Justice K, Krentz AJ et al. Octreotide reverses hyperinsulinemia and prevents hypoglycemia induced by sulfonylurea overdoses. J Clin Endocrinol Metab 1993. PMID: 8445035
10. McLaughlin SA, Crandall CS, McKinney PE. Octreotide: an antidote for sulfonylurea-induced hypoglycemia. Ann Emerg Med 2000. PMID: 10918104
11. Dougherty PP, Lee SC, Lung D, Klein-Schwartz W. Evaluation of the use and safety of octreotide as antidotal therapy for sulfonylurea overdose in children. Pediatr Emerg Care 2013. PMID: 23426239
12. Gupta M, Kuai D, McElroy N et al. Octreotide administration methods in sulfonylurea poisoning: a retrospective chart review. J Med Toxicol 2026. PMID: 42687079
13. Lung DD, Olson KR. Hypoglycemia in pediatric sulfonylurea poisoning: an 8-year poison center retrospective study. Pediatrics 2011. PMID: 21606145
14. Temple C, Hoang R, Kusin S. Home management of pediatric sulfonylurea ingestions. Clin Toxicol (Phila) 2022. PMID: 36282178
15. Little GL, Boniface KS. Are one or two dangerous? Sulfonylurea exposure in toddlers. J Emerg Med 2005. PMID: 15769574
16. Szlatenyi CS, Capes KF, Wang RY. Delayed hypoglycemia in a child after ingestion of a single glipizide tablet. Ann Emerg Med 1998. PMID: 9624321
17. Llamado R, Czaja A, Stence N et al. Continuous octreotide infusion for sulfonylurea-induced hypoglycemia in a toddler. J Emerg Med 2013. PMID: 23827165
18. Lheureux PE, Zahir S, Penaloza A, Gris M. Bench-to-bedside review: antidotal treatment of sulfonylurea-induced hypoglycaemia with octreotide. Crit Care 2005. PMID: 16356235
19. Moore DF, Wood DF, Volans GN. Features, prevention and management of acute overdose due to antidiabetic drugs. Drug Saf 1993. PMID: 8240727
20. Spiller HA. Management of sulfonylurea ingestions. Pediatr Emerg Care 1999. PMID: 10389964
21. Spiller HA, Sawyer TS. Toxicology of oral antidiabetic medications. Am J Health Syst Pharm 2006. PMID: 16675650
22. Cryer PE, Axelrod L, Grossman AB et al. Evaluation and management of adult hypoglycemic disorders: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2009. PMID: 19088155
23. International Hypoglycaemia Study Group. Glucose concentrations of less than 3.0 mmol/l (54 mg/dl) should be reported in clinical trials: a joint position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia 2017. PMID: 27872948
24. Gangji AS, Cukierman T, Gerstein HC et al. A systematic review and meta-analysis of hypoglycemia and cardiovascular events: a comparison of glyburide with other secretagogues and with insulin. Diabetes Care 2007. PMID: 17259518
25. Karatas F, Sahin S, Karatas HG et al. The highest (3600 IU) reported overdose of insulin glargine ever and management. Indian J Crit Care Med 2015. PMID: 26813353
26. Tsunashima H, Takada H, Shiojima H et al. High-concentration insulin glargine overdose: polyphasic patterns of blood insulin levels. Cureus 2024. PMID: 38371090
27. Tofade TS, Liles EA. Intentional overdose with insulin glargine and insulin aspart. Pharmacotherapy 2004. PMID: 15628838
28. Doğan FS, Onur OE, Altınok AD, Göneysel O. Insulin glargine overdose. J Pharmacol Pharmacother 2012. PMID: 23326108
29. Jasti J, Sherman K, Gummin D, Farkas A. Prevalence of Wernicke's encephalopathy when receiving dextrose before thiamine: a national study of veterans. Acad Emerg Med 2025. PMID: 40873301
30. Arabi H, Babiker A, Awadalla AM et al. Factitious hypoglycemia in an infant with undetectable exogenous insulin by a commercial insulin immunoassay: a diagnostic pitfall. Cureus 2023. PMID: 36733550
31. Giftinformationscentralen. Kontakt och rådgivning vid akut förgiftning. Telefonnummer och öppettider. Läst 2026-10-29.
32. Hassan Z, Wright J. Use of octreotide acetate to prevent rebound hypoglycaemia in sulfonylurea overdose. Emerg Med J 2007. PMID: 17652687
33. Gul M, Cander B, Girisgin S et al. The effectiveness of various doses of octreotide for sulfonylurea-induced hypoglycemia after overdose. Adv Ther 2006. PMID: 17276956
34. Glatstein M, Garcia-Bournissen F, Scolnik D, Koren G. Sulfonylurea intoxication at a tertiary care paediatric hospital. Can J Clin Pharmacol 2010. PMID: 20124602
35. Sanofi. Amaryl (glimepirid), produktresumé (EU-text, april 2023), avsnitt 4.4, 4.5, 4.6 och 4.9. Läst 2026-10-29.
36. Novo Nordisk. NovoNorm (repaglinid), produktresumé, avsnitt 4.5 och 5.1. Läst 2026-10-29.
37. Novartis. Sandostatin 50, 100 och 500 mikrogram/ml injektions-/infusionsvätska, lösning, produktresumé. Datum för översyn 2023-12-15.