Overdosis (intoksikation) med metformin og metforminassocieret laktacidose: vurdering og behandling

Sammenfatning

Metformin forårsager laktacidose ved at hæmme mitokondriets respirationskæde, først og fremmest i leveren, og ved at ophobes, når nyrerne ikke længere udskiller det. Metforminassocieret laktacidose (MALA) omfatter to klinisk forskellige situationer [4, 13, 26, 29]:

• Akut overdosis hos en person med normal nyrefunktion. De fleste får ingen eller moderat hyperlaktatæmi og lette mave-tarm-symptomer, og kun et fåtal af store indtag udvikler svær laktacidose. Samtidigt indtag af andre stoffer er reglen og styrer ofte forløbet [14]. I serier med intentionelle overdoser døde ingen [7, 14], men enkelte tilfælde med meget lavt pH og højt laktat er døde [10].
• Akkumulation ved terapeutisk dosis hos ældre patienter med akut nyreskade, sepsis, dehydrering eller hypoperfusion. Dødeligheden varierer i publicerede serier mellem cirka 10 og 50 procent afhængigt af udvælgelsen, i nyere serier 11-40 procent [4, 6, 8, 11, 12, 26].

Det vigtigste i håndteringen:

• Stop metformin, stabiliser ABCDE og behandl den udløsende årsag parallelt [26].
• Laktat over 5 mmol/L med pH under 7,35 og metformineksposition er arbejdsdefinitionen på MALA [4, 33].
• Natriumbikarbonat kan overvejes ved pH 7,20 eller lavere, men en dødelighedsgevinst er kun set ved pH 7,10 eller lavere og ingen ved pH over 7,10. Evidensen er uspecifik for metformin [24, 25, 26].
• Ekstrakorporal behandling (EXTRIP) anbefales ved laktat over 20 mmol/L, pH 7,0 eller lavere, chok eller udeblivende effekt af understøttende behandling, og foreslås allerede ved laktat 15-20 mmol/L eller pH 7,0-7,1. Intermitterende hæmodialyse er førstevalg [1, 4]. Retrospektive data viser ikke entydig overlevelsesgevinst [2, 3].
• Hypoglykæmi er sjælden, men forekommer, især ved massive indtag over 60 g [16, 17].
• Observer mindst 12 timer efter akut indtag: 40 procent af dem, der udviklede MALA, gjorde det senere end 6 timer efter indtaget [15].
• Børn under 6 år kan vurderes med tærsklen 85 mg/kg [19, 20].

Baggrund og begreber

Hvorfor metformin kan forårsage laktacidose

Metformin er førstevalgslægemiddel ved type 2-diabetes og giver i sig selv hverken hypoglykæmi eller vægtøgning (se monografien for metformin). Præparatet metaboliseres ikke og elimineres uændret via nyrerne ved glomerulær filtration og tubulær sekretion [33]. Det betyder, at plasmakoncentrationen i praksis styres af nyrefunktionen, og at enhver akut forringelse af filtrationen kan flytte patienten fra terapeutisk til toksisk koncentration.

Den mest accepterede mekanisme er partiel hæmning af kompleks I i mitokondriets elektrontransportkæde. En anden foreslået mekanisme er hæmning af pyruvatcarboxylase, hvilket både øger laktatproduktionen og mindsker laktatomsætningen [4]. Hæmningen sker først og fremmest i leveren [29], og mitokondriedysfunktionen er beskrevet som svarende til den ved cyanidforgiftning, med påvirkning også af skeletmuskulatur, hjerte, nyre og trombocytter [26]. Laktacidosen er dermed af type B: iltforsyningen kan være fuldt tilstrækkelig, men cellen kan ikke udnytte ilten. Se også mitokondrier og energiproduktion, glukoneogenese og prøven laktat.

Tre slags laktacidose hos metforminbrugere

Betegnelsen MALA bruges i litteraturen ofte om alle tilfælde, hvor en patient i behandling med metformin har laktacidose, men Lalau og medarbejdere mener, at det er misvisende, og foreslår en ny tilgang: metformin giver ikke nødvendigvis akkumulation, akkumulation giver ikke nødvendigvis hyperlaktatæmi, og hyperlaktatæmi giver ikke nødvendigvis laktacidose [13]. En almindelig inddeling er [13, 30]:

Vanskeligheden i akutbehandlingen er, at sondringen kræver en metforminkoncentration, som sjældent er tilgængelig i tide [30, 32]. Lalau foreslår en metforminkoncentration over 5 mg/L som supplerende kriterium for MALA for at skelne den fra MULA, et forslag, der omtales i [4]. MALA bruges her som samlende klinisk betegnelse.

Kliniske scenarier

Scenarie A udgør de fleste af de tilfælde, som læger tilkaldes til efter et bevidst indtag. Scenarie C er mest almindeligt på intensivafdelingen og udgør størstedelen af de dokumenterede dødsfald. Region Stockholms akutmedicinske håndbog beskriver den samme opdeling: akut overdosis hos nyrefrisk patient uden tidligere metformin giver sædvanligvis ingen alvorlig laktacidose, overdosis hos behandlet patient med nedsat nyrefunktion kan give sen svær laktacidose, og terapeutiske doser ved akut nyresvigt er den hyppigste gruppe [34].

Epidemiologi og risiko

Hvor ofte metformin faktisk forårsager laktacidose, er omstridt, og tallene spreder sig afhængigt af design:

Fortolkningen er, at den absolutte risiko er meget lav, at den ikke kan skelnes fra baggrundsrisikoen ved eGFR over 30 ml/min/1,73 m2, og at den stiger tydeligt ved nedsat nyrefunktion og høje doser [21, 22]. Deltagerne i forsøg er dog ofte selekterede, og registerstudier fanger kun kodede tilfælde. Eppenga og Lazarus peger i samme retning i sagen, men med forskellige tærskelværdier: den første ser risikoøgning allerede under eGFR 60, den anden først under 30 [21, 22].

Risikofaktorer ifølge produktresuméet og oversigterne:

• Nedsat nyrefunktion, især akut forringelse: dehydrering, svær infektion, chok, jodholdigt kontrastmiddel, lægemidler, der akut forringer nyrefunktionen (NSAID, diuretika, antihypertensiva) [33].
• Hypoksi og kredsløbssvigt: hjerte- og lungesvigt, nyligt hjerteinfarkt, sepsis [33].
• Leverpåvirkning og rigeligt alkoholforbrug. Ethanoloxidation forbruger NAD, som også er nødvendigt for laktatomsætningen [26, 33].
• Lægemidler, der hæmmer tubulær sekretion af metformin: cimetidin og andre H2-blokkere samt ribociclib [26].
• Ukontrolleret diabetes, ketose, langvarig faste [33].
• Kendt mitokondriesygdom (MELAS, MIDD), hvor metformin ikke anbefales [33].

Dosisafhængigheden ved akutte overdoser er dokumenteret: i en australsk serie med 36 akutte indtag over 3 g (median 10 g, variation 3,5-50 g) korrelerede dosis med laktat (r = 0,51) og med pH (r = -0,70) [14].

Farmakokinetik og toksikokinetik

Under kontinuerlig nyreerstatning er metformins ekstrakorporale clearance i gennemsnit cirka 39 ml/min (variation 9,0-58,7 ml/min) og eliminationshalveringstiden 7-74 timer (median 23 timer) [5]. EXTRIP angiver, at clearance af metformin og laktat er lavere ved kontinuerlig terapi end ved intermitterende hæmodialyse [4].

Bemærk, at µg/ml og mg/L er den samme enhed. Studier angiver koncentrationer i begge enheder.

Klinisk billede

Symptomer og fund

Produktresuméet beskriver laktacidose som en tilstand med acidotisk dyspnø, mavesmerter, muskelkramper, asteni og hypotermi, efterfulgt af koma [33]. Region Stockholms håndbog nævner desuden kvalme, opkastninger, diarré, forvirring, somnolens, kramper, hypotension, chok og multiorgansvigt [34]. Se oversigterne [26, 30] for en sammenfatning af, hvilke fund der er almindelige, og hvilke der er misvisende.

Klinikken er uspecifik, og bikarbonat bør kontrolleres hos alle syge patienter på metformin, som del af de grundlæggende elektrolytprøver [26].

Tidsforløb

Tiden mellem indtag og laktatmaksimum er kort, men varierer kraftigt. I den australske serie var mediantiden til højeste laktat 6 timer (variation 2-19 timer) hos de 10 patienter, der havde laktat over 2 mmol/L [14]. I en amerikansk giftcenterserie med 40 patienter, der udviklede MALA efter akut, akut-på-kronisk eller ukendt indtag, fik 18 MALA inden for 6 timer, 9 mellem 6 og 12 timer og 3 efter 12 timer, mens tidspunktet var ukendt hos 10. Af dem med kendt tid udviklede 12 af 30 (40 procent) MALA mere end 6 timer efter indtaget, og det eneste dødsfald i kohorten blev opdaget efter den almindelige observationsperiode på 6 timer [15]. Region Stockholms håndbog angiver, at svær laktacidose hos behandlet patient med nedsat nyrefunktion kan udvikles så sent som 10-20 timer efter indtaget [34].

Udredning

Første vurdering

Håndteringen følger ABCDE, se akut forgiftning: indledende håndtering og almene toksikologiske principper. Spørgsmål, der styrer beslutningen:

• Hvor meget, hvornår og hvilken beredning (tablet med umiddelbar frigivelse eller depot) har patienten taget?
• Har patienten taget metformin regelmæssigt, og hvad er den senest kendte nyrefunktion?
• Samtidigt indtag: sulfonylurinstoffer og insulin, salicylater, alkohol og andre lægemidler. I den australske serie forekom samtidigt indtag ved 34 af 36 præsentationer [14].
• Opkastninger, diarré, feber, nedsat væskeindtag, tegn på infektion, for nylig givet jodholdigt kontrastmiddel eller nyt lægemiddel, der påvirker nyren.

Laboratorieprøver

Metforminkoncentration

Metformin kan måles i serum, men svar tager på mange sygehuse dage til uger [32]. På et nederlandsk hospital, hvor analysen findes døgnet rundt, kom svaret inden for 4 timer, og forfatterne anbefaler rutinemæssig adgang [4]. Adgangen til analysen varierer mellem sygehuse og bør afstemmes med det lokale laboratorium og med Giftinformationscentralen.

Værdien er begrænset:

• Høje koncentrationer understøtter diagnosen, men lave udelukker den ikke. Sensitiviteten var 67 procent ved grænsen 9,9 mg/L [26].
• I en italiensk serie med 66 patienter i kronisk behandling med bekræftet akkumulation (≥ 4 µg/ml) var middelværdien 40,7 µg/ml, og koncentrationen korrelerede svagt, men signifikant med kreatinin (R = 0,37), pH (R = -0,43) og laktat (R = 0,41) [8]. Niveauerne adskilte sig ikke mellem overlevende og afdøde [8].
• EXTRIP formulerede ingen tærskelværdi for metforminkoncentration, fordi der manglede analyser og fortolkningsgrundlag [4].
• Niveauet afspejler plasma, mens erytrocytkoncentrationen kan afspejle vævseffekten bedre [8].

Metforminkoncentrationen skal derfor bruges som efterfølgende støtte, aldrig som forudsætning for at starte behandling.

Differentialdiagnoser til laktacidose hos patient på metformin

To tilstande kan forekomme samtidigt, og en arbejdsdiagnose om MALA vil ofte forblive en mulig diagnose snarere end en bekræftet [26]. Hele spektret af årsager til forhøjet anion gap og beregning af, hvor stor en del af acidosen laktat forklarer, beskrives i metabolisk acidose: laktacidose, anion gap og behandling.

Prognose og prognostiske markører

Dødelighed over tid

Dødeligheden ved MALA er faldet. En gennemgang af 12 serier fra 1960'erne til 2013 og 722 tilfælde i en farmakovigilansdatabase fandt, at dødeligheden var cirka 50 procent i 1960-2000, men derefter cirka 25 procent, med variation mellem serier fra 3 til 61 procent [11]. Et estimat fra 2020 baseret på 170 tilfælde i 44 studier gav 36,2 procent (95 % KI 29,6-43,9), og forfatterne nævner selektions- og rapporteringsbias som mulige forklaringer på, at tallet er højere end i nyere serier [6].

Laktat og pH som prognostiske markører

Data fra akut overdosis og fra MALA giver et forskelligt billede.

Akut overdosis. I en systematisk oversigt over 22 tilfælde (5 døde) døde ingen intentionel overdosispatient med nadir-pH over 6,9, højeste laktat under 25 mmol/L eller højeste metforminkoncentration under 50 µg/ml. Hos patienter med nadir-pH under 6,9 var dødeligheden 83 procent (5/6), ved laktat over 25 mmol/L 83 procent (5/6) og ved metformin over 50 µg/ml 38 procent (5/12). Medianværdier hos overlevende henholdsvis afdøde var pH 7,30 mod 6,71 og laktat 10,8 mod 35,0 mmol/L [10]. Evidensen er lille og bygger på publicerede kasuistikker.

MALA generelt. I metaanalysen med 170 tilfælde var arealet under ROC-kurven 0,59 (95 % KI 0,51-0,68) for laktat og 0,43 (0,34-0,52) for pH, det vil sige ingen anvendelig prædiktion. Forfatterne foreslår, at mange patienter dør med MALA snarere end af den, fordi sepsis og nyresvigt, som udløser den, bærer prognosen, men at laktatet ved MALA alligevel plejer at være højere, end hvad der ville kunne overleves i disse tilstande alene [6]. Også i en analyse af kontinuerlig ekstrakorporal behandling manglede der sammenhæng mellem højeste laktat eller laveste pH og overlevelse [5], og i en intensivoversigt adskilte pH, laktat og metforminkoncentration sig ikke mellem overlevende og afdøde [12].

Organsvigt. Den stærkeste prædiktor i den franske serie var protrombinaktivitet under 50 procent, sammen med organsvigtsscore (LOD-score) [7].

Konklusionen er, at laktat og pH er anvendelige til at afgøre behandlingsintensitet, men ikke til at forudsige død eller til at begrunde, at man afstår fra behandling.

Behandling

Behandlingsrækkefølge

flowchart TD
A["Mistænkt metformintoksicitet<br>laktat over 5 mmol/L eller<br>stort akut indtag"] --> B["Stop metformin<br>ABCDE og monitorering<br>blodgas, laktat, glukose"]
B --> C["Indtag inden for de<br>seneste 2 timer?"]
C -->|Ja| D["Overvej aktivt kul<br>hvis luftvejen er sikker"]
C -->|Nej| E["Behandl årsagen<br>sepsis, hypovolæmi,<br>ketoacidose, nyreskade"]
D --> E
E --> F["Hypotension?"]
F -->|Ja| G["Væskebolus hvis respons<br>derefter noradrenalin<br>MAP mindst 65 mmHg"]
F -->|Nej| H["pH 7,20 eller lavere?"]
G --> H
H -->|Ja| I["Natriumbikarbonat iv<br>mål pH over 7,30<br>kontroller Na, Ca, pCO2"]
H -->|Nej| J["Opfyldes EXTRIP-<br>kriterier?"]
I --> J
J -->|Ja| K["Kontakt nefrologi<br>og intensiv<br>intermitterende HD først"]
J -->|Nej| L["Observer mindst 12 timer<br>gentag laktat og<br>blodgas"]
K --> M["Fortsæt til laktat<br>under 3 mmol/L og<br>pH over 7,35"]
M --> N["Kontroller for genstigning<br>efter afsluttet dialyse"]
L --> O["Laktat normalt og<br>patienten symptomfri?"]
O -->|Ja| P["Udskrivning<br>efter vurdering"]
O -->|Nej| Q["Fortsat overvågning<br>og gentag vurderingen"]

Figur: Håndtering af mistænkt metformintoksicitet. Grænserne for bikarbonat og dialyse følger henholdsvis BICAR-ICU og EXTRIP og er retningslinjeniveau eller ekspertkonsensus, ikke endeligt dokumenteret i metforminspecifikke studier. Dødelighedsgevinst af bikarbonat er kun set ved pH 7,10 eller lavere.

Tiltag og doser

Elektrolytter skal følges under al dialyse. Under kontinuerlig nyreerstatning kan fosfat, magnesium og kalium falde. Det er et praktisk råd, som ikke er særligt undersøgt for metformin, men som hører til behandlingen, se hypofosfatæmi og hypomagnesiæmi.

Understøttende behandling

Understøttende behandling er grundpillen, og behandling af den udløsende tilstand er lige så vigtig som selve fjernelsen af metformin [26].

• Væske. Ved dehydrering og prærenal nyreskade er væskeerstatning årsagsrettet. Væskebelastning bør kun gives, hvis en væskebolus forbedrer kapillær genopfyldning eller blodtryk, da ikke alle patienter responderer [26]. Den regionale håndbog angiver Ringer-acetat [34].
• Vasopressorer. Mål MAP mindst 65 mmHg med noradrenalin, nogle gange vasopressin [26]. Methylenblåt er rapporteret i enkelte tilfælde til at hæve metformininduceret vasodilatation (ved hæmning af endotelial nitrogenoxidsyntase), men evidensen består af kasuistikker [26]. Venoarteriel ECMO er brugt ved refraktær kredsløbssvigt [26].
• Iltning og ventilation. Iltmætning 94-98 procent. Ved mekanisk ventilation er der behov for høj minutventilation for at bevare den respiratoriske kompensation af acidosen [26].
• Sepsis. Empirisk bredspektret antibiotika ved mistænkt sepsis [26].
• Samtidig ketoacidose. Behandles efter gældende rutine, se diabetisk ketoacidose [26].
• Hjertestop. Se hjertestop ved intoksikation.

Natriumbikarbonat

Rationalet er, at svær acidæmi og laktacidose kan forringe hjertefunktionen. Der findes ikke noget direkte bevis for, at bikarbonat forbedrer hjertefunktionen [26]. Metforminspecifikke randomiserede studier mangler, og anbefalingen bygger på BICAR-ICU-studiet af kritisk syge patienter med svær metabolisk acidæmi [24]:

• 389 patienter med pH højst 7,20, PaCO2 højst 45 mmHg og bikarbonat højst 20 mmol/L blev randomiseret til 4,2 procent natriumbikarbonat eller kontrol. Det sammensatte primære udfald (død dag 28 eller mindst ét organsvigt dag 7) forekom hos 66 procent i bikarbonatgruppen og 71 procent i kontrolgruppen (absolut forskel -5,5 procentpoint, 95 % KI -15,2 til 4,2, p = 0,24) [24].
• I det forhåndsspecificerede lag med akut nyreskade AKIN 2-3 var overlevelsen ved dag 28 54 procent mod 37 procent (p = 0,028), men det primære udfald var negativt, og fundet blev ikke bekræftet i individdatametaanalysen nedenfor [24, 25].
• Metabolisk alkalose, hypernatriæmi og hypokalkæmi var hyppigere med bikarbonat, men ingen livstruende komplikationer blev rapporteret [24].
• En individdatametaanalyse af BICAR-ICU og BICAR-ICU2 (1 016 patienter) viste ingen forskel i 90-dages dødelighed (58,3 mod 60,6 procent, RR 0,96, 95 % KI 0,86-1,07), men færre, der havde behov for nyreerstatning (34,8 mod 50,7 procent, RR 0,69, 95 % KI 0,60-0,79, NNT 6,3). Effekten på dødelighed varierede med acidæmiens dybde (p for interaktion 0,006): ved pH højst 7,10 var dødeligheden lavere med bikarbonat (RR 0,80, 95 % KI 0,68-0,93), ved pH over 7,10 sås ingen gavn (RR 1,05, 95 % KI 0,92-1,21). Nogen sikker interaktion for svær akut nyreskade forelå ikke (p for interaktion 0,11) [25].

Evidensen taler for, at bikarbonat kan overvejes ved pH 7,20 eller lavere, men en dødelighedsgevinst er kun set ved pH 7,10 eller lavere. Ved pH over 7,10 sås ingen gavn, og gevinsten ved akut nyreskade er ikke bekræftet i individdatametaanalysen (p for interaktion 0,11) [24, 25]. Bikarbonat reducerede derimod behovet for nyreerstatning (34,8 mod 50,7 procent, NNT 6,3) [25]. Det kan fungere som brobehandling, men erstatter ikke dialyse ved de metaboliske indikationer. Hypernatriæmi, hypokalkæmi og kuldioxidbelastning skal følges, og ventilationen skal kunne tage imod den ekstra kuldioxid. I Region Stockholms håndbog bruges pH under 7,0 som grænse [34]. Tris-hydroxymethylaminomethan er foreslået ved bekymring for kuldioxiddannelse, men har ikke fået bred anvendelse [26].

Ekstrakorporal behandling

EXTRIP-anbefalingerne

Extracorporeal Treatments in Poisoning (EXTRIP) Workgroup publicerede i 2015 en systematisk oversigt og Delphi-baserede anbefalinger. Evidensen omfattede 175 artikler (63 dødsfald), næsten udelukkende kasuistikker og case-serier, med meget lav evidenskvalitet for samtlige anbefalinger. Gruppen vurderede metformin som moderat dialyserbart (evidensniveau C) [1].

Nedsat nyrefunktion blev defineret af EXTRIP's nefrologiske underkomité som kronisk nyresygdom stadium G3b-G5 (eGFR under 45 ml/min/1,73 m2), akut nyreskade KDIGO stadium 2-3, serumkreatinin over 176 µmol/L hos voksne (132 µmol/L hos ældre og muskelsvage), hvis baselineværdi mangler, eller oliguri/anuri uanset kreatinin [4]. EXTRIP's tærskler for laktat 15-20 mmol/L og pH 7,0-7,1 samt definitionen af nedsat nyrefunktion gengives efter van Berlo [4]. EXTRIP's sammenfatning regner chok som en selvstændig indikation (1D), mens van Berlo opfører chok blandt tilstande, der sænker tærsklen.

Sammenligning mellem kilder

Håndbogens laktatgrænse på 15 mmol/L svarer til EXTRIP's nedre grænse for forslag, og kriteriet stigende laktat over 5 mmol/L har ingen modsvarighed i EXTRIP. Håndbogen starter desuden kontinuerlig terapi som bro til hæmodialyse. I praksis afgøres beslutningen af nyrefunktion, kredsløb og adgangen til hæmodialyse lige så meget som af enkelte grænseværdier [4, 34].

Udfald efter EXTRIP: understøtter data dialyse?

Efter EXTRIP har flere retrospektive studier prøvet, om anbefalingerne holder:

• Trebach 2023. Af 201 patienter med mistænkt metformintoksicitet opfyldte 145 EXTRIP-kriterierne. Af dem fik 96 ekstrakorporal behandling og 49 ikke. Overlevelsen var henholdsvis 75,0 og 73,5 procent (ingen forskel). Alle 56 patienter, der ikke opfyldte kriterierne, overlevede (negativ prædiktiv værdi 100 procent). Forfatterne kunne ikke vise nogen overlevelsesgevinst af ekstrakorporal behandling [3].
• van Berlo 2020. Hos 42 patienter med MALA fik 29 ekstrakorporal behandling. Gruppen var sygere (lavere pH, højere laktat, kreatinin og metforminkoncentration, vasopressor hos 72 procent mod 23 procent), men dødeligheden var ens (henholdsvis 38 og 46 procent, ikke signifikant). 83 procent blev behandlet i overensstemmelse med EXTRIP [4].
• Mueller 2023. Hos 92 patienter fra litteraturen var der ingen forskel i dødelighed mellem dem, der fik og ikke fik nyreerstatning [12].
• Correia 2022. I 83 rapporter om kontinuerlig ekstrakorporal behandling var overlevelsen 85,8 procent (87,4 procent ved MALA og 75,0 procent ved MILA), hvilket er højere end i EXTRIP's materiale. Forfatterne understreger publikationsbias, og at konklusionen er hypotesegenererende [5].

Roberts og Ghannoum, begge i EXTRIP-gruppen, mener i en kommentar fra 2023, at der ikke er fremkommet nogen overbevisende grund til at ændre kriterierne. De bemærker, at overlevelsen i EXTRIP's materiale er forbedret for hvert årti siden 1970'erne, hvilket gør sammenligninger mellem ældre og nyere materiale vanskelige, og at flere kasuistikker beskriver vedvarende MALA, som ikke responderede på standarddosis af kontinuerlig terapi, men blev bedre med højere dosis. De anbefaler intermitterende hæmodialyse, hvor det er muligt, især ved svær forgiftning, og mener, at kontinuerlige metoder med omhyggelig observation er rimelige ved mindre svær forgiftning, eller hvis hæmodialyse ikke er tilgængelig [2].

Den samlede vurdering er, at dialyse sandsynligvis hjælper de sygeste, men at evidensen er retrospektiv og vanskelig at tolke: de, der dialyseres, er sygere, og selektionen gør, at intet studie kan vise gavn på overlevelse. Metformin har et stort distributionsvolumen og kan vende tilbage til blodet fra vævene efter afsluttet dialyse, hvorfor gentagne målinger er nødvendige [26, 33].

Praktiske aspekter

• Modalitet. Intermitterende hæmodialyse korrigerer acidosen og fjerner metformin mest effektivt. Kontinuerlig nyreerstatning bruges ved hæmodynamisk instabilitet, eller når hæmodialyse ikke kan gives [1, 26].
• Varighed. Grundreglen er at fortsætte, til laktat er under 3 mmol/L og pH over 7,35 [1]. I en fransk serie var der behov for 15 timers kumulativ hæmodialyse for at nå terapeutiske niveauer, med todelt kompartmentmodel for elimination [7].
• Genstigning. Kontroller blodgas efter afslutning, i Region Stockholms håndbog 2 og 6 timer efter [34].
• Buffer. Bikarbonatbufferet dialysevæske bruges ved hæmodialyse [7]. Ved kontinuerlig nyreerstatning er bikarbonatbufferede erstatnings- og dialysevæsker at foretrække frem for laktatbufferede ved laktacidose. Det er en ekspertvurdering, da studier, der sammenligner buffere ved metformintoksicitet, mangler.
• Samarbejde. Kontakt nefrologi, intensiv og toksikologisk ekspertise tidligt, i Sverige Giftinformationscentralen (se Svensk tilgængelighed og praksis).

Hypoglykæmi

Metformin giver ikke hypoglykæmi i terapeutisk dosis, da det ikke frigiver insulin eller virker via insulinreceptoren [17]. Ved akut overdosis er hypoglykæmi sjælden, men ikke umulig:

Sandsynlige mekanismer er nedsat glukoseproduktion i leveren, nedsat glukoseoptagelse og dårlig oral tilførsel [16]. Glukose skal derfor kontrolleres gentagne gange ved store indtag, også hos personer uden diabetes. Andre årsager til hypoglykæmi, først og fremmest samtidigt indtag af sulfonylurinstoffer (glimepirid) eller insulin, skal udelukkes, se sulfonylurinstoffer og insulin og hypoglykæmi hos voksne.

Observationstid og disposition

Der findes ikke noget valideret dosisloft for voksne. I McNamaras serie (indtag over 3 g) havde 11 af 25 patienter med pH-måling pH under 7,35 og 5 havde laktacidose, mens ingen døde. Dosis korrelerede med laktat og pH, men laktacidosen blev sjældent svær selv ved store indtag, og vurdering med laktat og blodgas er nødvendig ved store indtag [14].

Udskrivningskriterier er ikke valideret. Som ekspertvurdering er rimelige kriterier symptomfrihed, normalt laktat ved mindst to målinger efter mindst 12 timer, normal nyrefunktion og glukose, og intet samtidigt indtag, der kræver længere observation.

Særlige situationer

Kronisk nyresygdom og akut nyreskade

Metformin er kontraindiceret ved eGFR under 30 ml/min [33]. Produktresuméet angiver højeste døgndosis 3 000 mg ved eGFR 60-89, 2 000 mg ved 45-59 og 1 000 mg ved 30-44, med startdosis højst halvdelen af maksimaldosis [33]. eGFR bør vurderes før behandling og mindst årligt, hyppigere (hver 3.-6. måned) ved øget risiko eller høj alder [33]. Risikodata for forskellige eGFR-niveauer findes under Epidemiologi og risiko. Se kronisk nyresygdom, lægemiddeldosering ved nyresvigt og beregningsværktøjerne CKD-EPI og Cockcroft-Gault.

Ved akut nyreskade, dehydrering, svær infektion eller chok skal metformin pauseres midlertidigt. Det gælder også, når patienten har gastroenteritis med opkastninger eller diarré [33]. Se akut nyreskade og nyresvigt hos voksne.

Jodholdigt kontrastmiddel

Produktresuméet angiver, at intravaskulært jodholdigt kontrastmiddel kan give kontrastmiddelnefropati med metforminakkumulation og øget risiko for laktacidose. Metformin skal seponeres før eller ved undersøgelsen og må ikke genoptages før tidligst 48 timer efter, forudsat at nyrefunktionen er revurderet og stabil [33]. Intravaskulært jodholdigt kontrastmiddel angives også blandt de akutte tilstande, der kontraindicerer metformin [33].

Den europæiske urogenitalradiologiske forening (ESUR) har en mindre restriktiv retningslinje fra 2018, som udtrykkeligt bemærker, at den kan afvige fra EMA/FDA. Ved eGFR over 30 ml/min/1,73 m2 og uden akut nyreskade kan metformin fortsætte som sædvanligt ved intravenøst kontrastmiddel eller intraarterielt kontrastmiddel med anden passage gennem nyren. Ved eGFR under 30, ved intraarterielt kontrastmiddel med førstepassage til nyren eller ved akut nyreskade skal metformin seponeres fra kontrasttidspunktet, eGFR måles inden for 48 timer, og metformin genoptages, hvis nyrefunktionen ikke er ændret nævneværdigt [27]. Kontroller lokal rutine. Se kontrastmiddelnefropati.

Alkohol og lever

Alkoholintoksikation og alkoholisme er kontraindikationer, ligesom leverinsufficiens [33]. Hos stabile patienter med kronisk leversygdom uden leversvigt og uden højt alkoholforbrug vurderes leverens laktateliminering at være tilstrækkelig til sikker anvendelse [26]. Se alkoholforgiftning og akut leversvigt.

Kombination med andre lægemidler

Cimetidin og andre H2-blokkere samt ribociclib hæmmer elimination og øger risikoen [26]. SGLT2-hæmmere sammen med metformin kan give euglykæmisk ketoacidose, som kan forveksles med MALA, og ketoner bør derfor kontrolleres også ved normalt blodsukker [26, 31]. Det samme gælder ved indtag af kombinationspræparater, der indeholder metformin og en SGLT2-hæmmer. Se diabeteslægemidler undtagen insulin og lægemiddelbehandling ved diabetes.

Børn

Utilsigtet indtag hos småbørn er almindeligt og oftest ufarligt. I en amerikansk case-serie med 55 børn (højst 1 700 mg i 76 procent) udviklede ingen hypoglykæmi eller acidose [18]. Triagetærsklen 85 mg/kg (eller 1 700 mg) bruges i det texanske giftcenternetværk [19], og i NPDS-materialet med 8 762 enkeltstofeksponeringer hos børn under 6 år blev 0,6 procent indlagt ved højst 85 mg/kg og 6 procent over grænsen. Mere end halvdelen af tilfældene manglede opfølgningsdata, så tallene er usikre [20]. Metformin som enkeltlægemiddel bruges til børn fra 10 års alderen, se metformin.

Efter helbredelse

Det optimale tidspunkt for genoptagelse af metformin er ikke undersøgt. Det er rimeligt først at sikre, at laktacidosen er helet, og at nyrefunktionen efter kritisk sygdom er restitueret, med eGFR mindst 30 ml/min/1,73 m2 [26]. Hvis metformin genoptages, bør doserne følge eGFR-intervallerne i produktresuméet [33]. Se type 2-diabetes: førstevalg af lægemiddelbehandling.

Omstridte punkter og videnshuller

• Gavn af dialyse. Der findes ikke noget prospektivt studie. De retrospektive studier viser ikke forskel i overlevelse, men de patienter, der dialyseres, er sygere [2, 3, 4, 12].
• Intermitterende versus kontinuerlig terapi. EXTRIP foretrækker intermitterende hæmodialyse, mens en systematisk oversigt over kontinuerlig terapi viste høj overlevelse [1, 5]. Sammenligningen er konfunderet af publikationsbias og historiske forskelle [2].
• Bikarbonats rolle. Ingen metforminspecifikke randomiserede studier. Ekstrapolering fra BICAR-ICU, hvor dødelighedsgevinst kun er set ved pH 7,10 eller lavere [24, 25].
• Prognostiske markører. Laktat og pH adskiller overlevende fra afdøde i case-serier over akut overdosis [10], men ikke ved MALA [6].
• Metforminkoncentration. Ingen accepteret tærskelværdi, og analysen er sjældent tilgængelig [4, 32].
• Jodholdigt kontrastmiddel. Produktresumé og ESUR er uenige [27, 33].
• Hypoglykæmi. Forekommer ved massive indtag og kan være underdiagnosticeret [17].
• Begrebsforvirring. MALA, MILA og MULA bruges inkonsekvent mellem studier, hvilket vanskeliggør sammenligninger [13, 30].

Svensk tilgængelighed og praksis

Giftinformationscentralen i Sverige kan kontaktes døgnet rundt: offentligheden på 010-456 67 00 og sundhedsvæsenet på 010-456 67 19, og ved livstruende tilstande ringer man 112. Noget valideret dosisloft for voksne findes ikke, og vurderingen ved akut indtag tager udgangspunkt i dosis, beredning, samtidigt indtag og nyrefunktion [14, 15]. Den regionale håndbog Akut internmedicin har et afsnit om metformin under forgiftninger, og dens tærskelværdier er gengivet ovenfor [34]. Adgangen til metformin i serum, hæmodialyse og kontinuerlig nyreerstatning varierer mellem sygehuse og bør afstemmes lokalt. Tilgængelighed og retningslinjer ændres, så kontroller aktuelt produktresumé hos Läkemedelsverket i Sverige og lokale rutiner.

Kilder

1. Calello DP, Liu KD, Wiegand TJ et al. Extracorporeal Treatment for Metformin Poisoning: Systematic Review and Recommendations From the Extracorporeal Treatments in Poisoning Workgroup. Critical Care Medicine 2015. PMID: 25860205
2. Roberts DM, Ghannoum M. Expanding the evidence for managing metformin poisoning to support decision-making. Clinical Toxicology 2023. PMID: 37129225
3. Trebach J, Mohan S, Gnirke M et al. Retrospective evaluation of management guidelines for extracorporeal treatment of metformin poisoning. Clinical Toxicology 2023. PMID: 36752699
4. van Berlo-van de Laar IRF, Vermeij CG, van den Elsen-Hutten M et al. Extracorporeal treatment of metformin-associated lactic acidosis in clinical practice: a retrospective cohort study. European Journal of Clinical Pharmacology 2020. PMID: 32170333
5. Correia MS, Horowitz BZ. Continuous extracorporeal clearance in metformin-associated lactic acidosis and metformin-induced lactic acidosis: a systematic review. Clinical Toxicology 2022. PMID: 36239608
6. Blumenberg A, Benabbas R, Sinert R et al. Do Patients Die with or from Metformin-Associated Lactic Acidosis (MALA)? Systematic Review and Meta-analysis of pH and Lactate as Predictors of Mortality in MALA. Journal of Medical Toxicology 2020. PMID: 31907741
7. Seidowsky A, Nseir S, Houdret N et al. Metformin-associated lactic acidosis: a prognostic and therapeutic study. Critical Care Medicine 2009. PMID: 19487945
8. Vecchio S, Giampreti A, Petrolini VM et al. Metformin accumulation: lactic acidosis and high plasmatic metformin levels in a retrospective case series of 66 patients on chronic therapy. Clinical Toxicology 2014. PMID: 24283301
9. Moioli A, Maresca B, Manzione A et al. Metformin associated lactic acidosis (MALA): clinical profiling and management. Journal of Nephrology 2016. PMID: 26800971
10. Dell'Aglio DM, Perino LJ, Kazzi Z et al. Acute metformin overdose: examining serum pH, lactate level, and metformin concentrations in survivors versus nonsurvivors: a systematic review of the literature. Annals of Emergency Medicine 2009. PMID: 19556031
11. Kajbaf F, Lalau JD. Mortality rate in so-called "metformin-associated lactic acidosis": a review of the data since the 1960s. Pharmacoepidemiology and Drug Safety 2014. PMID: 25079826
12. Mueller L, Moser M, Prazak J et al. Metformin's Role in Hyperlactatemia and Lactic Acidosis in ICU Patients: A Systematic Review. Pharmacology 2023. PMID: 36652938
13. Lalau JD, Kajbaf F, Protti A et al. Metformin-associated lactic acidosis (MALA): Moving towards a new paradigm. Diabetes, Obesity and Metabolism 2017. PMID: 28417525
14. McNamara K, Isbister GK. Hyperlactataemia and clinical severity of acute metformin overdose. Internal Medicine Journal 2015. PMID: 25659252
15. Theobald J, Schneider J, Cheema N et al. Time to development of metformin-associated lactic acidosis. Clinical Toxicology 2020. PMID: 31691608
16. Al-Abri SA, Hayashi S, Thoren KL et al. Metformin overdose-induced hypoglycemia in the absence of other antidiabetic drugs. Clinical Toxicology 2013. PMID: 23544622
17. Horowitz KM, Dorey A, Horowitz BZ. Severe hypoglycemia and hypothermia in massive metformin overdose. Clinical Toxicology 2025. PMID: 40047521
18. Spiller HA, Weber JA, Winter ML et al. Multicenter case series of pediatric metformin ingestion. Annals of Pharmacotherapy 2000. PMID: 11144693
19. Varney SM, Watkins S, Stuteville H et al. An Analysis of Clinical Outcomes of Exploratory Pediatric Metformin Ingestions Reported to the Texas Poison Center Network From 2011 to 2021. Hospital Pharmacy 2024. PMID: 38919762
20. Shafer S, Stuteville H, Varney SM. Clinical outcomes of pediatric metformin exposures reported to the National Poison Data System. Clinical Toxicology 2026. PMID: 41294078
21. Lazarus B, Wu A, Shin JI et al. Association of Metformin Use With Risk of Lactic Acidosis Across the Range of Kidney Function: A Community-Based Cohort Study. JAMA Internal Medicine 2018. PMID: 29868840
22. Eppenga WL, Lalmohamed A, Geerts AF et al. Risk of lactic acidosis or elevated lactate concentrations in metformin users with renal impairment: a population-based cohort study. Diabetes Care 2014. PMID: 24842984
23. Salpeter SR, Greyber E, Pasternak GA et al. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010. PMID: 20393934
24. Jaber S, Paugam C, Futier E et al. Sodium bicarbonate therapy for patients with severe metabolic acidaemia in the intensive care unit (BICAR-ICU): a multicentre, open-label, randomised controlled, phase 3 trial. Lancet 2018. PMID: 29910040
25. Fosset M, Pensier J, Jabaudon M et al. Sodium bicarbonate therapy in severe metabolic acidemia: an individual patient data meta-analysis of the BICAR-ICU and BICAR-ICU2 trials. Critical Care 2026. PMID: 42472834
26. See KC. Metformin-associated lactic acidosis: A mini review of pathophysiology, diagnosis and management in critically ill patients. World Journal of Diabetes 2024. PMID: 38983827
27. van der Molen AJ, Reimer P, Dekkers IA et al. Post-contrast acute kidney injury. Part 2: risk stratification, role of hydration and other prophylactic measures, patients taking metformin and chronic dialysis patients: Recommendations for updated ESUR Contrast Medium Safety Committee guidelines. European Radiology 2018. PMID: 29417249
28. Graham GG, Punt J, Arora M et al. Clinical pharmacokinetics of metformin. Clinical Pharmacokinetics 2011. PMID: 21241070
29. DeFronzo R, Fleming GA, Chen K et al. Metformin-associated lactic acidosis: Current perspectives on causes and risk. Metabolism 2016. PMID: 26773926
30. Rivera D, Onisko N, Cao JD et al. High risk and low prevalence diseases: Metformin toxicities. American Journal of Emergency Medicine 2023. PMID: 37517113
31. Baumgartner K, Devgun J. Toxicology of Medications for Diabetes Mellitus. Critical Care Clinics 2021. PMID: 34053707
32. Peake KN, Tessier S, Longo S et al. Metformin toxicity in the intensive care unit: A case series and review of the literature. International Journal of Critical Illness and Injury Science 2024. PMID: 38715749
33. Europeiska läkemedelsmyndigheten. Eucreas (vildagliptin/metformin), produktresumé, avsnitt 4.2-4.5, 4.9 och 5.2 (metformindelen). Uppdaterad december 2025.
34. Redaktionen för Akut internmedicin. Akut internmedicin, behandlingshandbok: Förgiftningar, speciell del, Metformin. Kunskapsstöd för vårdgivare, Region Stockholm. Läst 2026-10-29.