Overdosis (forgiftning) med jern: vurdering og behandling

Sammenfatning

Jernforgiftning rammer primært to grupper: små børn, der har fundet tabletter derhjemme, og teenagere og unge voksne, oftest kvinder, efter bevidst indtag [1]. Ifølge oplysninger offentliggjort i 2014 kontaktes Giftinformationscentralen af sygehuse om omkring 40 tilfælde om året, hvoraf knap halvdelen vedrører børn [2]. Dødsfald er sjældne, men forekommer, og forløbet er bifasisk: gastrointestinale symptomer de første seks timer, et tilsyneladende symptomfrit interval, derefter shock, metabolisk acidose og leverpåvirkning efter et døgn eller mere [2, 3, 4].

Beslutningsgrundlaget i korte træk:

• Beregn elementært jern pr. kg legemsvægt. Svenske præparater angiver mængden som mg Fe2+ pr. tablet. Under 30 mg/kg forventes ingen eller let forgiftning, 30-60 mg/kg moderat og over 60 mg/kg alvorlig forgiftning ifølge produktresuméet for Duroferon [3]. Konsensusretningslinjen fra American Association of Poison Control Centers (AAPCC) henviser fra 40 mg/kg og ved alle bevidste indtag uanset mængde [5].
• Tag S-jern (serumjern) 4-6 timer efter indtaget og gentag. Værdien har bedst prognostisk værdi tidligt og bliver misvisende efter 6-12 timer, når jern omfordeles til vævene [2, 6]. Dosis og symptomer korrelerer dårligt med S-jern, så værdien tolkes sammen med klinikken [1, 7].
• Deferoxamin intravenøst gives ved indtag over 60 mg Fe2+/kg, udtalte gastrointestinale symptomer, shock, påvirket bevidsthed eller metabolisk acidose, eller ved S-jern over 90 µmol/L (500 µg/dL). Infusionshastighed 15 mg/kg/time, som nedsættes så snart patienten tillader, højst 80 mg/kg på 24 timer [2, 9]. Evidensen er beskrivende, der findes ingen randomiserede studier [10].
• Tarmskylning med polyethylenglycol overvejes, når tabletter ses tilbage på abdomenoversigten. Aktivt kul har ingen plads ved jernindtag i sig selv, da jern ikke adsorberes af kul, men kan være nødvendigt ved samtidigt indtag af andre stoffer [2, 5, 11, 12].
• Symptomfrie patienter seks timer efter indtaget udvikler sjældent forgiftning [5]. Depotpræparater og tabletklumper kan forsinke forløbet, hvilket er en ekspertvurdering [2, 3].
• Tidlig kontakt til Giftinformationscentralen anbefales [2].

Artiklen omfatter peroral jernforgiftning. Parenteral jernoverdosis følger ikke samme mønster og tærskelværdier [13].

Baggrund og epidemiologi

Forekomst i Sverige og internationalt

Giftinformationscentralen oplyste i en svensk case-beskrivelse fra 2014, at sygehuse kontakter den om cirka 40 jernforgiftninger om året, og at knap halvdelen vedrører børn [2]. Ifølge de samme forfattere var der ikke registreret noget dødsfald i Socialstyrelsens dødsårsagsregister i de 20 år før publiceringen, men letale tilfælde forekommer internationalt [2]. Jerntabletter er receptfrie og almindelige i svenske hjem, og da livstruende jernforgiftning er sjælden i Sverige, ville forfatterne belyse håndteringen [2]. Grundlaget for behandlingen består hovedsagelig af caseserier, ekspertkonsensus, dyrestudier og frivilligstudier [14].

Den britiske serie er vigtig for fortolkningen: blandt 1 839 patienter med udelukkende jern var der ingen dødsfald og ingen organsvigt, og den rapporterede dosis korrelerede ikke med S-jern 4-6 timer efter indtaget [1]. Den giver indtryk af, at de fleste patienter, der når sygehuset, har let eller moderat forgiftning. Alvorlige tilfælde er få, men dominerer i case-beskrivelser fra lande med længere tid til behandling, for eksempel serier fra Indien med død i leversvigt efter forsinket ankomst [6, 17, 18].

Forebyggende tiltag har haft målbar effekt. Efter at USA indførte krav om doseringsemballage til jernpræparater faldt antallet af jernindtag pr. 1 000 opkald om børn under 6 år fra 2,99 til 1,91 [15]. At perinatal jernbehandling findes i hjemmet er en risikofaktor, og råd om opbevaring under graviditet og det første år efter fødslen er en del af behandlingen [16].

Præparater og elementært jern

Toksiciteten afgøres af mængden af elementært jern, ikke af tablettens vægt. I Sverige deklareres mængden direkte: Duroferon depottablet indeholder jernsulfat svarende til 100 mg Fe2+ [3]. For andre salte afhænger andelen af saltet. En pædiatrisk oversigt angiver, at 12,5 mg elementært jern svarer til 37,5 mg ferrofumarat eller 62,5 mg ferrosulfatheptahydrat, det vil sige cirka 33 henholdsvis 20 procent [19]. Ferrosulfattabletter på 325 mg indeholder ifølge case-beskrivelser fra Portugal og Indien 20 procent elementært jern [17, 20]. Kontrollér altid emballagens oplysning om Fe2+ i stedet for at regne ud fra saltets vægt.

Regneeksempel for en depottablet på 100 mg Fe2+ (egen beregning ud fra produktresuméets tærskler [3, 5]):

I den svenske case-beskrivelse havde en kvinde indtaget en dåse med 100 tabletter à 100 mg Fe2+, svarende til 160 mg/kg, og døde efter fire døgn trods intensiv behandling, deferoxamin og dialyse [2]. Hos et lille barn er få tabletter nok: fire til seks tabletter à 100 mg Fe2+ svarer til 40-60 mg/kg hos et barn på 10 kg.

Patofysiologi

Jern er et essentielt, men reaktivt metal, og kroppen har ingen mekanisme til at udskille overskud. Normalt er optagelsen i tarmen nøje reguleret, og jern transporteres bundet til transferrin [2, 4]. Efter en overdosis vurderes cirka 10 procent at blive absorberet, selv om mængden er ukendt, transferrins bindingskapacitet mættes, og en stor del af det cirkulerende jern bliver frit [4]. Leveren optager det meste, og halveringstiden i plasma efter overdosis ligner den ved terapeutisk dosering, 4-6 timer [4].

Skaden har tre dele:

• Lokal ætsende effekt på slimhinden i mave og tyndtarm giver opkastninger, blodige eller tjærefarvede diarréer, mavesmerter og væsketab. Beskadiget slimhinde kan ikke længere begrænse, hvor meget jern der optages, hvilket forstærker absorptionen af en allerede stor dosis [2, 4].
• Mitokondriel toksicitet. Frit jern leder elektroner væk fra elektrontransportkæden og afkobler oxidativ fosforylering, med anaerob metabolisme, laktat og metabolisk acidose til følge [2, 18]. Mekanismen bag vævsskaden er frie radikaler og lipidperoxidation, og målorganerne er dem med høj jerneksponering og høj metabolisk aktivitet: tarmepitel, kredsløb og lever [4].
• Kredsløb og koagulation. Cirkulatorisk shock har flere årsager, blandt andet væsketab, og toksisk myokardieskade med nedsat ventrikelfunktion er rapporteret [2]. Koagulopatien har flere forklaringer: jern synes at påvirke de K-vitaminafhængige koagulationsfaktorer og forstyrre den trombinafhængige omdannelse af fibrinogen til fibrin, og leverskaden forværrer billedet [2, 4]. Patienten i den svenske case-beskrivelse blev behandlet med K-vitamin, fibrinogen og protrombinkompleks-koncentrat [2].

Levertoksiciteten er periportal. Da periportale hepatocytter er udgangspunktet for regeneration, kan det forklare den høje dødelighed ved leverpåvirkning efter jern [21]. Forskellen i forhold til kronisk jernbelastning er fundamental: ved primær hæmokromatose og sekundær hæmokromatose ophobes jern over år, mens akut overdosis giver fri jerneksponering inden for timer. Fysiologisk baggrund findes i jernmetabolisme.

Klinisk præsentation

Faser

Inddelingen i faser er en beskrivelse af et typisk forløb. Ikke alle patienter gennemgår alle faser, og ved massive overdoser kan patienten komme direkte i shock [18, 20]. Tidsgrænserne varierer mellem kilderne:

Ved meget store indtag kan forløbet være komprimeret: i en svensk case-beskrivelse var der acidose, cirkulatorisk påvirkning og sort diarré allerede ved ankomst 4 timer efter indtaget, og leversvigt, koagulopati og anuri fulgte i løbet af det første døgn [2]. I to indiske tilfælde med indtag på 270 og 400 mg/kg, som kom til tertiært sygehus henholdsvis 24 og 48 timer efter indtaget, døde patienterne inden for henholdsvis 36 timer og 3 timer efter ankomst [6]. Forsinket ankomst er en dødelig risikofaktor: et barn, der kom 100 timer efter indtag af 50 mg/kg, døde af leversvigt [17].

Leverpåvirkning

Hepatotoksicitet er dosisafhængig. I en retrospektiv serie med 73 patienter (1-48 år, S-jern over 300 µg/dL inden for 12 timer) fik 13 leverpåvirkning (alaninaminotransferase, ALAT, eller aspartataminotransferase, ASAT, over 150 U/L) og 9 alvorlig leverpåvirkning (over 1 000 U/L). Alvorlig skade var forbundet med S-jern langt over 1 000 µg/dL (182 µmol/L), og klinisk betydningsfuld leverskade var usandsynlig ved S-jern under 700 µg/dL (128 µmol/L) inden for 12 timer [22]. I en tidligere gennemgang var det laveste S-jern forbundet med levertoksicitet 1 700 µg/dL (304 µmol/L), og mortaliteten ved leverpåvirkning efter jern er relativt høj [21].

Samtidige og efterlignende tilstande

Svær metabolisk acidose med forhøjet anion gap, hypoglykæmi og leverpåvirkning kan ligne andre forgiftninger. Samtidigt indtag af paracetamol og salicylater skal udelukkes, og i den svenske case-beskrivelse blev der påvist ethanol (35 mmol/L), men paracetamol var negativt, og ingen af de øvrige fund forklarede multiorgansvigten [2]. I en indisk case-beskrivelse blev en patient først behandlet for aluminiumfosfidforgiftning, fordi indtagsårsagen var uklar, hvilket forsinkede korrekt behandling [18]. Metformin og andre lægemidler, der giver laktatacidose, beskrives i metformin, og blodig diarré og hæmatemese kræver differentialdiagnostik ifølge akut gastrointestinal blødning. Ved uklar ætiologi er den generelle struktur i akut forgiftning: initial håndtering og toksikologiske principper anvendelig.

Risikovurdering

Indtaget dosis

Dosis angives som mg elementært jern pr. kg legemsvægt. Kilderne trækker grænserne lidt forskelligt, hvilket er et af de omstridte punkter:

Forskellen mellem 40 mg/kg (AAPCC) og 60 mg/kg (det svenske produktresumé og Galmén og Höjer) er i praksis lille, men den viser, at grænserne er konsensus og ikke biologiske tærskler. Den amerikanske gennemgang af 339 indtag viste, at børn med 40-60 mg/kg ikke udviklede alvorlig toksicitet, og at giftinformationscentralens protokol i studiet derfor blev ændret til hjemmebehandling op til 60 mg/kg [25]. Dosis og endeligt S-jern korrelerer dårligere end forventet: i den britiske serie var der ingen sammenhæng mellem angivet dosis og S-jern ved 4-6 timer [1].

Særlige regler, som er værd at huske:

• Bevidst indtag eller mistanke om skadesintention henvises altid, uanset mængde [5].
• Ved graviditet bruges kvindens vægt før graviditeten til at beregne mg/kg, med samme grænser [5].
• Indtagsmængden er ofte usikker. Tæl tomme emballager og brug den højest rimelige mængde. Et normalt S-jern kan skyldes sen prøvetagning snarere end lav dosis [6].

S-jern: tidspunkt og tolkning

S-jern er den laboratorieværdi, der bruges til at vurdere systemisk jernbelastning og styre antidotbehandling [2]. Den bedste prognostiske værdi fås 4-6 timer efter indtaget [1, 2, 6]. Derefter omfordeles jern til vævene, og værdien bliver misvisende. I en svensk case-beskrivelse kunne et anvendeligt S-jern først tages 15 timer efter indtaget på grund af problemer med prøvetagning og hæmolyse. Værdien var da 131 µmol/L, og patienten forværredes [2]. I det ene af to indiske dødsfald var S-jern normalt (73 µg/dL) ved ankomst 24 timer efter indtaget trods dødelig forgiftning, og i det andet blev det ikke målt [6]. I en japansk case-beskrivelse var værdien 56 µmol/L 43 timer efter indtag med udtalt leverskade [26]. Tidsvinduet på 4-6 timer gælder jernindtag generelt. Ved depotpræparater kan absorptionen være forsinket, og en enkelt tidlig værdi kan da undervurdere belastningen (ekspertvurdering [2, 3]).

Konvertering: µg/dL multipliceres med 0,179 for at få µmol/L [13]. 300 µg/dL svarer til 54 µmol/L og 500 µg/dL svarer til 90 µmol/L [27]. Referenceområdet er cirka 9-27 µmol/L [21].

Værdien er en hjælp, ikke en facitliste. I en amerikansk børneserie (92 børn, S-jern målt 2-9 timer efter indtag) var middelværdien 725 (± 555) µg/dL hos de seks børn, der fik cirkulatorisk ustabilitet, men værdierne hos symptomfrie (368 ± 102) og børn med mave-tarm- eller CNS-symptomer (334 henholdsvis 373) overlappede kraftigt, og spredningen var 170-513 µg/dL hos symptomfrie [7].

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "description": "Gennemsnitligt S-jern i µg/dL efter højeste symptomniveau hos 92 børn med akut jernforgiftning (Chyka 1996).",
  "width": "container",
  "height": 200,
  "config": {"view": {"stroke": null}},
  "data": {
    "values": [
      {"grupp": "Ingen symptomer", "medel": 368, "sd": 102, "n": 12},
      {"grupp": "Mave-tarmsymptomer", "medel": 334, "sd": 83, "n": 44},
      {"grupp": "CNS-påvirkning", "medel": 373, "sd": 77, "n": 30},
      {"grupp": "Cirkulatorisk ustabilitet", "medel": 725, "sd": 555, "n": 6}
    ]
  },
  "transform": [
    {"calculate": "datum.medel + ' ± ' + datum.sd + ' (n=' + datum.n + ')'", "as": "etikett"}
  ],
  "encoding": {
    "y": {"field": "grupp", "type": "nominal", "sort": ["Ingen symptomer", "Mave-tarmsymptomer", "CNS-påvirkning", "Cirkulatorisk ustabilitet"], "title": null, "axis": {"labelFontSize": 13, "labelLimit": 220}},
    "x": {"field": "medel", "type": "quantitative", "scale": {"domain": [0, 1000]}, "title": "Gennemsnitligt S-jern (µg/dL)", "axis": {"labelFontSize": 12, "titleFontSize": 13, "tickCount": 5, "grid": false}}
  },
  "layer": [
    {
      "mark": {"type": "bar", "cornerRadiusEnd": 3, "color": "#b0442c"},
      "encoding": {
        "tooltip": [
          {"field": "grupp", "type": "nominal", "title": "Gruppe"},
          {"field": "medel", "type": "quantitative", "title": "Gennemsnit (µg/dL)"},
          {"field": "sd", "type": "quantitative", "title": "SD"},
          {"field": "n", "type": "quantitative", "title": "Antal"}
        ]
      }
    },
    {
      "mark": {"type": "text", "align": "left", "baseline": "middle", "dx": 5, "fontSize": 12, "color": "#101114"},
      "encoding": {"text": {"field": "etikett"}}
    }
  ]
}

Gennemsnitligt S-jern (± SD) efter højeste symptomniveau hos 92 børn, der fik målt S-jern før deferoxamin, USA 1976-1992. Overlappet mellem grupperne viser, hvorfor S-jern ikke kan erstatte klinisk vurdering [7].

TIBC (total jernbindingskapacitet) bør ikke bruges. Ældre praksis med at behandle, når S-jern overstiger TIBC, savner støtte: TIBC kan stige reversibelt i forbindelse med hyperferræmi, og metodens reproducerbarhed er dårlig (variationskoefficient 16 procent mellem 500 laboratorier) [28]. Forholdet S-jern/TIBC samvarierede heller ikke med systemiske symptomer [27].

Kliniske markører og abdomenoversigt

Klinik og enkle prøver har begrænset prædiktiv værdi, hvilket gør S-jern desto vigtigere:

Abdomenoversigt har et praktisk formål: den viser, om der er tabletter tilbage i mave-tarmkanalen, og dermed om tarmskylning er meningsfuld. Den svenske håndbog foreskriver abdomenoversigt for at påvise tilbageværende tabletter [8], og produktresuméet for Desferal angiver multiple radiologiske fund som indikation for behandling og gentagen røntgen før afslutning som markør for igangværende absorption [9]. En negativ røntgen udelukker dog ikke alvorlig forgiftning: i to indiske dødsfald var der ingen radiopake tabletter, da patienterne kom efter 24-48 timer [6], og hos voksne forudsagde røntgenfund ikke S-jern over 300 µg/dL [29].

Prøvetagning og undersøgelser

Behandling

Håndteringsskema

flowchart TD
A["Mistænkt peroralt<br>jernindtag: tidspunkt,<br>præparat, mg Fe2+,<br>intention, samtidigt indtag"] --> B["Beregn mg Fe2+ pr. kg<br>Kontakt Giftinformations-<br>centralen"]
B --> C["Bevidst indtag, symptomer<br>eller 40 mg/kg eller mere?"]
C -->|Nej| D["Observation hjemme<br>symptomer efter 6 timer<br>usandsynligt"]
C -->|Ja| E["Sygehus, væske iv<br>S-jern 4-6 timer<br>efter indtag, blodgas,<br>glukose, INR, ALAT<br>abdomenoversigt"]
E --> F["Over 60 mg/kg, shock,<br>påvirket bevidsthed,<br>acidose, svære GI-symptomer,<br>letargi, hypovolæmi<br>eller multiple røntgenfund?"]
F -->|Ja| G["Deferoxamin iv<br>15 mg/kg/time, nedsæt så<br>snart muligt, højst<br>80 mg/kg/døgn<br>intensiv behandling"]
F -->|Nej| H["Afvent<br>gentag S-jern<br>vurder symptomer"]
H --> I["S-jern over 90 µmol/L<br>eller symptomer eller acidose?"]
I -->|Ja| G
I -->|Nej| J["Fortsat observation<br>S-jern falder<br>symptomfri, ingen acidose"]
E --> K["Tabletter tilbage på<br>abdomenoversigten?"]
K -->|Ja| L["Tarmskylning med<br>polyethylenglycol, overvej<br>endoskopi ved klump"]
L --> M
G --> M["Følg lever, INR, nyrer,<br>acidose og urinfarve"]
M --> N["Afslutningskriterier ikke<br>opfyldt efter 24 timer<br>eller 80 mg/kg?"]
N -->|Nej| O["Afslut efter<br>kriterierne"]
N -->|Ja| P["Fortsæt i samråd med<br>Giftinformationscentralen<br>tæt overvågning af<br>lungestatus og kredsløb"]

Figur: Håndtering ved peroralt jernindtag. Tærsklerne følger produktresuméet for Duroferon, AAPCC 2005, den svenske håndbog i akut intern medicin og Galmén og Höjer 2014. Skemaet er en forenkling: den fuldstændige indikation for deferoxamin findes i produktresuméet [9]. Beslutning om deferoxamin og tarmskylning træffes sammen med Giftinformationscentralen [2, 3, 5, 8].

Understøttende behandling

Rehydrering er grundlaget. Væsketab er almindeligt, og Galmén og Höjer anbefaler hurtig start med Ringer-acetat [2]. Svært syge patienter kan have brug for store væskemængder, noradrenalininfusion og blodprodukter: i den svenske case-beskrivelse blev der givet store mængder Ringer-acetat, noradrenalin og natriumbikarbonat mod acidose, og koagulopatien blev behandlet med K-vitamin, fibrinogen og protrombinkompleks-koncentrat [2]. K-vitamin kan gives ved forlænget INR, men erstatter ikke koagulationsfaktorer ved leversvigt (ekspertvurdering). Produktresuméet for Duroferon angiver, at præshock og shock behandles intensivt med elektrolytopløsninger, plasma, eventuel blodtransfusion og optimal iltning, med vasopressorer ved behov (dopamin foreslås) [3]. Se også blødning og hæmoragisk shock for volumenbehandling ved blødning, natriumbikarbonat til behandling af acidose og glukose ved hypoglykæmi.

Patienter med metabolisk acidose, shock, påvirket bevidsthed eller stigende transaminaser behandles på intensivafdeling (ekspertvurdering, i tråd med case-beskrivelserne [2, 20]).

Tarmdekontaminering

Aktivt kul adsorberer ikke jern [12], og AAPCC fraråder opkastningssirup (ipecac), aktivt kul, afføringsmidler og kompleksdannere som bikarbonat- eller fosfatopløsning i den præhospitale håndtering af jernindtag [5]. Stillingtagen om tarmskylning fra American Academy of Clinical Toxicology (AACT) og European Association of Poisons Centres and Clinical Toxicologists (EAPCCT) peger på store jernindtag, ved siden af lithium og kalium, som en af de få grunde til at overveje metoden, da sygeligheden er høj, og andre effektive dekontamineringsmetoder mangler [11, 12].

Hastighed og volumen for tarmskylningsvæske angives ikke i de kilder, der er gennemgået her, og dosering sker derfor efter råd fra Giftinformationscentralen. Det eneste kvantitative svenske eksempel er de 4 liter polyethylenglycol (Laxabon), som blev givet i case-beskrivelsen [2]. Forudsætninger ifølge [11] er, at patienten har beskyttet luftvej og ikke har obstruktion, perforation, ileus og hæmodynamisk ustabilitet. Som endepunkt bruges i praksis klart afføringsvand og ingen tabletter tilbage på abdomenoversigt (ekspertvurdering). Tarmskylning er kontraindiceret ved obstruktion, perforation, ileus, hæmodynamisk ustabilitet og ubeskyttet luftvej [11]. I den svenske case-beskrivelse blev tarmskylningen gennemført på en intuberet patient, hvilket illustrerer, at luftvejsbeskyttelse kan være nødvendig hos en patient med nedsat bevidsthed [2]. En vigtig svaghed er, at overbevisende kliniske data, der viser bedre udfald efter tarmskylning, mangler [11].

Deferoxamin (Desferal)

Deferoxamin er en chelator, der binder trivalent jern i forholdet 1:1 og danner det vandopløselige ferrioxamin, som elimineres via urin og afføring. Jern, der allerede sidder i transferrin, hæmoglobin, myoglobin eller jernholdige enzymer, efterlades urørt, så lægemidlet angriber kun den frie, toksiske jernpulje [2, 9]. Se deferoxamin for lægemiddelmonografien og antidoter og deres virkningsmekanismer for en oversigt.

Indikationer

Kilderne adskiller sig lidt:

Kommentar til produktresuméet: den svenske tekst angiver grænsen 3 000-3 500 ng/mL som serumferritin. Tallet ligner grænseværdien for S-jern i den toksikologiske litteratur (300 µg/dL er 54 µmol/L), og ferritin er ikke noget etableret akut mål for forgiftningens sværhedsgrad, så formuleringen kan være en oversættelses- eller redaktionsfejl. Det engelske produktresumé er ikke gennemgået her, og afvigelsen behandles som usikker. Beslutningen bør følge de kliniske kriterier, S-jern som ovenfor og råd fra Giftinformationscentralen.

Evidensen er beskrivende. Tenenbein fandt i sin gennemgang ingen dosis-responsstudier, ingen randomiserede eller case-kontrol-studier af patienter med toksicitet (S-jern over 500 µg/dL), og at indikation, dosis, vej og varighed derfor er uklare, og at effekten ikke er bevist, men at deferoxamin forbliver førstevalg ved betydelig forgiftning [10]. Der er en spænding mellem dette og den britiske serie: af 1 839 patienter med udelukkende jern fik 30 deferoxamin, og ingen døde, og initialt S-jern var højere hos dem, der blev behandlet (middelværdi 78,5 sammenlignet med 63,8 µmol/L), men symptomerne før behandling adskilte sig ikke [1]. Serien taler for, at dødeligheden er lav ved moderate S-jernværdier, men den viser ikke, at behandlingen er virksom, da også ubehandlede patienter klarede sig.

Dosis og administration

Regneeksempel (egen beregning ud fra 15 mg/kg/time og maksimaldosis 80 mg/kg/24 timer): et barn på 10 kg giver 150 mg/time og højst 800 mg/døgn. En voksen på 70 kg giver 1 050 mg/time og højst 5 600 mg/døgn, svarende til godt 11 hætteglas à 500 mg, hvilket kan overstige lageret på en akutmodtagelse. Kontrollér antidotdepotet, og bestil tidligt ved behov.

Produktresuméet angiver ingen specifik nedsat infusionshastighed efter de første 4-6 timer [9]. Hvis afslutningskriterierne ikke er opfyldt, når døgngrænsen nås, hvilket er den almindelige situation ved svær forgiftning, fortsætter behandlingen i samråd med Giftinformationscentralen med døgnloftet på 80 mg/kg som udgangspunkt (ekspertvurdering), med tæt overvågning af lungestatus og kredsløb [9, 33]. Produktresuméet for Duroferon angiver 15 mg/kg/time, indtil patienten er symptomfri, uden metabolisk acidose og S-Fe er under 60 µmol/L, og at højere doser kan være nødvendige i svære tilfælde, uden angivet loft [3]. Det er i konflikt med døgnloftet i Desferal-resuméet [9], og overskridelse sker kun efter samråd med Giftinformationscentralen.

Doser ud over disse rammer er beskrevet, men ikke understøttet: en japansk teenager fik 100 mg/kg i løbet af cirka 6 timer uden forværring, men yderligere behandling kunne have været overvejet [26]. En lille dreng med S-jern 2 992 µmol/L (16 706 µg/dL) overlevede med 25 mg/kg/time i 12 timer pr. døgn i tre døgn og intensiv behandling [23]. Det er undtagelser og ingen retningsværdier.

Urinfarve og hvornår behandlingen afsluttes

Ferrioxamin kan give urinen en rødbrun misfarvning, i litteraturen kaldet vinrosa urin [9, 26]. Produktresuméet angiver fire kriterier for at afslutte chelatbehandling: patienten symptomfri med hensyn til systemisk forgiftning (ingen acidose eller tegn på tiltagende hepatotoksicitet), serumferritin normalt eller betydeligt reduceret (under 1 000 ng/mL), gentagne røntgenundersøgelser, som har vist multiple fund, uden tilbageværende fund, og normaliseret urinfarve, hvis rødvinsfarvet urin har optrådt. Fravær af rødvinsfarvet urin er ikke grund nok til at afslutte [9]. I Galmén og Höjers fremstilling pågår behandlingen, indtil S-jern er faldet under 40 µmol/L, og patienten er symptomfri og uden acidose [2], mens produktresuméet for Duroferon kræver, at tre betingelser er opfyldt samtidigt: patienten symptomfri, uden metabolisk acidose og med S-Fe under 60 µmol/L [3]. Også ferritinkriteriet for afslutning er usikkert i det akutte forløb, da ferritin kan stige under igangværende chelering (405 til 513 µg/L, mens S-jern faldt, i en japansk case-beskrivelse) [26]. Klinikken og S-jern vejer tungere.

Vinrosa urin er et usikkert mål:

• I en gennemgang af 339 indtag sås urinfarveændring hos 14 af 88 patienter, der fik deferoxamin. Ændringen samvarierede med symptomer, men ikke med dosis eller S-jern [25].
• Forholdet S-jern/TIBC var ikke koblet til vinrosa urin [27].
• Hos en 17-årig normaliseredes urinfarven 12 timer efter start trods vedvarende S-jern (45 µmol/L) og mavesmerter, og S-jern steg igen efter afsluttet infusion, sandsynligvis af jern frigjort fra ferritindepoter [26].
• En indisk børneretningslinje angiver, at vinrosa urin kan være til hjælp, men ikke ses konsekvent [30].

En metode med urinjern pr. kreatinin som objektivt kriterium for at afslutte deferoxamin er beskrevet, men bruges ikke rutinemæssigt [34]. I praksis styres det af klinikken (acidose, hæmodynamik, leverstatus), S-jern og Giftinformationscentralens råd.

Bivirkninger

C-vitamin øger jerns chelatdannelse, men også dets toksiske effekt på hjertet, og produktresuméet fraråder at indsætte C-vitamin inden for fire uger efter påbegyndt behandling ved kronisk jernbelastning [9]. Tillæg af C-vitamin hører ikke til den akutte behandling af jernforgiftning.

Graviditet og amning

Produktresuméet angiver begrænsede data, reproduktionstoksicitet i kaninstudier og at deferoxamin ved graviditet kun bør bruges, hvis den forventede nytte opvejer risikoen [9]. Den kliniske litteratur om graviditet er dog mere betryggende: se afsnittet Graviditet nedenfor. Der mangler oplysning om, hvorvidt deferoxamin går over i modermælk. Ved livstruende forgiftning prioriteres behandlingen, og beslutning om amning træffes i samråd med Giftinformationscentralen [9].

Øvrige behandlingstiltag

Nyresvigt og dialyse. Behandlingens effekt forudsætter, at ferrioxaminet udskilles, og komplekset kan dialyseres [2, 9]. Hæmodialyse giver ingen meningsfuld ekstra eliminering af jern, når nyrefunktionen er bevaret, men ved oliguri eller anuri er der brug for dialyse eller filtrering for at fjerne chelatet [2, 9]. Det er altså ferrioxaminet, der fjernes, ikke det frie jern i sig selv. I den svenske case-beskrivelse blev kontinuerlig dialyse påbegyndt ved anuri [2]. Se hæmodialyse og akut nyreskade.

Leversvigt. Leverskade efter jern er dosisafhængig og har høj dødelighed [21]. Levertransplantation beskrives som det eneste definitive alternativ ved jernforårsaget fulminant leversvigt og er gennemført med succes hos både voksne og børn, men erfaringen består af enkelte tilfælde [20, 36]. Tenenbein efterlyser årvågenhed og tidligere overvejelse af transplantation på grund af den høje dødelighed [21]. I tilfældet fra Lissabon blev der givet deferoxamin og senere N-acetylcystein, men leversvigten skred frem, patienten opfyldte både King's College-kriterierne og MELD-score over 30, og transplantation blev gennemført tre døgn efter overflytning [20]. N-acetylcystein er brugt empirisk ved jernforårsaget leversvigt i case-beskrivelser [17, 20]. Evidens for effekt mangler, og det er ikke en etableret indikation. N-acetylcystein har en defineret værdi ved paracetamolforgiftning. Plasmaferese er prøvet som bro til transplantation i en børneserie uden overlevelse hos det pågældende barn [17]. Se akut leversvigt hos voksne for generel håndtering og MELD-Na.

Gastrointestinal blødning. Hæmatemese og melæna kan blive omfattende, og patienter i caseserierne døde af blødning og shock [6]. Se akut gastrointestinal blødning.

Hjertestop. Ved hjertestop ved forgiftning gælder hjertestop ved forgiftning.

Særlige situationer

Børn

Jern forårsagede over 30 procent af dødsfaldene efter utilsigtet lægemiddelindtag hos børn i USA 1983-1991 [5], og typisk er barnet et lille barn, der har fundet tabletter i forældrenes forråd [16, 17]. Samme mg/kg-tærskler gælder som hos voksne [5]. AAPCC angiver, at børn kan håndteres hjemme efter indtag af tyggebare børnevitaminer med jern (diarré skyldes oftest sorbitol) og efter utilsigtet indtag af carbonyljern eller polysaccharidjernkompleks [5].

Nogle praktiske pointer:

• To tabletter à 100 mg Fe2+ svarer til 20 mg/kg hos et barn på 10 kg og seks tabletter til 60 mg/kg. Regn altid i forhold til barnets vægt (se tabel ovenfor).
• Et symptomfrit barn seks timer efter indtaget har lav risiko, og opfølgning af symptomer kan ske pr. telefon [5].
• En indisk børneretningslinje angiver indtag over 60 mg/kg, symptomer, glukose over 150 mg/dL, leukocytter over 15 000 og tabletter på røntgen som tegn på svær toksicitet og anbefaler tidlig tarmdekontaminering, deferoxamin 15 mg/kg/time og intensiv behandling [30]. Koagulopati (protrombinindeks under 50 procent), svær acidose, shock og akut leversvigt er dårlige prognostiske tegn [30].
• I en indisk serie med fem små børn, der havde taget mors jerntabletter, døde to: et barn, der kom 100 timer efter indtaget, og et, der havde taget 200 mg/kg og var hypotont ved ankomst inden for en time. De tre, der overlevede, havde taget 30-120 mg/kg og var hæmodynamisk stabile ved ankomst [17].
• Søskendeeffekten er konkret: jerntabletter findes i hjemmet omkring fødslen, og 42 procent af indlæggelserne indtraf inden for et år fra søskendets fødsel [16]. Råd om opbevaring, i børnesikret emballage og uden for rækkevidde, indgår i opfølgningen [16, 30].
• Deferoxamin doseres pr. kg, og døgngrænsen på 80 mg/kg gælder i produktresuméet uden aldersangivelse [9, 30].

Graviditet

Jern beskrives som det næstmest almindelige overdosismiddel under graviditet. Forfatterne konkluderer, at graviditeten ikke bør ændre behandlingen, og at deferoxamin i tredje trimester ikke var forbundet med perinatale komplikationer [37, 38].

• AAPCC bruger samme grænse (40 mg/kg), men beregner dosis ud fra kvindens vægt før graviditeten [5].
• Britiske NPIS og teratologiinformationstjenesten fulgte 49 graviditeter efter jernoverdosis. Hos 28 af de 48 med kendt dosis (60 procent ifølge forfatterne) oversteg dosis 20 mg/kg, og 20 af 36 med målt S-jern havde værdier over 60 µmol/L. 43 endte med levendefødte børn, to spontane aborter og fire provokerede aborter. Misdannelser sås hos tre børn, alle efter overdosis efter første trimester og derfor ikke direkte koblet til overdosis. 25 blev behandlet med deferoxamin, og to af børnene havde misdannelser, hvor deferoxamin kunne udelukkes som årsag. Konklusionen var, at antidot ikke skal tilbageholdes [38].
• En gennemgang af 61 tilfælde (14 publikationer) fandt, at S-jern over eller lig med 400 µg/dL oftere gav symptomer (12 af 13 mod 5 af 10), men ikke spontan abort, for tidlig fødsel, misdannelse eller maternel død. Toksicitetsstadium 3 (organsvigt) var forbundet med spontan abort (1 af 3), for tidlig fødsel (2 af 3) og maternel død (3 af 3) [39].
• En kvinde i uge 27, som havde taget 24 mg/kg, blev behandlet med væske, ventrikelskylning og deferoxamin uden komplikationer hos mor eller foster [37].
• Produktresuméet angiver, at deferoxamin ved graviditet kun bør bruges, hvis nytten opvejer risikoen [9]. Forfatterne til den britiske gennemgang konkluderer, at livstruende overdosis i graviditet ikke bør efterlades ubehandlet med antidot [38].

Kontakt Giftinformationscentralen og fødegangens vagthavende tidligt i forløbet. Se graviditetens fysiologi for fysiologisk baggrund.

Unge og unge voksne

I den britiske serie var der ud over små børn en anden incidenstop blandt 13-20-årige, hvor 91 procent var kvinder [1]. Struktureret vurdering af selvmordsrisiko indgår i behandlingen, se vurdering af selvmordsrisiko. Rapporterede mængder er upålidelige: anamnesen kan være bevidst eller ubevidst forkert [18].

Samtidige indtag

I den britiske database udgjorde enkeltindtag med udelukkende jern 1 839 af 2 708 sygehushenviste overdoser, det vil sige at knap en tredjedel var blandingsindtag [1]. Ved mistænkt samtidigt indtag af paracetamol, salicylater, chloroquin, digoxin, metformin eller sulfonylurinstoffer og insulin styrer den mest akutte toksicitet behandlingsrækkefølgen (ekspertvurdering). Den generelle initiale håndtering findes i forgiftning: huskeliste for antidoter og initial håndtering.

Parenteralt jern

Parenteral jernoverdosis er en separat enhed. I en kortlægningsoversigt (scoping review) om 49 patienter korrelerede S-jern ikke med sværhedsgrad: flere patienter med 825 til over 2 000 µg/dL var symptomfrie, mens en patient med cirka 112 µg/dL udviklede shock og multiorgansvigt. Leverpåvirkning sås primært ved subakut kumulativ overeksponering, og 48 af 49 overlevede. Tærskelværdierne for oral jernforgiftning gælder sandsynligvis ikke, og beslutning om chelering bør vejledes af det kliniske billede [13]. Baggrund om parenteral behandling findes i erythropoietin og jern ved anæmi og jernmangel.

Observationstid og udskrivning

Der findes ingen ensartet evidensbaseret observationstid. Kilderne giver dele af svaret:

Praktisk: patienter med symptomer, S-jern over grænsen for antidotbehandling eller acidose indlægges. En symptomfri patient med S-jern under tærsklen, faldende kurve, normal blodgas og normale levertal efter mindst seks timer kan udskrives, med råd om at søge igen, hvis opkastninger, mavesmerter, sort afføring eller døsighed optræder (ekspertvurdering, der sammenfatter [2, 5]). Dette gælder ikke depotpræparater: ved depotpræparater (for eksempel Duroferon), store indtag eller tilbageværende tabletter på abdomenoversigt bør et enkelt tidligt S-jern ikke alene danne grundlag for udskrivning. Gentag S-jern og forlæng observationen i samråd med Giftinformationscentralen (ekspertvurdering baseret på [2, 3, 11]). Seks-timers-grænsen stammer fra en retningslinje for jernindtag generelt [5] og er ikke afprøvet for depotpræparater, hvor produktresuméet angiver en latent fase på op til 24 timer [3]. Ved bevidst indtag kræves altid psykiatrisk vurdering eller vurdering af selvmordsrisiko før udskrivning.

Prognose og opfølgning

Prognosen afgøres af dosis og tid til behandling. I den britiske serie døde ingen [1], mens caseserier fra miljøer med sen ankomst har høj dødelighed [6, 17, 18]. Shock, koagulopati, svær acidose og leversvigt er dårlige prognostiske tegn [30]. Overlevende kan få sene strikturer i mavesæk eller pylorus 3-6 uger efter indtaget, med opkastninger og tidlig mæthed [20, 23]. Efter svær forgiftning er opfølgning af leverstatus og mave-tarmsymptomer rimelig (ekspertvurdering). Udredning af årsag og opbevaring af lægemidler samt psykiatrisk opfølgning ved selvskade indgår.

Omstridte punkter og vidensmangler

• S-jern og symptomer. I den britiske serie og i børneserien var der svag samvariation mellem dosis, S-jern og symptomer [1, 7]. Alligevel er S-jern en central del af svenske retningslinjer [2, 8].
• Dosisgrænser. 20, 30, 40 eller 60 mg/kg som tærskel for indgreb afhænger af kilde, mens S-jern over 90 µmol/L er den almindeligste grænse for antidot [2, 3, 5].
• Deferoxamins effekt. Ingen randomiserede studier. Indikationer, dosis og varighed bygger på caseserier og konsensus [10]. Risikoen for lungeskade ved lang infusion er dokumenteret [33, 35].
• Slutkriterium. Vinrosa urin er usikker, S-jern kan stige igen efter afsluttet infusion, og ferritin kan stige under igangværende chelering [26].
• Tarmdekontaminering. Kontrollerede data om nytte mangler [11, 31].
• Produktresuméet. Formuleringen om serumferritin som grænse for behandling adskiller sig fra toksikologisk praksis (se ovenfor) [9].
• N-acetylcystein, plasmaferese, levertransplantation. Case-beskrivelser [17, 20, 36].
• Parenteralt jern. Egne tærskelværdier mangler [13].

Tilgængelighed og kontakter i Sverige

• Giftinformationscentralen. Rådgivning til sundhedspersonale sker via Giftinformationscentralens nationale telefonnummer ifølge sygehusets rutiner, og tidlig kontakt anbefales [2]. Giftinformationscentralen kontaktes af sygehuse om omkring 40 jernforgiftninger om året (oplysning offentliggjort i 2014) [2]. Rimelige grunde til at ringe er bevidst indtag, børn, graviditet, depotpræparater og indtag over 60 mg/kg (ekspertvurdering baseret på [3, 5]).
• Deferoxamin. Desferal 500 mg pulver til injektions-/infusionsvæske er godkendt i Sverige (godkendelsesnummer 7184, produktresumé revideret 2025-10-06) med akut jernforgiftning som indikation [9]. Om præparatet findes i akutmodtagelsens antidotlager på det enkelte sygehus, har ikke kunnet kontrolleres og skal bekræftes med sygehusapoteket.
• Jernpræparater. Jerntabletter sælges receptfrit og er almindelige i svenske hjem [2]. Duroferon 100 mg Fe2+ depottabletter (Perrigo Sverige AB, produktresumé revideret 2025-12-30) er et eksempel, og produktresuméet indeholder et overdoseringsafsnit med toksicitetsgrænser og behandling [3]. Tilgængelighed og tilskud for andre præparater ændres ofte og bør kontrolleres hos TLV og Läkemedelsverket.
• Håndbog. Region Stockholms behandlingshåndbog i akut intern medicin har et afsnit om perorale jernforbindelser. Det er kortfattet og angiver ikke doser for børn, graviditet eller nøjagtig deferoxamindosering [8].

Kilder

1. Bateman DN, Eagling V, Sandilands EA et al. Iron overdose epidemiology, clinical features and iron concentration-effect relationships: the UK experience 2008-2017. Clinical Toxicology 2018. PMID: 29587543
2. Galmén K, Höjer J. Järnintoxikation: förgiftning med lättillgängligt läkemedel. Läkartidningen 2014. PMID: 25606656
3. Perrigo Sverige AB. Duroferon 100 mg Fe2+ depottabletter. Produktresumé (Sverige, godkännandenummer 8487, Läkemedelsverket), översedd 2025-12-30.
4. Tenenbein M. Toxicokinetics and toxicodynamics of iron poisoning. Toxicology Letters 1998. PMID: 10022330
5. Manoguerra AS, Erdman AR, Booze LL et al. Iron ingestion: an evidence-based consensus guideline for out-of-hospital management. Clinical Toxicology 2005. PMID: 16255338
6. Abhilash KP, Arul JJ, Bala D. Fatal overdose of iron tablets in adults. Indian Journal of Critical Care Medicine 2013. PMID: 24339645
7. Chyka PA, Butler AY, Holley JE. Serum iron concentrations and symptoms of acute iron poisoning in children. Pharmacotherapy 1996. PMID: 8947978
8. Region Stockholm. Behandlingshandbok i akut internmedicin, kapitlet Förgiftningar, speciell del: Järnföreningar, perorala. Kunskapsstöd för vårdgivare, Region Stockholm, 2026.
9. Mitem Pharma. Desferal 500 mg pulver till injektions-/infusionsvätska, lösning. Produktresumé (Sverige, godkännandenummer 7184, Läkemedelsverket), översedd 2025-10-06.
10. Tenenbein M. Benefits of parenteral deferoxamine for acute iron poisoning. Journal of Toxicology: Clinical Toxicology 1996. PMID: 8800185
11. Thanacoody R, Caravati EM, Troutman B et al. Position paper update: whole bowel irrigation for gastrointestinal decontamination of overdose patients. Clinical Toxicology 2015. PMID: 25511637
12. Tenenbein M. The role of whole bowel irrigation in the treatment of toxic ingestions. British Journal of Clinical Pharmacology 2023. PMID: 36639859
13. Chen HH, Wu SH, Mu HW et al. Parenteral iron overdose: a scoping review. Clinical Toxicology 2026. PMID: 42708798
14. Chang TP, Rangan C. Iron poisoning: a literature-based review of epidemiology, diagnosis, and management. Pediatric Emergency Care 2011. PMID: 21975503
15. Tenenbein M. Unit-dose packaging of iron supplements and reduction of iron poisoning in young children. Archives of Pediatrics and Adolescent Medicine 2005. PMID: 15939855
16. Juurlink DN, Tenenbein M, Koren G, Redelmeier DA. Iron poisoning in young children: association with the birth of a sibling. CMAJ 2003. PMID: 12796332
17. Chandran J, Sanketh R, Vyasam S et al. Accidental iron poisoning in children: experience from a teaching institution. Journal of Family Medicine and Primary Care 2023. PMID: 38074262
18. Sane MR, Malukani K, Kulkarni R, Varun A. Fatal iron toxicity in an adult: clinical profile and review. Indian Journal of Critical Care Medicine 2018. PMID: 30598567
19. Alexiadou S, Tsouvala E, Mantadakis E. Pediatric oral iron therapy: choosing the right product for your patient. Hematology Reports 2026. PMID: 41874103
20. Eça R, Ferreira S, Gandara J et al. Liver transplantation for acute hepatic failure following intentional iron overdose. Cureus 2023. PMID: 38060750
21. Tenenbein M. Hepatotoxicity in acute iron poisoning. Journal of Toxicology: Clinical Toxicology 2001. PMID: 11778670
22. Robertson A, Tenenbein M. Hepatotoxicity in acute iron poisoning. Human and Experimental Toxicology 2005. PMID: 16323571
23. Cheney K, Gumbiner C, Benson B, Tenenbein M. Survival after a severe iron poisoning treated with intermittent infusions of deferoxamine. Journal of Toxicology: Clinical Toxicology 1995. PMID: 7837315
24. McGuigan MA. Acute iron poisoning. Pediatric Annals 1996. PMID: 8775917
25. Klein-Schwartz W, Oderda GM, Gorman RL et al. Assessment of management guidelines: acute iron ingestion. Clinical Pediatrics 1990. PMID: 2361339
26. Ito H, Sugihara R, Imori J et al. Chronological changes in urine color and serum iron levels after deferoxamine administration in acute iron poisoning. Case Reports in Medicine 2026. PMID: 41726587
27. Chyka PA, Butler AY. Assessment of acute iron poisoning by laboratory and clinical observations. American Journal of Emergency Medicine 1993. PMID: 8476468
28. Tenenbein M, Yatscoff RW. The total iron-binding capacity in iron poisoning: is it useful? American Journal of Diseases of Children 1991. PMID: 2012029
29. Palatnick W, Tenenbein M. Leukocytosis, hyperglycemia, vomiting, and positive X-rays are not indicators of severity of iron overdose in adults. American Journal of Emergency Medicine 1996. PMID: 8765107
30. Baranwal AK, Singhi SC. Acute iron poisoning: management guidelines. Indian Pediatrics 2003. PMID: 12824662
31. Benson BE, Hoppu K, Troutman WG et al. Position paper update: gastric lavage for gastrointestinal decontamination. Clinical Toxicology 2013. PMID: 23418938
32. Mann KV, Picciotti MA, Spevack TA, Durbin DR. Management of acute iron overdose. Clinical Pharmacy 1989. PMID: 2663331
33. Tenenbein M, Kowalski S, Sienko A et al. Pulmonary toxic effects of continuous desferrioxamine administration in acute iron poisoning. Lancet 1992. PMID: 1347583
34. Yatscoff RW, Wayne EA, Tenenbein M. An objective criterion for the cessation of deferoxamine therapy in the acutely iron poisoned patient. Journal of Toxicology: Clinical Toxicology 1991. PMID: 2005657
35. Howland MA. Risks of parenteral deferoxamine for acute iron poisoning. Journal of Toxicology: Clinical Toxicology 1996. PMID: 8800186
36. Kasuda K, Saito R, Nishiyama T et al. Liver transplantation for acute liver failure after intentional iron overdose: a case report and literature review. Pediatric Transplantation 2025. PMID: 41039699
37. Tran T, Wax JR, Steinfeld JD, Ingardia CJ. Acute intentional iron overdose in pregnancy. Obstetrics and Gynecology 1998. PMID: 9764661
38. McElhatton PR, Roberts JC, Sullivan FM. The consequences of iron overdose and its treatment with desferrioxamine in pregnancy. Human and Experimental Toxicology 1991. PMID: 1679648
39. Tran T, Wax JR, Philput C et al. Intentional iron overdose in pregnancy: management and outcome. Journal of Emergency Medicine 2000. PMID: 10699527