ARDS (akut respiratorisk distress-syndrom): definition, årsager og behandling

Sammenfatning

ARDS (akut respiratorisk distress-syndrom, acute respiratory distress syndrome) er et syndrom med akut, diffus inflammatorisk lungeskade, proteinrigt lungeødem, øget shunt og dødt rum samt nedsat compliance. Det udløses af pneumoni, sepsis, aspiration, traume, transfusion, pankreatitis, forbrænding og shock [1, 2]. Berlin-definitionen (2012) kræver debut inden for 1 uge, bilaterale fortætninger, respirationssvigt, der ikke fuldt ud kan forklares af hjertesvigt eller væskeoverskud, samt PaO2/FiO2 højst 300 mmHg (40 kPa) med PEEP eller CPAP på mindst 5 cmH2O [3]. Den globale definition (2023) tillader også højflow-ilt på mindst 30 L/min, SpO2/FiO2 højst 315 og ultralyd [1].

Hospitalsdødeligheden var 35, 40 og 46 procent ved let, moderat og svær ARDS i LUNG SAFE, og syndromet genkendes ofte ikke [4].

Tiltag med dokumenteret effekt:

• Lungeprotektiv ventilation: tidalvolumen 6 mL/kg prædikteret kropsvægt (interval 4-8) og platåtryk under 30 cmH2O. Dødelighed 31,0 mod 39,8 procent [5, 6].
• Bugleje mindst 16 timer pr. pas ved PaO2/FiO2 under 150 mmHg (20 kPa): 28-dages dødelighed 16,0 mod 32,8 procent [6, 7].
• Højere PEEP uden langvarige rekrutteringsmanøvrer ved moderat til svær ARDS. Langvarige højtryksmanøvrer øger dødeligheden [8, 9].
• Kortikosteroider: relativ risiko for død 0,84 (95 % CI 0,73-0,96), men præparat, dosis og varighed er ikke fastlagt [8, 10].
• VV-ECMO ved meget svær ARDS efter EOLIA-kriterierne, på et ECMO-center [6, 8, 11].

Rutinemæssigt bør man afstå fra langvarige rekrutteringsmanøvrer, højfrekvent oscillation, ECCO2R og inhaleret nitrogenoxid [6, 12, 13]. Muskelrelaksation er omstridt: ESICM fraråder rutinemæssig infusion, ATS foreslår den ved tidlig svær ARDS [6, 8]. Behandl årsagen, hold væskebalancen restriktiv efter shockfasen og planlæg opfølgning, da den fysiske funktion var nedsat selv efter 5 år [14].

Baggrund og epidemiologi

Definitioner

Ashbaugh beskrev syndromet i 1967 hos 12 patienter med hypoksæmi, der ikke responderede på ilt, bilaterale infiltrater og nedsat compliance. Definitionerne er siden blevet forfinet: Lung Injury Score 1988, den amerikansk-europæiske konsensuskonference (AECC) 1994, Berlin-definitionen 2012 og den globale definition 2023 [1, 3, 6].

Berlin-definitionen har fire kriterier, og alle skal være opfyldt [3]:

1. Debut inden for 1 uge efter kendt udløsende faktor eller nye eller forværrede respirationssymptomer.
2. Bilaterale fortætninger på lungerøntgen eller CT, som ikke fuldt ud forklares af pleuravæske, lap- eller lungekollaps eller knuder.
3. Respirationssvigt, der ikke fuldt ud forklares af hjertesvigt eller væskeoverskud. Hvis risikofaktor mangler, kræves objektiv vurdering, for eksempel ekkokardiografi, for at udelukke hydrostatisk ødem.
4. Nedsat iltning ved PEEP eller CPAP på mindst 5 cmH2O.

Sværhedsgraderne bygger på PaO2/FiO2, og i en metaanalyse på patientniveau af 4 188 patienter sås en trinvis sammenhæng med dødelighed og respiratortid [3]. Blodgasværdier angives i Sverige normalt i kPa. Omregningen er 1 kPa = 7,5 mmHg, og kPa-værdierne i tabellen er omregnet fra Berlin-definitionens grænser i mmHg.

Berlin-definitionens prædiktive validitet for dødelighed var beskeden: AUC 0,577 mod 0,536 for AECC [3]. Kalkulatorerne for Berlin-kriterier og Horowitz-indeks beregner PaO2/FiO2, og SpO2/FiO2 anvendes som surrogat.

Den globale definition (konsensuskonference med 32 eksperter inden for intensiv behandling) bevarer konceptmodellen og tidsgrænsen på 1 uge, men udvider de praktiske kriterier [1]:

Målingerne skal foretages, når patienten er i hvile og mindst 30 minutter efter ændring af leje, FiO2 eller flow. Hvis FiO2 ikke kan aflæses, for eksempel ved lavflow-ilt, estimeres den som omgivende FiO2 (0,21) + 0,03 x iltflow (L/min). Over 1 000 meters højde korrigeres kvotienten med barometertryk/760 [1]. Forfatterne påpeger, at pulsoksimetri kan undervurdere hypoksæmi ved mørk hudfarve og ved shock, og at definitionen endnu ikke er prospektivt valideret [1]. ESICM-retningslinjen anvender stadig Berlin-kriterierne, men diskuterer de samme ændringer [6].

Pædiatrisk ARDS har egne kriterier og behandles ikke her. Artiklen gælder voksne.

Patologi og patofysiologi

Det klassiske histologiske billede er diffus alveolær skade (DAD) med intraalveolært ødem, inflammation, hyaline membraner og undertiden alveolær blødning [1]. Forløbet beskrives i en eksudativ fase med ødem og inflammation de første døgn, en proliferativ fase med genopretning af epitelet og en fibrotisk fase hos nogle patienter [2]. Histologien er dog ikke nødvendig for diagnosen og findes ikke hos alle: i en obduktionsserie med 712 patienter opfyldte 356 kliniske ARDS-kriterier, og DAD fandtes hos kun 159 af dem (45 procent). Andelen var 12, 40 og 58 procent ved let, moderat og svær ARDS og 69 procent ved svær ARDS, der havde varet mindst 72 timer. Berlin-kriterierne havde 89 procents sensitivitet og 63 procents specificitet for DAD [15].

Forskellen i forhold til kardiogent lungeødem er mekanismen: ved ARDS giver skadet endotel og epitel et proteinrigt ødem trods normalt eller lavt hydrostatisk tryk, mens kardiogent ødem skyldes forhøjet tryk i lungekapillærerne [16]. Fysiologisk indebærer ARDS:

• Shunt og V/Q-mismatch med hypoksæmi, der responderer dårligt på ilt. Se V/Q-forholdet.
• Øget dødt rum, hvilket giver hyperkapni og er en del af forklaringen på, at minutventilationen skal være høj.
• Nedsat compliance: lungen fungerer som en lille, stiv "baby lung", hvor kun en lille del af lungevævet er luftfyldt, hvilket er grundlaget for, at tidalvolumen skal dimensioneres efter prædikteret og ikke aktuel kropsvægt [6]. Se åndedrætsmekanik og kalkulatoren for statisk compliance.
• Ventilatorinduceret lungeskade (VILI) gennem overdistension, cyklisk åbning og lukning og høje transpulmonale tryk, og selvforvoldt lungeskade (P-SILI) hos spontant åndende patienter med høj respirationsdrift [6].

Forekomst og dødelighed

I LUNG SAFE, en prospektiv kohortestudie over 4 uger i 2014 på 459 intensivafdelinger i 50 lande, opfyldte 3 022 af 29 144 intensivpatienter (10,4 procent) kriterierne, svarende til 23,4 procent af de respiratorbehandlede. Fordelingen var 30,0 procent let, 46,6 procent moderat og 23,4 procent svær ARDS [4].

Praksisgabet er stort. Færre end to tredjedele fik tidalvolumen på højst 8 mL/kg prædikteret vægt, platåtryk blev målt hos 40,1 procent, 82,6 procent havde PEEP under 12 cmH2O, og bugleje blev brugt hos 16,3 procent af dem med svær ARDS. Klinikerne genkendte ARDS hos 51,3 procent ved let og 78,5 procent ved svær grad, og genkendelse hang sammen med højere PEEP og hyppigere bugleje og muskelrelaksation [4].

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "description": "Dødelighed pr. Berlin-kategori i derivationskohorten (Berlin 2012) og hospitalsdødelighed i LUNG SAFE (2016).",
  "width": "container",
  "height": 240,
  "data": {"values": [
    {"grad": "Let", "kalla": "Berlin 2012", "procent": 27},
    {"grad": "Let", "kalla": "LUNG SAFE", "procent": 34.9},
    {"grad": "Moderat", "kalla": "Berlin 2012", "procent": 32},
    {"grad": "Moderat", "kalla": "LUNG SAFE", "procent": 40.3},
    {"grad": "Svær", "kalla": "Berlin 2012", "procent": 45},
    {"grad": "Svær", "kalla": "LUNG SAFE", "procent": 46.1}
  ]},
  "transform": [{"calculate": "replace(format(datum.procent, '.1f'), '.', ',') + ' %'", "as": "etikett"}],
  "encoding": {
    "y": {"field": "grad", "type": "nominal", "title": null, "sort": ["Let", "Moderat", "Svær"], "axis": {"labelFontSize": 13}},
    "yOffset": {"field": "kalla", "sort": ["Berlin 2012", "LUNG SAFE"]},
    "x": {"field": "procent", "type": "quantitative", "title": "Dødelighed (%)", "scale": {"zero": true, "nice": true}, "axis": {"tickCount": 6}},
    "color": {"field": "kalla", "type": "nominal", "sort": ["Berlin 2012", "LUNG SAFE"], "scale": {"range": ["#0e7490", "#b0442c"]}, "legend": {"orient": "top", "title": null, "labelFontSize": 13}},
    "tooltip": [{"field": "grad", "title": "Grad"}, {"field": "kalla", "title": "Kilde"}, {"field": "etikett", "title": "Dødelighed"}]
  },
  "layer": [
    {"mark": {"type": "bar", "cornerRadiusEnd": 2}},
    {"mark": {"type": "text", "align": "left", "baseline": "middle", "dx": 4, "fontSize": 12}, "encoding": {"text": {"field": "etikett"}}}
  ],
  "config": {"view": {"stroke": null}}
}

Figur: Dødelighed ved ARDS efter sværhedsgrad. Berlin angår dødelighed i en poolet kohorte af randomiserede studier og fysiologiske materialer, LUNG SAFE hospitalsdødelighed i et observationsstudie af rutinebehandling [3, 4].

Nordiske data er gamle, men findes: i et 8 uger langt prospektivt studie i 1997 i Sverige, Danmark og Island (13 346 intensivindlæggelser) var incidensen 13,5 pr. 100 000 indbyggere og år for ARDS efter AECC-kriterierne, og 90-dages dødeligheden var 41,2 procent [17]. Studiet går forud for lungeprotektiv ventilation og Berlin-definitionen og siger derfor mindre om dagens tal. Noget nyere svensk incidensstudie kendes ikke.

Årsager og risikofaktorer

ARDS er en fælles endelig bane for mange skader. De direkte (pulmonale) og indirekte (ekstrapulmonale) årsager er:

Lung Injury Prediction Score (LIPS) blev udviklet i en prospektiv kohorte på 5 584 risikopatienter på 22 hospitaler. Akut lungeskade udviklede sig hos 6,8 procent (377 patienter) en median på 2 døgn efter første vurdering, risikoen varierede fra 3 procent ved pankreatitis til 26 procent efter røgindånding, og modellen havde AUC 0,80 (95 % CI 0,78-0,82). Lungeskaden gav en justeret odds ratio for død på 4,1 (95 % CI 2,9-5,7) [20]. Scoren findes som kalkulator. Scoren er et risikovurderingsinstrument, og nogen forebyggende behandling baseret på scoren er ikke dokumenteret.

Transfusion. Konsensusdefinitionen fra 2019 skelner mellem TRALI type I (ingen ARDS-risikofaktor) og type II (ARDS-risikofaktor eller let eksisterende ARDS). Tilfælde med risikofaktor, som opfylder ARDS-kriterierne, og hvor forværringen er begyndt allerede i løbet af de 12 timer før transfusionen, klassificeres som ARDS og ikke TRALI. Alt lungeødem efter transfusion bør indberettes til transfusionsservice til klassificering som TRALI, ARDS, transfusionsassocieret cirkulatorisk overbelastning (TACO) eller anden årsag. TRALI er en klinisk diagnose, som ikke kræver påviste leukocytantistoffer [19].

Virus. Influenza og covid-19 er vigtige årsager; i den globale definition begrundedes flere ændringer med erfaringerne fra covid-19, hvor sygdomsudbruddet ofte er mere langvarigt og HFNO almindeligt [1]. Se artiklerne om covid-19 og influenza.

Klinisk præsentation og udredning

Præsentation

Ifølge definitionen indtræder respirationssvigtet inden for 1 uge efter den udløsende hændelse, og hos risikopatienter på hospital udviklede lungeskade sig en median på 2 døgn efter første vurdering [1, 20]. Typiske fund er takypnø, øget åndedrætsarbejde og hypoksæmi, der responderer dårligt på ilt. Intensivrelaterede parametre findes i artiklen om intensiv behandling, og almen håndtering af hypoksi i hypoksi og cyanose og respiratorisk insufficiens. Mens Berlin-definitionen formelt kræver PEEP, kan patienter med samme sygdom behandles med HFNO eller NIV og alligevel have ARDS [1, 6].

Udredning

Murray Lung Injury Score kombinerer røntgen, iltning, PEEP og compliance og anvendes ved ECMO-vurdering i CESAR [21]. Den findes som kalkulator, ligesom iltningsindeks.

Differentialdiagnose over for kardiogent lungeødem

Kardiogent lungeødem og ARDS kan ikke altid skelnes fra hinanden, og begge kan foreligge samtidig. Den globale definition tillader ARDS-diagnose ved samtidigt hjertesvigt eller væskeoverskud, hvis der foreligger en risikofaktor for ARDS, og disse tilstande ikke vurderes at være hovedårsagen til hypoksæmien [1].

Vedrørende kardiogent lungeødem, se akut lungeødem, akut hjertesvigt og kardiogent shock. Oplysningerne om respons på diurese og om ultralydsmønster ved kardiogent ødem er klinisk vurdering og ikke hentet fra et sammenlignende studie. Ved usikkerhed er ekkokardiografi det mest anvendelige skridt, og diagnoserne kan behandles parallelt.

Andre tilstande, der kan ligne ARDS

Hypersensitivitetspneumonitis, akut eksacerbation af interstitiel lungesygdom, akut eosinofil pneumoni, diffus alveolær blødning, lægemiddeludløst pneumonitis, malignitet og lungeembolisme kan give akut hypoksæmi med bilaterale fortætninger. Vurderingen er klinisk og ikke hentet fra et enkelt studie. ESICM og de globale forfattere påpeger, at grænsen mellem ARDS og bredere ikke-kardiogent akut hypoksæmisk respirationssvigt er svær at trække [1, 6]. Se hypersensitivitetspneumonitis, interstitiel lungesygdom og lungeembolisme. Vedvarende eller atypisk præsentation, eosinofili eller hæmoptyse motiverer bronkoskopi med lavage eller biopsi efter lokal rutine.

Behandling

Behandlingsrækkefølge

flowchart TD
A["Akut hypoksæmi og<br>bilaterale fortætninger<br>inden for 1 uge"] --> B["Ekkokardiografi og klinik<br>Forklarer hjertesvigt<br>alene billedet?"]
B -->|Ja| C["Behandl som akut<br>hjertesvigt"]
B -->|Nej| D["ARDS<br>Behandl årsagen<br>sepsis, pneumoni,<br>aspiration"]
D --> E["HFNO eller CPAP<br>Intubation ved manglende<br>bedring eller<br>udmattelse"]
E --> F["Lungeprotektiv ventilation<br>6 mL/kg PBW<br>platåtryk højst 30<br>høj PEEP"]
F --> G["PaO2/FiO2 under<br>150 mmHg efter<br>stabilisering?"]
G -->|Ja| H["Bugleje mindst<br>16 timer pr. pas"]
G -->|Nej| I["Fortsat lungeprotektion<br>restriktiv væske<br>overvej steroider"]
H --> J["Fortsat svær hypoksæmi<br>eller hyperkapni?"]
J -->|Ja| K["Overvej tidlig<br>muskelrelaksation og<br>kontakt ECMO-center"]
J -->|Nej| I
K --> L["EOLIA-kriterier<br>opfyldt?"]
L -->|Ja| M["VV-ECMO på ECMO-center"]
L -->|Nej| I

Figur: Behandling af ARDS. Trinene bygger på ESICM 2023 og ATS 2024. Muskelrelaksation er omstridt, se afsnittet om omstridte punkter.

Ingen medicinsk behandling har vist sig at forbedre overlevelsen på en måde, der er uomstridt. Behandlingen er i grunden understøttende og består af behandling af årsagen og beskyttelse mod VILI [6, 8].

Udløsende årsag

Sepsis og septisk shock behandles efter sepsisretningslinjer med tidlig antibiotika, fokuskontrol og cirkulationsstøtte. Vasopressor, for eksempel noradrenalin, gives efter sepsisartiklen. Pneumoni behandles efter pneumoniartiklen og samfundserhvervet pneumoni; på intensivafdeling bør man være opmærksom på sekundære infektioner, se VAP. Ved pankreatitis, aspiration, traume og transfusion er behandlingen primært understøttende og rettet mod grundtilstanden.

Ilt, HFNO og ikke-invasiv ventilation

Iltningsmål. ARDS Network-protokollen angiver PaO2 55-80 mmHg (7,3-10,7 kPa) eller SpO2 88-95 procent [46]. I det randomiserede LOCO2-studie sammenlignedes en konservativ strategi (PaO2 55-70 mmHg, 7,3-9,3 kPa, SpO2 88-92 procent) med en liberal (PaO2 90-105 mmHg, 12,0-14,0 kPa, SpO2 mindst 96 procent). Studiet blev afbrudt efter 205 patienter af sikkerhedshensyn. 28-dages dødeligheden var 34,3 mod 26,5 procent (forskel 7,8 procentpoint; 95 % CI -4,8 til 20,6) og 90-dages dødeligheden 44,4 mod 30,4 procent (forskel 14,0; 95 % CI 0,7-27,2), og fem mesenteriale iskæmier indtraf i den konservative gruppe [22]. Ekspertvurdering: et mål inden for ARDS Network-intervallet, men over dets laveste del, for eksempel 8-10 kPa (60-75 mmHg), er rimeligt; niveauet er ikke afprøvet i noget studie. Se iltbehandling.

HFNO. ESICM anbefaler stærkt (moderat evidensniveau) HFNO frem for konventionel ilt ved akut hypoksæmisk respirationssvigt for at mindske intubation, men kan ikke give anbefaling om mortalitet. Nogen anbefaling for eller imod HFNO sammenlignet med CPAP/NIV kan ikke gives for uspecificerede patienter [6]. FLORALI (310 patienter, ikke-hyperkapnisk hypoksæmisk svigt) viste intubationsfrekvens 38, 47 og 50 procent med HFNO, standardilt og NIV (p = 0,18), men 90-dages risiko for død HR 2,01 (95 % CI 1,01-3,99) for standard og 2,50 (1,31-4,78) for NIV sammenlignet med HFNO [23].

CPAP og NIV. ESICM kan ikke anbefale for eller imod CPAP/NIV sammenlignet med konventionel ilt for at forebygge intubation eller død ved ikke-covid-relateret hypoksæmisk respirationssvigt. Ved covid-19 foreslås CPAP for at mindske intubation (svag anbefaling). Anvendelsen kræver erfaret personale og nøje overvågning af åndedrætsmønster og tidalvolumen, for ikke at overse P-SILI og sen intubation [6]. Se CPAP og NIV.

Intubation. Hos patienter med svær hypoksæmi er intubationen risikabel; se endotrakeal intubation for forberedelse og præoxygenering.

Lungeprotektiv ventilation

Tidalvolumen skal beregnes efter prædikteret kropsvægt (PBW), ikke aktuel vægt:

Formlen er den, der blev brugt i ARDS Network-studiet [5]; kalkulatoren for idealvægt og artiklen om mekanisk ventilation giver samme beregning.

Anbefalingen om 4-8 mL/kg har ESICM givet som stærk, selv om effekten ikke i enhver analyse var statistisk signifikant, med den begrundelse at kontrolarmenes 12 mL/kg ikke længere er konventionel behandling, og at nye randomiserede studier ikke er sandsynlige [6]. Tidalvolumen skal sænkes, hvis begrænsningen af tryk kræver det; tilladt hyperkapni styres i ARDS Network-protokollen af pH-mål og frekvensgrænser, se tabellen nedenfor [46].

Driving pressure. Amato et al. analyserede individdata fra 3 562 patienter i ni randomiserede studier. En stigning i ΔP på 1 SD (cirka 7 cmH2O) gav RR 1,41 (95 % CI 1,31-1,51) for død, selv ved "protektive" platåtryk og tidalvolumener (RR 1,36). Ændringer i tidalvolumen eller PEEP var kun forbundet med overlevelse, når de sænkede ΔP [24]. Resultatet er observationelt (mediationsanalyse), og ΔP-styret behandling er ikke afprøvet. Mål ΔP som en parameter blandt flere, især når PEEP justeres. ΔP på mindst 18 cmH2O var en prædiktor for akut højre ventrikelbelastning [18].

Spontan vejrtrækning. Under understøttet ventilation kan høj respirationsdrift give store tidalvolumener og høje transpulmonale tryk, hvilket er grundlaget for at overvåge også spontant åndende patienter [6].

PEEP og rekrutteringsmanøvrer

Fem store randomiserede studier af PEEP-strategier (fire af høj mod lav PEEP og et af øsofagustryksstyret mod tabelstyret PEEP) og en metaanalyse på individniveau ligger til grund for de nuværende anbefalinger:

Metaanalysen på individniveau af Briel et al. (2 299 patienter, tre studier) fandt ingen effekt på hospitalsdødelighed (RR 0,94; 95 % CI 0,86-1,04), men ved PaO2/FiO2 højst 200 mmHg var risikoen lavere med høj PEEP (RR 0,90; 95 % CI 0,81-1,00) og ved højere PaO2/FiO2 muligvis højere (RR 1,37; 95 % CI 0,98-1,92) [29]. ATS 2024 baserer sig på en netværksmetaanalyse af 18 studier (4 646 patienter), hvor høj PEEP uden rekrutteringsmanøvre sænkede dødeligheden (RR 0,77; 95 % kredibilitetsinterval 0,60-0,96; højt evidensniveau), mens høj PEEP med langvarige manøvrer øgede den (RR 1,37; 1,04-1,81) sammenlignet med høj PEEP uden manøvre. Korte manøvrer og øsofagustryksstyret PEEP viste ingen forskel [8].

Anbefalinger:

• ATS 2024: foreslå høj PEEP uden rekrutteringsmanøvrer ved moderat til svær ARDS (betinget, lavt-moderat evidensniveau). Anbefal imod langvarige manøvrer (PEEP mindst 35 cmH2O i mere end 60 sekunder; stærk, moderat evidensniveau) [8].
• ESICM 2023: ingen anbefaling for eller imod rutinemæssig høj PEEP-titrering eller mekanikstyret titrering. Stærk anbefaling imod langvarige højtryksmanøvrer og svag imod rutinemæssige korte manøvrer [6].
• Tre måder at vælge PEEP på er afprøvet: FiO2-koblet tabel (se ovenfor), PEEP så høj som platåtrykket tillader og PEEP ved bedste compliance. ATS peger ikke på nogen metode som overlegen; den, afdelingen mestrer, vælges, med løbende kontrol af åndedrætsmekanik og cirkulation [8].
• Ved let ARDS er der ikke støtte for høj PEEP og en mulig tendens til skade [8].

Bivirkninger ved rekrutteringsmanøvrer: hypotension og desaturering hos cirka 10 procent hver, bradykardi, og ved langvarige manøvrer barotraume (se pneumothorax) og hjertestop [6]. Korte manøvrer kan have en begrænset rolle efter afbrydelse af ventilationen, sugning, bronkoskopi eller ændring af leje, med plan for at afbryde ved cirkulatorisk instabilitet [6].

Bugleje

PROSEVA randomiserede 466 patienter med svær ARDS (PaO2/FiO2 under 150 mmHg, FiO2 mindst 0,6, PEEP mindst 5, tidalvolumen nær 6 mL/kg) til bugleje mindst 16 timer pr. pas eller rygleje. 28-dages dødeligheden var 16,0 mod 32,8 procent (HR 0,39; 95 % CI 0,25-0,63) og 90-dages dødeligheden 23,6 mod 41,0 procent (HR 0,44; 0,29-0,67). Hjertestop var hyppigere i rygleje, i øvrigt var komplikationerne ens [7].

Munshi et al. fandt i otte studier (2 129 patienter) ingen forskel samlet (RR 0,84; 95 % CI 0,68-1,04), men lavere dødelighed ved mindst 12 timers bugleje pr. døgn (RR 0,74; 0,56-0,99) og ved moderat til svær ARDS (RR 0,74; 0,56-0,99). Bugleje gav flere tubeobstruktioner og tryksår [30]. ESICM beskriver PROSEVA som et statistisk afvigende studie (outlier) i en kumulativ metaanalyse og baserer sin stærke anbefaling (højt evidensniveau) netop på det studie [6].

Kontraindikationer og forsigtighed. Den sandsynligvis eneste absolutte kontraindikation er ustabil rygsøjlefraktur; øvrige er relative og vejes mod nytte [45]. PROSEVA ekskluderede intrakranielt tryk over 30 mmHg eller cerebralt perfusionstryk under 60 mmHg, massiv hæmoptyse, der kræver omgående indgreb, trakealkirurgi eller sternotomi inden for de seneste 15 dage (undtagen for luftvejsadgang), alvorligt ansigtstraume eller ansigtskirurgi inden for de seneste 15 dage, dyb venetrombose behandlet i kortere tid end 2 døgn, pacemaker indlagt inden for de seneste 2 døgn, ustabil fraktur i rygsøjle, lårben eller bækken, middelarterietryk under 65 mmHg, graviditet samt enkelt forreste thoraxdræn med luftlækage. Akut abdomen var ikke kontraindikation [45]. Ekspertvurdering: afdelingen bør have en indøvet rutine for hurtig vending til rygleje ved hjertestop eller akut luftvejsproblem.

Neuromuskulær blokade

ACURASYS (340 patienter, PaO2/FiO2 under 150, symptomer under 48 timer) gav 48 timers cisatracurium mod placebo: justeret HR for død ved 90 dage 0,68 (95 % CI 0,48-0,98), crude 90-dages dødelighed 31,6 mod 40,7 procent (p = 0,08), uden øget forekomst af ICU-erhvervet parese [31]. ROSE (1 006 patienter, PaO2/FiO2 under 150 med PEEP mindst 8) sammenlignede 48 timers cisatracurium med dyb sedation mod sædvanlig behandling med let sedation; studiet blev afbrudt for futilitet. 90-dages dødeligheden var 42,5 mod 42,8 procent (forskel -0,3 procentpoint; 95 % CI -6,4 til 5,9), og interventionsgruppen var mindre fysisk aktiv og havde flere kardiovaskulære bivirkninger [32].

Retningslinjerne drager forskellige konklusioner:

Beslutningsgrundlag: muskelrelaksation er aktuel i løbet af de første 48 timer ved svær ARDS (PaO2/FiO2 højst 100 mmHg) i to situationer, enten når patienten allerede er dybt sederet, eller når udtalt dyssynkroni med forværring består trods ændrede ventilatorindstillinger og sedation. Behandlingen begrænses til højst 48 timer. Cisatracurium blev brugt i de to største studier, og ATS angiver, at lægemidlet kan have antiinflammatoriske effekter, som taler for valget; bolusdosering kan også være tilstrækkelig for nogle patienter [8]. ROSE replikerede ACURASYS-regimet: 15 mg iv som bolus, derefter 37,5 mg/time i 48 timer uden dosisjustering efter perifer nervestimulation. Mediantiden for infusion var 47,8 timer og mediandosis 1 807 mg [32]. Muskelrelaksation kræver dyb sedation, se sedativa, hypnotika og anxiolytika, propofol og midazolam, samt neuromuskulære blokkere. ESICM bemærker, at muskelrelaksation kan beskytte mod pneumothorax [6]. Samtidig foretrækker gældende sedationsretningslinjer let sedation, hvilket er en grund til, at ATS-anbefalingen er betinget [8].

Væskebehandling

FACTT sammenlignede konservativ og liberal væskestrategi over syv dage hos 1 000 patienter med akut lungeskade. 60-dages dødeligheden var 25,5 mod 28,4 procent (p = 0,30; 95 % CI for forskel -2,6 til 8,4). Kumulativ væskebalance var -136 mL mod +6 992 mL. Konservativ strategi gav flere respiratorfrie dage (14,6 mod 12,1; p < 0,001) og flere dage uden for intensiv behandling (13,4 mod 11,2), bedre iltning og lungeskadescore, uden øget forekomst af shock eller signifikant forskel i dialysebehov (10 mod 14 procent; p = 0,06) [33].

Fortolkning: genoplivning og cirkulationsstøtte gives ved shock, men når cirkulationen er stabil, er en neutral eller negativ væskebalance, om nødvendigt med diuretika som furosemid, foreneligt med FACTT-protokollen. En sekundæranalyse af FACTT pegede på, at den hyperinflammatoriske subfænotype kan have haft gavn af liberal væske, hvilket endnu ikke påvirker klinisk praksis [6]. Se væske- og elektrolytbalance og akut nyreskade for nyrerisiciene.

Kortikosteroider

Evidensen har ændret sig de seneste år. ATS 2024 sammenfattede 19 randomiserede studier (2 790 patienter): kortikosteroider nedsatte sandsynligvis dødeligheden (RR 0,84; 95 % CI 0,73-0,96; moderat evidens), kan forkorte respiratortiden (middelforskel 4 dage; 95 % CI -5,5 til -2,5) og hospitalsopholdet (8 dage kortere), men øger sandsynligvis risikoen for alvorlig hyperglykæmi (RR 1,11; 1,01-1,23). Risikoen for gastrointestinal blødning (RR 1,20; 0,43-3,34) og for neuromuskulær svaghed (RR 0,85; 0,62-1,18) er usikker. Effekten på infektionskomplikationer kunne ikke vurderes systematisk [8].

Anbefalingen er betinget (moderat evidens) på grund af stor heterogenitet i dosis, tidspunkt og varighed. SCCM 2024 har samme vurdering: betinget anbefaling for kortikosteroider ved ARDS og stærk for svær samfundserhvervet pneumoni, men panelet kunne ikke angive præparat, dosis eller varighed [10].

Beslutningsgrundlag: steroider gives primært til intuberede patienter med ARDS. Hos ikke-intuberede patienter gives de, når grundsygdommen har dokumenteret gavn, det vil sige covid-19 og svær samfundserhvervet pneumoni, mens rollen ved ARDS af andre årsager er uklar [8, 43, 44]. Panelet peger ikke på noget præparat; regimerne i tabellen kan vælges efter patientens risiko for bivirkninger. Tidspunktet er vigtigt: i Steinbergs studie (180 patienter med ARDS i mindst 7 dage) var 60-dages dødeligheden ens (29,2 procent med methylprednisolon mod 28,6 med placebo), men dødeligheden var højere, når behandlingen begyndte 14 døgn eller mere efter debut, og neuromuskulær svaghed var hyppigere [42]. Glukose og infektioner følges nøje, især ved immunsuppression, metabolisk syndrom og i miljøer, hvor tuberkulose eller parasitsygdom er almindelig [8]. Influenza. Ved influenzaassocieret ARDS er effekten af kortikosteroider uklar. Cochrane-oversigten af 30 studier (et randomiseret, 29 observationelle; 99 224 patienter) fandt sammenhæng med øget dødelighed (justeret HR 1,49; 95 % CI 1,09-2,02) og øget hospitalserhvervet infektion (OR 2,74; 95 % CI 1,51-4,95), men evidensen har meget lav pålidelighed med stor risiko for forvekslingsfejl ved indikation (confounding by indication), og konklusionen er, at effekten ikke kan fastslås [40]. Indikationen bør vejes særligt nøje. Håndter hyperglykæmien aktivt, se steroidinduceret diabetes og glukokortikoider hos voksne.

Dexamethasonstudiet blev gennemført på 17 spanske intensivafdelinger uden placebo i kontrolgruppen og blev afbrudt tidligt, hvilket sænker sikkerheden i estimatet [34]. To store studier (GuARDS og CORT-E2) ventedes at starte, da ATS 2024 blev publiceret [8].

Ekstrakorporal behandling

VV-ECMO. CESAR (180 patienter, 18-65 år, Murray-score over 3 eller pH under 7,20) randomiserede til henvisning til ECMO-overvejelse eller konventionel behandling. Overlevelse uden funktionsnedsættelse efter 6 måneder var 63 mod 47 procent (RR 0,69; p = 0,03), men 75 procent i ECMO-gruppen fik faktisk ECMO, kontrolarmen manglede standardiseret ventilation, og bugleje blev brugt sparsomt [8, 21]. EOLIA (249 patienter) sammenlignede omgående VV-ECMO med konventionel behandling med mulighed for rednings-ECMO. 60-dages dødeligheden var 35 mod 46 procent (RR 0,76; 95 % CI 0,55-1,04; p = 0,09). Krydsning til ECMO skete hos 28 procent af kontrollerne (57 procent af disse døde). Blødning, der krævede transfusion, var hyppigere med ECMO (46 mod 28 procent), ligesom svær trombocytopeni (27 mod 16 procent), mens iskæmisk apopleksi var hyppigere i kontrolgruppen (5 mod 0 procent) [11].

En bayesiansk post hoc-analyse gav posterior sandsynlighed for RR under 1 på 96 procent med minimalt informativ prior (RR 0,78; 95 % kredibilitetsinterval 0,56-1,04), men sandsynligheden for absolut risikoreduktion på mindst 20 procent var 2 procent [35]. Poolning af de to studier i ATS 2024 gav RR 0,76 (95 % CI 0,60-0,95) for dødelighed og flere respirator-, vasopressor- og nyrestøttefrie dage, med øget blødningsrisiko (RR 1,64; 1,17-2,31) [8].

Kriterierne blev afprøvet, efter at respirationsfrekvensen var hævet til 35 pr. minut og ventilatoren justeret til platåtryk højst 32 cmH2O [6]. Udvælgelsen bygger desuden på tre betingelser: konventionel behandling er optimeret (lungeprotektiv ventilation, høj PEEP, bugleje og om nødvendigt muskelrelaksation), sygdommen er i tidlig fase (under 7 døgn), og årsagen er reversibel uden faktorer, der taler for, at behandlingen bliver nytteløs [8, 11]. Patienter på hospitaler uden ECMO flyttes om muligt til et ECMO-center; ESICM forudsætter et netværk af centre med mobilt ECMO-team [6, 8].

Prognostisk støtte gives af RESP-scoren, som blev bygget på 2 355 ECMO-patienter i ELSO-registret (57 procent overlevede til udskrivning) og inkluderer alder, immunsuppression, respiratortid før ECMO, diagnose, CNS-påvirkning, ikke-pulmonal infektion, muskelrelaksation eller nitrogenoxid, bikarbonatinfusion, hjertestop, PaCO2 og topstryk (c-statistik 0,74) [36]. Langsigtet livskvalitet hos ECMO-overlevende kan være dårligere end efter konventionel behandling, men data er begrænsede [8]. Se også behandling efter hjertestop og ECMO.

ECCO2R. REST (412 patienter, afbrudt for futilitet) fandt ingen forskel i dødelighed ved 90 dage (41,5 mod 39,5 procent; RR 1,05; 95 % CI 0,83-1,33), færre respiratorfrie dage (7,1 mod 9,2) og flere alvorlige bivirkninger (31 mod 9 procent, blandt andet intrakraniel blødning hos 4,5 mod 0 procent) [37]. ESICM anbefaler stærkt imod ECCO2R uden for randomiserede studier [6].

Behandlinger uden påvist gavn

Hæmodynamik og højre ventrikel

Øget afterload for højre ventrikel kan give akut cor pulmonale. I et prospektivt studie med transøsofageal ultralyd på 752 patienter med moderat til svær ARDS under protektiv ventilation forekom akut cor pulmonale hos 22 procent (95 % CI 19-25). Risikofaktorer var pneumoni som årsag, ΔP mindst 18 cmH2O, PaO2/FiO2 under 150 mmHg og PaCO2 mindst 48 mmHg. Svær akut cor pulmonale havde 57 procents hospitalsdødelighed mod 42 procent hos øvrige, og bugleje var beskyttende i dødelighedsmodellen [18]. Kontroller derfor højre ventrikel med ekkokardiografi ved hæmodynamisk instabilitet, og sænk PaCO2 og ΔP, når det er muligt. Høj PEEP øger belastningen af højre ventrikel og mindsker det venøse tilbageløb [8].

Understøttende pleje under respiratorbehandling

Doseringstabel

Særlige situationer

• Covid-19. ESICM foreslår CPAP for at mindske intubation (svag anbefaling) og vågent bugleje med nøje overvågning, så intubation ikke forsinkes. Nogen anbefaling om kontinuerlig muskelrelaksation ved covid-ARDS gives ikke, og støtten til ECMO bygger på observationsdata og er svag [6]. Dexamethason 6 mg dagligt i op til 10 dage gav lavere dødelighed ved invasiv ventilation og ved iltbehov [44], og ATS angiver, at steroider også gives til ikke-intuberede patienter med covid-19 [8]. Se covid-19: klinisk præsentation og immunmodulerende behandling.
• Immunsuppression. Steroider kræver særlig opfølgning af infektion og glukose [8]. Invasiv pulmonal aspergillose er en risiko, og galactomannan i bronkoalveolær lavage er mere følsomt og specifikt end i serum [45]. Se immunsuppressiv behandling.
• Metabolisk syndrom, tuberkulose og parasitsygdom. Steroider kræver tæt overvågning hos patienter med metabolisk syndrom og i miljøer, hvor tuberkulose eller parasitsygdom er almindelig [8].
• Graviditet. Særlige anbefalinger indgår ikke i ESICM 2023 eller ATS 2024, og nogen dokumenteret retningslinjeanbefaling for ARDS ved graviditet kendes ikke. Graviditet var eksklusionskriterium i PROSEVA [45]. Se covid-19 under graviditet og graviditetens fysiologi.
• Fedme. Nogen særlig anbefaling mangler i ESICM 2023 og ATS 2024. Tidalvolumen beregnes på prædikteret kropsvægt efter højde, ikke aktuel vægt [5], og PEEP-behovet kan variere med brystvæggens mekanik [6].
• Ældre, nyresvigt og dialyse. Egne anbefalinger mangler i ESICM 2023 og ATS 2024. I FACTT adskilte dialysebehovet sig ikke signifikant mellem væskestrategierne [33]. Se akut nyreskade og hæmodialyse.

Fænotyper og fremtidsudsigter

Latent klasseanalyse har identificeret to subfænotyper: hyperinflammatorisk og hypoinflammatorisk. I HARP-2 (539 patienter) var 35 procent hyperinflammatoriske, med 28-dages dødelighed 39 mod 17 procent, færre respiratorfrie dage (median 2 mod 18) og bedre overlevelse med simvastatin i den hyperinflammatoriske gruppe [38]. ESICM konstaterer, at subfænotyper kan være prognostisk informative, at sekundæranalyser af ALVEOLI, FACTT og LUNG SAFE antyder forskelle i respons på PEEP og væske, men at klassificering af biologiske subfænotyper i prospektive studier kræver hurtige point-of-care-tests på stedet. LIVE-studiet inddelte i stedet patienterne efter radiologisk subfænotype (fokal eller diffus på lungerøntgen) og viste ingen gavn af individualiseret behandling ifølge intention-to-treat, fordi fejlklassificering var almindelig; resultatet blev positivt, når fejlklassificerede patienter blev udeladt [6]. Subfænotyper anvendes derfor ikke klinisk i dag.

Prognose og opfølgning

Dødeligheden på hospital er cirka 35-46 procent afhængigt af grad [4]. Prognosen afhænger af årsag, alder, komorbiditet og organsvigt. Overlevelse koster ofte meget: Herridge et al. fulgte 109 overlevende i 5 år. Medianen for 6-minutters gangtest var 436 m (76 procent af forventet), og fysisk livskvalitet (SF-36 fysisk komponent) 41 mod normalværdi 50. Lungefunktionen var normal eller nær normal, mens muskelsvaghed, psykologiske problemer og høje behandlingsomkostninger bestod. Yngre patienter kom sig bedre end ældre, men ingen gruppe nåede normal fysisk funktion [14].

En oversigt fra samme gruppe angiver, at langtidsudfaldet ligner det efter anden kritisk sygdom og domineres af ICU-erhvervet svaghed, kognitiv nedsættelse (70-100 procent ved udskrivning, 46-80 procent efter et år, cirka 20 procent efter fem år) samt depression og posttraumatisk stresssyndrom [39]. Pårørende påvirkes også.

Praktisk: planlæg opfølgning efter intensiv behandling, vurder fysisk funktion, kognition, humør og søvn, og overvej lungefunktionsundersøgelse (spirometri og diffusionskapacitet). Evidens for specifikke interventioner efter udskrivning er modstridende [39]. Se delirium.

Omstridte punkter og vidensmangler

Resterende spørgsmål er blandt andet optimal PEEP-strategi hos forskellige undergrupper (for eksempel fedme), bedste steroidpræparat, dosis og varighed, hvor hurtigt subfænotyper kan fastslås, og hvordan den globale definition påvirker incidens og behandlingsstudier [1, 6, 8].

Tilgængelighed i Sverige

• Definition og gradering. Berlin-definitionen og den globale definition er internationale, og nogen svensk national ARDS-retningslinje er ikke verificeret. Omregnet fra Berlin bliver grænserne for let, moderat og svær ARDS cirka 40, 27 og 13 kPa.
• ECMO. Ifølge retningslinjerne skal VV-ECMO gives på center med erfaring og mobilt ECMO-team [6, 8]. Hvilke svenske centre der tilbyder VV-ECMO, og henvisningsvejene dertil, er ikke verificeret og hentes fra lokal rutine.
• Lægemidler. Nogen produktresumé med ARDS som indikation for kortikosteroider eller muskelrelaksantia kendes ikke. Indikationer og tilgængelighed ændrer sig; kontroller aktuel status i FASS og hos Läkemedelsverket.

Kilder

1. Matthay MA et al. A New Global Definition of Acute Respiratory Distress Syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2024. PMID: 37487152
2. Thompson BT, Chambers RC, Liu KD. Acute Respiratory Distress Syndrome. N Engl J Med 2017. PMID: 28792873
3. ARDS Definition Task Force. Acute respiratory distress syndrome: the Berlin Definition. JAMA 2012. PMID: 22797452
4. Bellani G et al. Epidemiology, Patterns of Care, and Mortality for Patients With Acute Respiratory Distress Syndrome in Intensive Care Units in 50 Countries. JAMA 2016. PMID: 26903337
5. Acute Respiratory Distress Syndrome Network, Brower RG et al. Ventilation with lower tidal volumes as compared with traditional tidal volumes for acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2000. PMID: 10793162
6. Grasselli G, Calfee CS, Camporota L et al. ESICM guidelines on acute respiratory distress syndrome: definition, phenotyping and respiratory support strategies. Intensive Care Med 2023. PMID: 37326646
7. Guérin C et al. Prone positioning in severe acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2013. PMID: 23688302
8. Qadir N, Sahetya S, Munshi L et al. An Update on Management of Adult Patients with Acute Respiratory Distress Syndrome: An Official American Thoracic Society Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med 2024. PMID: 38032683
9. Cavalcanti AB, Suzumura ÉA, Laranjeira LN et al. Effect of Lung Recruitment and Titrated Positive End-Expiratory Pressure (PEEP) vs Low PEEP on Mortality in Patients With Acute Respiratory Distress Syndrome: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2017. PMID: 28973363
10. Chaudhuri D, Nei AM, Rochwerg B et al. 2024 Focused Update: Guidelines on Use of Corticosteroids in Sepsis, Acute Respiratory Distress Syndrome, and Community-Acquired Pneumonia. Crit Care Med 2024. PMID: 38240492
11. Combes A et al. Extracorporeal Membrane Oxygenation for Severe Acute Respiratory Distress Syndrome. N Engl J Med 2018. PMID: 29791822
12. Fan E, Del Sorbo L, Goligher EC et al. An Official American Thoracic Society/European Society of Intensive Care Medicine/Society of Critical Care Medicine Clinical Practice Guideline: Mechanical Ventilation in Adult Patients with Acute Respiratory Distress Syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2017. PMID: 28459336
13. Gebistorf F, Karam O, Wetterslev J et al. Inhaled nitric oxide for acute respiratory distress syndrome (ARDS) in children and adults. Cochrane Database Syst Rev 2016. PMID: 27347773
14. Herridge MS, Tansey CM, Matté A et al. Functional disability 5 years after acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2011. PMID: 21470008
15. Thille AW, Esteban A, Fernández-Segoviano P et al. Comparison of the Berlin definition for acute respiratory distress syndrome with autopsy. Am J Respir Crit Care Med 2013. PMID: 23370917
16. Ware LB, Matthay MA. Clinical practice. Acute pulmonary edema. N Engl J Med 2005. PMID: 16382065
17. Luhr OR, Antonsen K, Karlsson M et al. Incidence and mortality after acute respiratory failure and acute respiratory distress syndrome in Sweden, Denmark, and Iceland. Am J Respir Crit Care Med 1999. PMID: 10351930
18. Mekontso Dessap A, Boissier F, Charron C et al. Acute cor pulmonale during protective ventilation for acute respiratory distress syndrome: prevalence, predictors, and clinical impact. Intensive Care Med 2016. PMID: 26650055
19. Vlaar APJ, Toy P, Fung M et al. A consensus redefinition of transfusion-related acute lung injury. Transfusion 2019. PMID: 30993745
20. Gajic O, Dabbagh O, Park PK et al. Early identification of patients at risk of acute lung injury: evaluation of lung injury prediction score in a multicenter cohort study. Am J Respir Crit Care Med 2011. PMID: 20802164
21. Peek GJ et al. Efficacy and economic assessment of conventional ventilatory support versus extracorporeal membrane oxygenation for severe adult respiratory failure (CESAR): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2009. PMID: 19762075
22. Barrot L, Asfar P, Mauny F et al. Liberal or Conservative Oxygen Therapy for Acute Respiratory Distress Syndrome. N Engl J Med 2020. PMID: 32160661
23. Frat JP, Thille AW, Mercat A et al. High-flow oxygen through nasal cannula in acute hypoxemic respiratory failure. N Engl J Med 2015. PMID: 25981908
24. Amato MB et al. Driving pressure and survival in the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2015. PMID: 25693014
25. Brower RG et al. Higher versus lower positive end-expiratory pressures in patients with the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2004. PMID: 15269312
26. Mercat A et al. Positive end-expiratory pressure setting in adults with acute lung injury and acute respiratory distress syndrome: a randomized controlled trial. JAMA 2008. PMID: 18270353
27. Meade MO et al. Ventilation strategy using low tidal volumes, recruitment maneuvers, and high positive end-expiratory pressure for acute lung injury and acute respiratory distress syndrome: a randomized controlled trial. JAMA 2008. PMID: 18270352
28. Beitler JR, Sarge T, Banner-Goodspeed VM et al. Effect of Titrating Positive End-Expiratory Pressure (PEEP) With an Esophageal Pressure-Guided Strategy vs an Empirical High PEEP-Fio2 Strategy on Death and Days Free From Mechanical Ventilation Among Patients With Acute Respiratory Distress Syndrome: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2019. PMID: 30776290
29. Briel M et al. Higher vs lower positive end-expiratory pressure in patients with acute lung injury and acute respiratory distress syndrome: systematic review and meta-analysis. JAMA 2010. PMID: 20197533
30. Munshi L, Del Sorbo L, Adhikari NKJ et al. Prone Position for Acute Respiratory Distress Syndrome. A Systematic Review and Meta-Analysis. Ann Am Thorac Soc 2017. PMID: 29068269
31. Papazian L et al. Neuromuscular blockers in early acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2010. PMID: 20843245
32. National Heart, Lung, and Blood Institute PETAL Clinical Trials Network. Early Neuromuscular Blockade in the Acute Respiratory Distress Syndrome. N Engl J Med 2019. PMID: 31112383
33. National Heart, Lung, and Blood Institute Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) Clinical Trials Network. Comparison of two fluid-management strategies in acute lung injury. N Engl J Med 2006. PMID: 16714767
34. Villar J et al. Dexamethasone treatment for the acute respiratory distress syndrome: a multicentre, randomised controlled trial. Lancet Respir Med 2020. PMID: 32043986
35. Goligher EC, Tomlinson G, Hajage D et al. Extracorporeal Membrane Oxygenation for Severe Acute Respiratory Distress Syndrome and Posterior Probability of Mortality Benefit in a Post Hoc Bayesian Analysis of a Randomized Clinical Trial. JAMA 2018. PMID: 30347031
36. Schmidt M, Bailey M, Sheldrake J et al. Predicting survival after extracorporeal membrane oxygenation for severe acute respiratory failure. The Respiratory Extracorporeal Membrane Oxygenation Survival Prediction (RESP) score. Am J Respir Crit Care Med 2014. PMID: 24693864
37. McNamee JJ, Gillies MA, Barrett NA et al. Effect of Lower Tidal Volume Ventilation Facilitated by Extracorporeal Carbon Dioxide Removal vs Standard Care Ventilation on 90-Day Mortality in Patients With Acute Hypoxemic Respiratory Failure: The REST Randomized Clinical Trial. JAMA 2021. PMID: 34463700
38. Calfee CS, Delucchi KL, Sinha P et al. Acute respiratory distress syndrome subphenotypes and differential response to simvastatin: secondary analysis of a randomised controlled trial. Lancet Respir Med 2018. PMID: 30078618
39. Herridge MS, Moss M, Hough CL et al. Recovery and outcomes after the acute respiratory distress syndrome (ARDS) in patients and their family caregivers. Intensive Care Med 2016. PMID: 27025938
40. Lansbury L, Rodrigo C, Leonardi-Bee J et al. Corticosteroids as adjunctive therapy in the treatment of influenza. Cochrane Database Syst Rev 2019. PMID: 30798570
41. Meduri GU, Golden E, Freire AX et al. Methylprednisolone infusion in early severe ARDS: results of a randomized controlled trial. Chest 2007. PMID: 17426195
42. National Heart, Lung, and Blood Institute Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) Clinical Trials Network, Steinberg KP et al. Efficacy and safety of corticosteroids for persistent acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2006. PMID: 16625008
43. Dequin PF, Meziani F, Quenot JP et al. Hydrocortisone in severe community-acquired pneumonia. N Engl J Med 2023. PMID: 36942789
44. RECOVERY Collaborative Group, Horby P, Lim WS et al. Dexamethasone in hospitalized patients with Covid-19. N Engl J Med 2021. PMID: 32678530
45. Bein T, Grasso S, Moerer O et al. The standard of care of patients with ARDS: ventilatory settings and rescue therapies for refractory hypoxemia. Intensive Care Med 2016. PMID: 27040102
46. NIH NHLBI ARDS Clinical Trials Network. Mechanical ventilation protocol summary. 2008.