Overdosis (forgiftning) med chloroquin og hydroxychloroquin: vurdering og behandling

Sammenfatning

Chloroquin og hydroxychloroquin (Plaquenil, Pimaxiro) er 4-aminoquinoliner med smal terapeutisk margin. Ved overdosis blokeres natrium- og kaliumkanaler i hjertet, kontraktiliteten falder, og karrene udvides. Følgen er QRS-udvidelse, QT-forlængelse, ventrikulær arytmi, hypotension og svær hypokaliæmi, ofte inden for 1-3 timer [1, 29]. Dødeligheden ved svær akut forgiftning angives til 10-30 procent [1]. I en samlet analyse af 302 prospektivt undersøgte franske patienter døde 11 procent [5], og i en femårsserie fra en toksikologisk intensivafdeling 8,4 procent [3].

Det vigtigste i håndteringen:

• Tidlig intubation og ventilation, uanset bevidsthedsniveau, ved indtag af mindst 4 g chloroquinbase, systolisk blodtryk højst 100 mmHg eller QRS mindst 100 ms [8]. Sværhedsmarkører ifølge Lebin og LeSaint er kalium under 3 mmol/L, QRS mindst 120 ms og systolisk tryk under 80 mmHg [12]. Undgå thiopental [3, 8].
• Adrenalininfusion er førstevalg ved hypotension (start 0,25 µg/kg/min, øges med 0,25 µg/kg/min) [1, 12].
• Højdosis diazepam indgår i Riou-regimet (2 mg/kg intravenøst over 30 minutter ifølge oversigtsartikler) og nævnes uden dosis i det svenske produktresumé for Plaquenil. Effekten er omstridt, og tidlig ventilation og adrenalin bærer sandsynligvis nytten [1, 2, 6, 7, 8, 29].
• Natrium ved QRS-udvidelse eller ventrikulær arytmi: natriumbikarbonat 1-2 mEq/kg [1, 12]. Ved udtalt hypokaliæmi foreslås natriumacetat [1] eller hypertont NaCl (3 procent), hvor det eneste beskrevne kliniske tilfælde gav 100 mL som bolus, gentaget efter QRS-respons og med QRS-mål højst 100 ms [19]. Natrium kontrolleres efter hver bolus.
• Kalium erstattes forsigtigt, da hypokaliæmien er en forskydning ind i cellerne, og overskydende hyperkaliæmi kan udløse ventrikelflimmer [4, 9, 10].
• Ved refraktært shock kan lipidemulsion forsøges, og venoarteriel ekstrakorporal membranoxygenering (VA-ECMO) har reddet patienter. Hæmodialyse har ingen nytte [1, 11, 13, 14, 16].
• Aktivt kul så tidligt som muligt hos vågen patient eller efter beskyttet luftvej. Fremkaldt opkastning er kontraindiceret [1, 29].
• Kontakt Giftinformationscentralen (GIC) i Sverige ved enhver mistænkt forgiftning ud over minimale indtag.

Baggrund og epidemiologi

Stofferne

Chloroquin og hydroxychloroquin tilhører 4-aminoquinolinerne. De anvendes ved reumatoid artritis og lupus (se reumatoid artrit og SLE), ved malariaprofylakse og malariabehandling (se malaria) samt ved andre immunmodulerende indikationer. Chloroquin blev syntetiseret i 1934 og hydroxychloroquin i 1946 med det formål at opnå en mindre toksisk analog. I dyreforsøg er hydroxychloroquin cirka 40 procent mindre toksisk [1]. Chloroquins antimalariaeffekt er aftaget på grund af resistens, og hydroxychloroquin dominerer i dag ordinationen inden for reumatologi. I Sverige stod chloroquin for knap 5 procent af ordinationen af 4-aminoquinoliner ifølge en artikel fra 2020 [31].

Hos mennesker er chloroquin klart farligere pr. milligram. Chloroquin giver dødelig toksicitet ved cirka en fjerdedel af den serumkoncentration, der kræves for hydroxychloroquin ifølge en oversigtsartikel [1], og den franske kohorteanalyse vurderer, at hydroxychloroquin sandsynligvis har bredere sikkerhedsmargin, men at der mangler kohorter til at fastlægge tærskler [5]. Derfor bygger størstedelen af viden om behandling på chloroquinforgiftning (primært fra Paris i 1980'erne og 1990'erne), mens oplysningerne om hydroxychloroquin stammer fra kasuistikker og mindre serier [1, 5].

Phosphatsaltet af chloroquin (250 mg) svarer til 155 mg base, og produktresuméet for Plaquenil angiver, at 200 mg hydroxychloroquinsulfat svarer til 155 mg base [5, 29]. Forskellen mellem salt og base er en tilbagevendende fejlkilde ved dosisvurdering. Det brasilianske CloroCovid-studie med højdosis chloroquin blev afbrudt på grund af hjertetoksicitet og dødelighed, og en mulig forklaring er sammenblanding af salt- og basedoser, da kinesiske anbefalinger (500 mg salt) blev oversat til 600 mg base [5, 26].

Forekomst

Svær akut forgiftning er sjælden. I USA blev der indberettet færre end ti tilfælde af alvorlig chloroquin- eller hydroxychloroquinoverdosis til giftinformationscentraler pr. år i 2012-2018, og cirka 70 tilfælde var publiceret i det seneste årti [1]. Mønstret ændrede sig under covid-19-pandemien: det amerikanske giftinformationssystem modtog 283 eksponeringer mellem den 1. januar og den 26. april 2020, en stigning på 42 procent sammenlignet med samme periode i 2019, og 93 procent i april [1]. Frankrig havde en selvmordsepidemi med chloroquin i 1980'erne efter en bog om selvmordsmetoder, hvilket gav den omfattende dokumentation af kliniske forløb [5]. I Zimbabwe var chloroquins dødelighed ved overdosis cirka seks gange højere end for andre lægemidler [5].

Der findes ingen publiceret svensk forekomststatistik i de anvendte kilder. Giftinformationscentralen er den rette instans for aktuelt lokalt overblik.

Patofysiologi

Toksiciteten er multifaktoriel. Fire mekanismer forklarer det kliniske billede.

Natriumkanalblokade. Aminoquinolinerne blokerer den hurtige natriumstrøm i Purkinje-fibre og myokardiet på samme måde som klasse I-antiarytmika (quinidinlignende effekt). Blokaden er frekvens- og dosisafhængig og giver PR-forlængelse, QRS-udvidelse, fascikel- og grenblok og til sidst AV-blok. Forsinket intraventrikulær ledning danner substrat for re-entry, der kan gå over i monomorf ventrikeltakykardi og ventrikelflimmer [1, 8]. Se QRS-komplekset og bredt QRS.

Kaliumkanalblokade. Hæmning af den indadrettede ensretter (Kir2.1) og den hurtige forsinkede ensretter (hERG) forlænger repolariseringen. Resultatet er QT-forlængelse, som er størst ved lav hjertefrekvens, og risiko for torsades de pointes [1, 5, 7]. Se langt QT-syndrom og torsades de pointes. Da QRS-udvidelsen i sig selv forlænger QT-intervallet, overvurderes repolariseringsforstyrrelsen, hvis kun QT måles, og JT-intervallet (QT minus QRS) giver et mere retvisende billede [5].

Negativ inotropi og vasodilatation. Kontraktiliteten falder, og alfa-1-adrenerg blokade giver tonustab i karrene. Hypotension og cirkulationskollaps er derfor hyppigere bidrag til dødsfald end rene arytmier [1, 5]. Kilderne er uenige om vasodilatationens rolle: Della Porta et al. fremhæver alfa-1-blokaden, mens Lebin og LeSaint hævder, at hypotensionen skyldes direkte kardiodepression snarere end perifer vasodilatation [1, 7, 12]. I dyremodeller er nedsat kontraktilitet den primære hændelse, efterfulgt af hypotension, bradykardi og arytmier [7].

Kalium- og insulinpåvirkning. Hypokaliæmi er næsten obligat ved svær forgiftning og skyldes ifølge flere forfattere intracellulær forskydning snarere end en samlet kaliummangel. Hæmning af ATP-følsomme kaliumkanaler i betaceller kan give insulinfrigivelse på samme måde som sulfonylurinstoffer, med hypoglykæmi som følge [1, 4, 29]. Hypokaliæmien øger proarytmien, men kan teoretisk også beskytte gennem relativ hæmning af Na-K-ATPase, som bevarer en vis inotropi, hvilket er en grund til forsigtig erstatning [9]. Se kaliumhomøostase.

Desuden forekommer centralnervøse effekter (excitation, kramper, koma, respirationsdepression), toksisk påvirkning af hørelse og syn samt, ved store indtag, hjerneødem og sen lungepåvirkning [29]. Respirationsdepression og aspiration af opkast er vigtige ikke-kardielle dødsårsager [1, 8].

Toksikokinetik

Absorptionen er hurtig. Symptomer debuterer sædvanligvis inden for 1-3 timer [1], ifølge produktresuméet inden for minutter til et par timer, og kramper kan debutere sent [29]. Efter oralt indtag fordeler stoffet sig fra et lille centralt kompartment, som kun er en brøkdel af det tilsyneladende distributionsvolumen, hvilket giver høj initial blodkoncentration og dermed toksicitet, mens elimineringen er meget langsom [5]. To praktiske følger:

• Blodkoncentrationen ved ankomsten siger mere end anamnesen. Den anamnestiske dosis korrelerer ikke meningsfuldt med koncentrationen i femårsserien [3], mens en senere prospektiv serie fandt r = 0,70 for fuldblod og 0,48 for plasma [11]. Opkastning gør dosisoplysningen usikker [5]. Koncentrationen i fuldblod forudsiger alvorlighed bedre end plasmakoncentrationen [11].
• Koncentrationen kan fortsætte med at stige efter ankomsten. I kohorten nåede 35 procent af patienterne med flere målinger deres top efter indlæggelse [5].

Høje koncentrationer var til stede i 8-10 dage trods klinisk bedring inden for to døgn i en beskrevet serie [1]. I et tilfælde med 36 g hydroxychloroquin faldt koncentrationen med en tilsyneladende halveringstid på 11,6 timer i den tidlige fase, betydeligt kortere end den terminale halveringstid [17]. Det afspejler omfordeling og ikke total eliminering.

Klinisk billede

Tidsforløb

Forløbet drives af koncentrationen og er hurtigt. Allerede 1,5 g har givet svære symptomer i kasuistikker, og forløbet starter oftest inden for 1-3 timer [1]. Dødelig forgiftning er rapporteret efter 1 g hos et treårigt barn og 11 g hos en sekstenårig ifølge produktresuméet [29]. Alvorlige arytmier kan vedvare i flere døgn [29].

Norske erfaringer belyser det samme mønster. En sekstenårig patient, der havde taget 1,95 g chloroquinbase, havde initialt kortvarig apnø, men blev behandlet med succes med ventilation og højdosis diazepam [28].

Symptomer efter organsystem

EKG-forløbet

EKG er den vigtigste hurtigtest. En kasuistik med serie-EKG viste, hvordan intraventrikulær ledningsforsinkelse og QT-forlængelse kan udvikle sig meget hurtigt i løbet af de første timer og gå over i bradykardi og shock trods intensiv behandling [20]. Et enkelt normalt EKG tidligt efter indtaget udelukker derfor ikke forgiftning. Serie-EKG er nødvendigt.

Risikovurdering

Dosistærskler og prognostiske markører

Alt, hvad der kan siges om dosis, bygger på chloroquin. Dosis angives ofte som base, men ældre litteratur blander salt og base, og hver tærskel nedenfor bør kontrolleres mod den enhed, kilden anvendte.

Dødeligheden i referencematerialerne varierer meget afhængigt af udvælgelse og behandling. Riou et al. 1988 sammenlignede elleve patienter, der fik tidlig ventilation, diazepam og adrenalin, med elleve historiske kontroller og så 10 af 11 overlevende mod 1 af 11 (P = 0,0003) ved indtag over 5 g [2]. Clemessy et al. rapporterede 8,4 procents mortalitet blandt 167 patienter, hvoraf 87 procent fik mindst en del af regimet, og 9,3 procent ved massive indtag [3]. Mégarbane et al. rapporterede 7 døde af 44 (16 procent) i en prospektiv serie, hvor 34 procent havde haft hjertestop [11]. Den samlede analyse af 302 prospektivt undersøgte patienter gav 11 procent [5].

Hydroxychloroquin

For hydroxychloroquin findes der ingen fastlagt toksisk dosis hos voksne, og håndteringen styres af observeret toksicitet [1]. Kilderne angiver oftest ikke, om dosis i kasuistikkerne gælder salt eller base (200 mg hydroxychloroquinsulfat svarer til 155 mg base [29]), så tallene nedenfor er ikke direkte sammenlignelige med basedoserne for chloroquin. Publicerede tilfælde med svær toksicitet omfatter indtag fra 4 g (QRS 134 ms, QTc 710 ms, kalium 2,0 mmol/L) til 36 g (QRS 146 ms, QTc 563 ms, kalium 5,3, der faldt til 2,1 mmol/L inden for en time, fire episoder af ventrikulær takyarytmi) [9, 17, 18]. En 37-årig mand, der havde taget cirka 16 g og havde en serumkoncentration på 4 270 ng/mL, overlevede efter adrenalin, hypertont NaCl, højdosis diazepam, bikarbonat og kaliumerstatning [19]. Efter 36 g var topkoncentrationen 28 000 ng/mL mod et terapeutisk interval på 500-2 000 ng/mL [17]. Måling af koncentration er sjældent tilgængelig akut. Børn omtales under Særlige situationer.

Udredning

Første tiltag

Håndteringen følger cABCDE og akut forgiftning, initial behandling med omgående monitorering. Venøs adgang, helst to, og EKG-overvågning skal være etableret, før patienten flyttes.

Prøver og undersøgelser

Differentialdiagnoser

Effekterne ligner dem ved andre lægemidler med natriumkanalblokade, for eksempel klasse I-antiarytmika og tricykliske antidepressiva [1, 23]. Differentialdiagnostisk kommer lægemidler med natrium- eller kaliumkanalblokade eller lignende shockbillede i betragtning:

• Antidepressiva og neuroleptika: nyere antidepressiva, phenothiazinderivater, quetiapin.
• Antiepileptika og analgetika: carbamazepin, dextropropoxyphen.
• Hjertelægemidler: betablokkere, calciumantagonister og digoxin. Digoxin giver hyperkaliæmi, chloroquin hypokaliæmi, hvilket gør det lettere at skelne.
• Hypoglykæmiudløsende forgiftning: sulfonylurinstoffer og insulin, hvor den samme mekanisme (insulinfrigivelse) kan give både hypoglykæmi og hypokaliæmi.
• Lithium, som kan give kramper og EKG-forandringer.

Anamnese, tabletemballager og oplysninger om maksimalt muligt indtag er afgørende. En patient, der tager 4-aminoquinoliner terapeutisk og udviser grenblok, AV-blok eller biventrikulær hypertrofi, bør også vurderes for kronisk toksicitet, hvor lægemidlet seponeres [29].

Behandling

Evidensgrundlag og principper

Der findes ingen randomiserede studier, der sammenligner behandlingsstrategier ved svær chloroquin- eller hydroxychloroquinforgiftning [1]. Grundlaget er Riou et al. 1988 (ikke-randomiseret, historiske kontroller, elleve patienter pr. gruppe), den franske femårsserie (observationel), dyreforsøg, kasuistikker og ekspertkonsensus [1, 2, 3, 7]. Riou-regimet gav høj overlevelse, men det er uklart, hvilken af komponenterne der bærer nytten.

Centrale principper:

1. Sikr luftvej og ventilation tidligt.
2. Støt cirkulationen med adrenalin (inotropi og vasokonstriktion).
3. Modvirk natriumkanalblokade med natrium.
4. Håndter kalium varsomt.
5. Undgå lægemidler, der forlænger QRS eller QT.
6. Optrap til lipidemulsion og ECMO ved refraktært shock.
7. Anvend ikke dialyse.

Dekontaminering

Aktivt kul gives så tidligt som muligt, hvis patienten er vågen og ikke kaster op, ellers først efter beskyttet luftvej. Bindingen er næsten fuldstændig (95-99 procent), hvis kullet gives inden for fem minutter efter indtaget, og nytten aftager med tiden og med kvalme og opkastning [1]. Plaquenils produktresumé angiver kul omgående, helst allerførst, med en anden dosis efter eventuel ventrikeltømning [29]. Pimaxiros produktresumé angiver kul i mindst fem gange overdosen, helst inden for 30 minutter [30]. Opkastningsfremkaldende midler er kontraindicerede på grund af risikoen for kramper, nedsat bevidsthed og aspiration [1].

Ventrikelskylning er ifølge oversigtsartiklerne blevet mindre anvendt på grund af aspirationsrisikoen, men kan komme på tale ved livstruende indtag inden for en time [1, 29]. Da aspirationsrisikoen er stor, bør skylning i så fald først foretages, når luftvejen er sikret, hvilket er en fortolkning og ikke et kildebelagt råd. Det falder i praksis sammen med tidlig intubation.

Luftvej og ventilation

Mégarbane og Schicchi understreger, at tidlig intubation og mekanisk ventilation er hjørnestenen, og at det skal ske før komplikationer, om muligt præhospitalt. Intubation er indiceret, hvis mindst én af tre faktorer er til stede: indtag af mindst 4 g, systolisk tryk højst 100 mmHg eller QRS mindst 100 ms. Indikationen styres altså ikke af Glasgow Coma Scale eller åndedrætsbesvær, hvilket adskiller sig fra de fleste psykofarmakaforgiftninger [8]. Begrundelsen er, at opkastning, kramper, pludselig apnø og aspiration let fører til hypoxi, som igen forværrer kardiotoksiciteten og udløser hjertestop [8]. Se endotrakeal intubation og mekanisk ventilation.

Lægemiddelvalg ved intubation:

• Undgå thiopental. I Clemessy et al. indtraf hjertestop umiddelbart efter thiopentalinjektion hos 7 af 25 patienter med præhospitalt hjertestop, og forfatterne fraråder barbiturater [3]. En oversigtsartikel gentager rådet [1].
• Overvej alternativer til suxamethonium på grund af teoretisk risiko for hurtig hyperkaliæmi ved kaliumforskydninger [1]. Dette er et ekspertråd og er ikke underbygget af studier.
• Hos en patient med negativ inotropi og vasodilatation er hypotension ved induktionen en stor risiko. Forbered adrenalininfusion før induktion, og anvend induktionsmidler med minimal kardiovaskulær påvirkning. Det er en fortolkning og ikke et kildebelagt råd.

Cirkulation

Væske. Krystalloid gives ved hypotension, men væske alene er sjældent tilstrækkeligt ved svær forgiftning [1]. Produktresuméet påpeger risikoen for hjerneødem ved rigelig væsketilførsel [29].

Adrenalin. Adrenalin er førstevalg, fordi det giver både inotropi og vasokonstriktion og modvirker den kombinerede beta-1- og alfa-1-blokade. Startdosis er 0,25 µg/kg/min og øges med 0,25 µg/kg/min, indtil blodtrykket er tilstrækkeligt (middelarterietryk 65 mmHg som eksempel) [1, 12]. Se adrenalin, inotropi og vasopressorer og middelarterietryk. For en patient på 70 kg svarer startdosis til cirka 1 mg/time. En infusion over 3 mg/time regnes som en situation, hvor ECMO bør overvejes [1]. I Mégarbanes serie var medianen af højeste hastighed 2,8 mg/time (interkvartilafstand 0,8-5,0) [11].

Adrenalin har ulemper. Det kan forværre hypokaliæmi gennem beta-2-stimulering, det kan øge frekvensafhængig natriumkanalblokade ved takykardi, og det kan give overdreven vasokonstriktion, ventrikulær arytmi, laktatstigning og myokardiestunning [7, 8]. Mégarbane og Schicchi foreslår derfor noradrenalin plus dobutamin som et attraktivt alternativ, men det er ikke evalueret i forhold til adrenalin ved sengen. De mener også, at hæmodynamikken bør måles nøje på intensivafdeling og ikke kun blodtrykket [8]. Hughes foreslår, at en mere beta-1-selektiv inotrop som dobutamin bør forsøges [7]. Noradrenalin og phenylephrin kan tilføjes ved vedvarende hypotension, men ved myokardiedepression kan de forringe hjerteminutvolumen [1]. Se noradrenalin.

Produktresuméet angiver ved blodtryksfald og hjertesvigt væske, dopamin eller alternativt noradrenalin, adrenalin eller dobutamin, og ved behandlingsresistent cirkulationssvigt kan glucagon eller amrinon forsøges [29]. Amrinon (inamrinon) er ikke et almindeligt tilgængeligt præparat, og tilgængeligheden i Sverige bør kontrolleres. Se glucagon.

Højdosis diazepam

Riou et al. 1988 tilførte diazepam som del af regimet. Oversigtsartikler angiver 2 mg/kg intravenøst over 30 minutter, efterfulgt af 1-2 mg/kg/døgn i 2-4 døgn ved svær forgiftning [1]. Produktresuméet for Plaquenil nævner højdosis diazepam som infusion, men angiver ingen dosis [29]. Produktresuméet anbefaler højdosis diazepam, adrenalininfusion og respiratorbehandling til voksne, der har taget mere end 4 g chloroquinbase og enten kommer tidligt eller har hjertetoksiske symptomer [29]. Se diazepam.

Evidensen for en antidotal effekt er imidlertid svag:

Vurderingen af helheden er, at tidlig ventilation og adrenalin sandsynligvis bærer nytten i Riou-regimet, mens diazepam ikke har vist sig at forbedre udfaldet. En synergi med adrenalin (muligvis via hæmning af fosfodiesterase 4, en mekanisme beskrevet i tidligere eksperimentelle arbejder og diskuteret af Hughes [7]) og en antikonvulsiv effekt kan eksistere, men diazepam plus adrenalin gav lavere kalium i dyreforsøget [7]. En rimelig tilgang er at give højdosis diazepam kun til intuberet patient med svær forgiftning, i overensstemmelse med produktresuméet. Mégarbane og Schicchi fraråder højdosis diazepam hos spontant åndende patienter på grund af manglende effekt og aspirationsrisiko [9]. Ved kramper gives diazepam 5-10 (-20) mg intravenøst (børn 0,1-0,2 mg/kg) ifølge produktresuméet [29]. Et andet benzodiazepin, for eksempel midazolam, kan erstatte diazepam ved kramper, hvis diazepam mangler [1].

Natrium og alkalisering

Natriumbelastning modvirker natriumkanalblokade. Ved QRS-udvidelse eller ventrikulær arytmi anbefaler oversigtsartikler natriumbikarbonat 1-2 mEq/kg som bolus, gentaget efter behov og efterfulgt af infusion [1, 12], alternativt natriumacetat 1 mEq/kg over 15-20 minutter [1]. Der angives ikke nogen præcis QRS-grænseværdi for at starte behandlingen i oversigtsartiklerne. Produktresuméet anbefaler hurtig natriumtilførsel med målet alkalisk blod-pH, hvor bikarbonat foreslås, og korrektion af acidose [29]. Se natriumbikarbonat. Evidensen for natriumbikarbonat ved toksinudløst natriumkanalblokade stammer primært fra tricykliske antidepressiva [23], og for chloroquin og hydroxychloroquin findes kun kasuistikker [1, 19].

Natriumbikarbonat kan forværre hypokaliæmi, og Della Porta et al. anbefaler derfor natriumacetat eller hypertont NaCl, når hypokaliæmien er udtalt [1]. Den eneste kliniske beskrivelse af hypertont NaCl (3 procent) ved hydroxychloroquinforgiftning er Mahan et al., hvor en 37-årig mand fik 100 mL som bolus (cirka 51 mEq natrium, mindre end 1 mEq/kg) 30 minutter efter ankomsten, før kaliumsvaret forelå, derefter yderligere to bolusser à 100 mL i løbet af de følgende 24 timer ved udvidet QRS eller forlænget QTc, med QRS-mål højst 100 ms [19]. Det regime er det, der bedst kan underbygge en dosis. Della Porta et al. angiver i stedet 2-4 mEq/kg [1], hvilket for en patient på 70 kg bliver 140-280 mEq, altså flere gange mere end i Mahans tilfælde (egen omregning med 513 mEq natrium pr. liter). Dosens oprindelse i oversigtsartiklen er en sekundær reference, og den er ikke bekræftet i primærkilde, så den bør ikke anvendes som udgangspunkt. Natrium kontrolleres efter hver bolus, og ved stigende værdier afbrydes tilførslen efter lokal rutine (et rimeligt stop er natrium over 150-155 mmol/L, vurdering og ikke kildebelagt råd). Kontakt Giftinformationscentralen ved usikkerhed om dosis. Mahan et al. valgte hypertont NaCl i stedet for bikarbonat for ikke at forværre hypokaliæmi og dermed arytmirisikoen, og anbefaler tidlig intubation, da både forgiftningen og højdosis diazepam sederer [19]. Det er en rimelig, men uprøvet argumentation. Natrium, pH og kalium bør kontrolleres ved gentagne bolusser.

Kalium

Kaliumhåndteringen er det mest omstridte punkt, da hypokaliæmien både er et tegn på alvor, en proarytmisk faktor og muligvis delvist beskyttende.

• Hypokaliæmien er hovedsageligt en fordelingsforstyrrelse. Når gifteffekten aftager, vender kalium tilbage til ekstracellulærrummet, og overdreven erstatning giver hyperkaliæmi [4, 9].
• Mégarbane et al. beskrev en 19-årig kvinde, der havde taget 6 g hydroxychloroquin og havde kalium 1,5 mmol/L ved ankomst. Efter korrektion fik hun ventrikelflimmer 36 timer senere med kalium 5,8 mmol/L [10].
• I Chais tilfælde med 4 g hydroxychloroquin blev der givet 120 mEq kalium via mavesonde og 40 mEq intravenøst, og forfatterne til kommentaren peger på hyperkaliæmi, når kalium vender tilbage fra cellerne i netop det tilfælde [9, 18].

Ingen kilde angiver en optimal målværdi. Spændet i litteraturen går fra kun at behandle ved kalium under 2 mmol/L til at sigte mod over 4 mmol/L, og eksperter fra samme franske gruppe, som beskrev fænomenet, går ind for forsigtighed [4, 9, 12]. Fortolkningen her er, at man bør behandle symptomgivende eller livstruende hypokaliæmi, erstatte langsomt og måle hyppigt (der findes intet kildebelagt kontrolinterval, men tætte kontroller, for eksempel hver time under igangværende adrenalininfusion og natriumtilførsel, er rimelige), og afslutte erstatningen, når kaliumværdien begynder at stige af sig selv. Infusionshastighed og krav om central adgang følger monografien for kaliumchlorid, med kontinuerlig EKG-overvågning under igangværende erstatning. Se kaliumchlorid, hypokaliæmi og hyperkaliæmi.

Arytmier og QT-forlængelse

• Torsades de pointes: magnesiumsulfat 2 g intravenøst over 10 minutter [1]. Produktresuméet angiver magnesiumsulfat, isoprenalininfusion og eventuelt pacemaker [29]. Magnesiums rolle som profylakse ved QT over 500 ms er uklar [1]. Se magnesiumsulfat og isoprenalin.
• Bradyarytmi og AV-blok: pacing eller isoprenalin ifølge produktresuméet [29]. Se bradykardi.
• Ventrikeltakykardi og ventrikelflimmer: elektrisk konvertering og defibrillering efter sædvanlige principper. I tilfældet med 36 g krævede fire episoder elektrisk konvertering, og der blev givet lidocaininfusion [17]. Se ventrikeltakykardi.
• Undgå klasse IA-, IC- og III-antiarytmika, som kan forværre ledningsforsinkelse [1], og dermed også amiodaron ved kardiotoksicitet af denne type. Lidocain er klasse Ib og er ikke omfattet af anbefalingerne. Dets nytte ved denne forgiftning er ikke systematisk undersøgt.
• Antiemetika: undgå ondansetron og phenothiazinderivater på grund af QT-forlængelse. Meclozin og metoclopramid nævnes som muligvis sikrere alternativer [1], men også metoclopramid har været forbundet med QT-forlængelse og bør gives under EKG-overvågning (kontrollér mod produktresuméet for metoclopramid). Se ondansetron og metoclopramid. Risikovurdering af QT-forlængende lægemidler foretages med Tisdales risikoscore.

Hypoglykæmi

Behandl med glucose intravenøst, med opmærksomhed på kalium og QT. Ved refraktær hypoglykæmi (glucose under 2,8 mmol/L, angivet som 50 mg/dL) kan octreotid 50 µg subkutant hver sjette time anvendes på samme måde som ved sulfonylurinstofforgiftning [1]. Se sulfonylurinstoffer og insulin. Hydroxychloroquin i terapeutisk dosis har i sig selv forårsaget svær hypoglykæmi [29, 31].

Kramper

Kramper kan debutere sent og er til tider vanskelige at behandle [7, 29]. Diazepam 5-10 (-20) mg intravenøst er førstevalg ifølge produktresuméet [29]. Følg gængs behandling af status epilepticus og akutte krampeanfald i øvrigt. Bemærk, at hydroxychloroquin kan sænke krampetærsklen og forringe effekten af antiepileptika [29].

Lipidemulsion

Chloroquin og hydroxychloroquin er lipofile, hvilket er baggrunden for, at lipidemulsion er blevet forsøgt. En oversigt over kasuistikker identificerede 18 patienter, der havde fået lipidemulsion ved svær hydroxychloroquinoverdosis, hvoraf 15 overlevede til udskrivning. Behandlingen blev altid givet sammen med andre tiltag, og publikationsbias er sandsynlig, så effekten kan ikke vurderes [14]. Den doseringsmodel, der gengives i oversigtsartikler, er 20 procents lipidemulsion i tre trin: en bolus på 1,5 mL/kg (cirka 100 mL hos voksne) over 2-3 minutter, derefter 200 mL over 10-15 minutter, og ved tydelig effekt en langsom infusion på cirka 0,25 mL/kg/minut, indtil toksiciteten er gået over [1]. Infusion over længere tid er rapporteret at forstyrre ECMO-kredsløb, mens kortere brug (under 24 timer) og samtidig brug af begge metoder er beskrevet uden problemer [1]. Se lipidemulsion. Lipidemulsion bør ses som redningsbehandling i afventning af ECMO og ikke som erstatning for den.

Ekstrakorporal cirkulation (VA-ECMO)

Flere kasuistikker beskriver hurtig hæmodynamisk og EKG-mæssig normalisering efter perifer ekstrakorporal cirkulation ved kardiogent shock eller ventrikelflimmer, blandt andet efter 12 g hydroxychloroquin og efter 9,5 g chloroquin [1, 16]. I Mégarbane et al. fik 16 procent ekstrakorporal støtte [11]. ECMO kan overvejes ved refraktært shock trods optrappet adrenalin (over 3 mg/time) eller vedvarende organsvigt [1]. Argumentet er, at støtten giver tid, mens stoffet omfordeles, og ECMO er foreslået at have bidraget til forbedrede resultater over tid [5]. I den franske kohorte døde en patient med homozygot seglcellesygdom af hæmoragisk akut åndenødssyndrom (ARDS) trods forbedret hjertefunktion på ECMO, hvilket illustrerer, at komorbiditet påvirker udfaldet [5]. Det er rimeligt at kontakte ECMO-center allerede ved svær forgiftning, før refraktært shock er en realitet (vurdering, ikke kildebelagt råd). Se kardiogent shock.

Fremmet eliminering

EXTRIP-gruppen klassificerer chloroquin, hydroxychloroquin og quinin som ikke-dialyserbare og fraråder på det kraftigste (meget lav evidenskvalitet) ekstrakorporale elimineringsmetoder ved svær chloroquin- eller quininforgiftning. For hydroxychloroquin mangler der tilstrækkeligt grundlag for en formel anbefaling, men stoffet blev også vurderet som ikke-dialyserbart [13]. Årsagen er stort distributionsvolumen og høj vævsbinding [1, 13]. Nyresvigt forlænger forgiftningsforløbet [1].

Hjertestop

Produktresuméet angiver, at genoplivning over flere timer kan være berettiget [29]. Clemessy et al. rapporterede 25 præhospitale hjertestop blandt 167 patienter med 8,4 procents samlet mortalitet, hvilket ifølge egen beregning ud fra mortaliteten indebærer cirka 14 dødsfald blandt de 167 patienter [3]. Kombinér standardbehandling ifølge hjertestop ved forgiftning og avanceret genoplivning med natriumbikarbonat, adrenalin, kaliumovervågning og tidlig ECMO-kontakt (ekstrakorporal genoplivning), hvor det er tilgængeligt.

Doser i oversigt

Doserne ovenfor bygger på oversigtsartikler og produktresumé og ikke på dosis-responsstudier. Nyre- og leverjustering er ikke undersøgt ved akut overdosis, men nyresvigt forlænger eksponeringen [1].

Algoritme

flowchart TD
A["Mistænkt indtag af chloroquin<br>eller hydroxychloroquin"] --> B["ABCDE, to venøse adgange<br>EKG-monitorering<br>Glucose, kalium, blodgas<br>Ring til Giftinformations-<br>centralen"]
B --> C["Intubationskriterium?<br>Indtag mindst 4 g base<br>eller systolisk tryk<br>højst 100 mmHg<br>eller QRS mindst 100 ms"]
C -->|Nej| D["Vågen og symptomfri<br>Aktivt kul tidligt<br>Tæt EKG-kontrol samt<br>kalium og glucose"]
C -->|Ja| E["Tidlig intubation<br>og ventilation<br>Undgå thiopental<br>Aktivt kul efter<br>beskyttet luftvej"]
D -->|Symptomer eller EKG-forandring| E
D -->|Fortsat symptomfri| P["Observation med monitor<br>og serie-EKG i flere<br>timer, kalium, glucose<br>Ring til Giftinformations-<br>centralen før<br>udskrivning"]
E --> F["Hypotension?"]
F -->|Ja| G["Adrenalininfusion fra<br>0,25 µg/kg/min<br>Alternativ: noradrenalin<br>plus dobutamin"]
F -->|Nej| H["QRS-udvidelse<br>eller ventrikulær arytmi?"]
G --> H
H -->|Ja| I["Natriumbikarbonat<br>1-2 mEq/kg eller ved<br>udtalt hypokaliæmi<br>hypertont NaCl 3 procent<br>100 mL som bolus<br>Kontrollér natrium"]
H -->|Nej| J["Hypokaliæmi eller<br>QT-forlængelse?"]
I --> J
J -->|Ja| K["Forsigtig<br>kaliumerstatning<br>Magnesium 2 g ved<br>torsades<br>Isoprenalin eller pacing"]
J -->|Nej| L["Fortsat monitorering<br>på intensivafdeling"]
K --> L
L --> M["Refraktært shock eller<br>adrenalin over<br>3 mg/time?"]
M -->|Ja| N["Lipidemulsion<br>Kontakt til ECMO-center<br>VA-ECMO"]
M -->|Nej| O["Nedtrap, når EKG,<br>blodtryk og kalium<br>er stabile"]

Figur: Håndtering af chloroquin- og hydroxychloroquinforgiftning. Dosisgrænsen 4 g base er udledt af chloroquin. For hydroxychloroquin mangler der en fastlagt grænse, og indtag på 4 g eller mere bør håndteres tilsvarende (vurdering), da svær toksicitet er beskrevet fra 4 g [18]. Hydroxychloroquin: 100 mL hypertont NaCl er dosis i det beskrevne tilfælde [19]. Kalium under 3 mmol/L er en sværhedsmarkør [12], men ikke et intubationskriterium ifølge Mégarbane og Schicchi [8]. Tiltag gives parallelt, og Giftinformationscentralen kontaktes tidligt. Højdosis diazepam kan tilføjes hos intuberet patient ifølge produktresuméet, men effekten er ikke dokumenteret. Doserne i boksene følger oversigtsartikler [1, 12] og produktresuméet [29].

Overvågning, observation og opfølgning

Intensivbehandling er indiceret ved vedvarende hypotension, QRS over 120 ms, ventrikulær arytmi, kramper, koma eller vedvarende hypoglykæmi [1]. Alvorlige arytmier kan vedvare i flere døgn, og høje koncentrationer var til stede i 8-10 døgn i en beskrevet serie, så monitorering bør fortsætte, indtil EKG, kalium og hæmodynamik er normaliseret i en tydelig periode [1, 29].

Kilderne angiver ingen fastlagt observationstid for symptomfrie voksne efter et potentielt toksisk indtag. Symptomer debuterer inden for minutter til et par timer [29], oftest inden for 1-3 timer [1], tid til maksimal koncentration for hydroxychloroquin er 3-4 timer [29], kramper kan komme sent [29], og koncentrationen steg efter ankomsten hos hver tredje patient med gentagne målinger [5]. For børn med indtag over 10 mg/kg chloroquinbase eller ukendt mængde foreslås triage til hospital til 4-6 timers observation [22]. Med disse oplysninger som grundlag er observation med monitorering og gentagne EKG, kalium og glucose i flere timer efter indtaget rimelig, i samråd med Giftinformationscentralen (vurdering, ikke kildebelagt råd). Udskrivning forudsætter normalt EKG (QRS under 100 ms, normalt QTc), normalt kalium og glucose samt klinisk stabilitet. Patienter med indtag af ukendt mængde eller over 4 g udskrives ikke uden kontakt med Giftinformationscentralen. Den praktiske observationstid bør tilpasses dosis, EKG og kaliumværdier.

Efter akutfasen:

• Kontrollér EKG, kalium og glucose, indtil alt er stabilt. Følg op på vedvarende QT-forlængelse.
• Vurdér visuelle og auditive symptomer. Høreforstyrrelser aftager som regel inden for 48-72 timer, synspåvirkning kan tage længere tid [1].
• Patienter, der har taget overdosis med vilje, skal have psykiatrisk vurdering før udskrivning.
• Overvej indikationen for fortsat 4-aminoquinolinbehandling hos reumatologisk patient og opbevaring i hjemmet (pakningsstørrelse, børnesikret opbevaring).

Særlige situationer

Børn

Små børn er særligt følsomme. Produktresuméet angiver, at 1 g har givet dødelig forgiftning hos et treårigt barn, og at børn under seks år eller under 35 kg ikke bør behandles med Plaquenil på grund af risikoen for utilsigtet overdosering, da tabletten mangler delekærv [29]. En oversigtsartikel foreslår, at indtag over 10 mg/kg chloroquinbase eller ukendt mængde triageres til hospital til 4-6 timers observation, og at hydroxychloroquin skal behandles på samme måde trods sparsomme data [22]. Pejčić sammenfattede ni børn og unge (2,5-16 år, mediandosis 12 g) med bekræftet hydroxychloroquineksponering: alle havde nedsat bevidsthed, 89 procent kardiotoksicitet, 78 procent hypotension og 56 procent hypokaliæmi, og tre af ni døde [21]. Dosering af diazepam ved kramper er 0,1-0,2 mg/kg ifølge produktresuméet [29].

Terapeutisk anvendelse og interaktioner

Hos patienter i langtidsbehandling er risikoen for QT-forlængelse knyttet til risikofaktorer: hjertesygdom, hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi, bradykardi under 50 pr. minut, tidligere ventrikulær arytmi og samtidige QT-forlængende lægemidler som makrolider, fluoroquinoloner, antipsykotika og klasse IA- og III-antiarytmika [29]. Halofantrin må ikke kombineres med hydroxychloroquin [29]. Hos disse patienter er risikoen for ventrikulær arytmi større [29]. Se lægemiddelinteraktioner.

Graviditet og ældre

Systematiske data om akut overdosis hos gravide eller ældre mangler i den tilgængelige litteratur, og der kan derfor ikke kildebelægges nogen fosterspecifikke eller aldersspecifikke råd. Produktresuméet for Plaquenil angiver, at hydroxychloroquin skal undgås under graviditet, medmindre nytten opvejer risikoen [29]. Fosterrisici ved massiv akut overdosis er ikke undersøgt. Moderen behandles efter de samme principper som ovenfor med obstetrisk vurdering og fosterovervågning, og bikarbonat og adrenalin er ikke kontraindicerede på grund af graviditeten (vurdering, ikke kildebelagt råd). Kontakt Giftinformationscentralen og obstetriker. Anvendelse af hydroxychloroquin i terapeutisk dosis under graviditet er beskrevet i monografien hydroxychloroquin.

Nyre- og leverfunktion

Nedsat nyrefunktion kan øge eksponeringen for hydroxychloroquin med op til 46 procent ifølge produktresuméet, og halveringstiden forlænges [1, 29]. Da dialyse ikke fjerner stoffet, ændres behandlingsprincippet ikke, men en længere observationstid er rimelig. Se akut nyreskade.

Hydroxychloroquin og chloroquin under covid-19

I foråret 2020 blev hydroxychloroquin og chloroquin foreslået som behandling og profylakse mod covid-19 på grundlag af in vitro-data. Flere aspekter er relevante for toksikologien.

• Randomiserede studier viste ingen nytte og en vis skade. RECOVERY (1 561 patienter på hydroxychloroquin mod 3 155 på sædvanlig behandling) fandt 28-dagesdødelighed på 27,0 mod 25,0 procent (frekvenskvotient 1,09, 95 procents konfidensinterval 0,97-1,23) og flere, der havde behov for invasiv ventilation eller døde blandt dem, der ikke var ventilatorbehandlede fra start (30,7 mod 26,9 procent, risikokvotient 1,14) [24]. En metaanalyse af 26 randomiserede studier med 10 012 patienter gav OR 1,11 (95 procents konfidensinterval 1,02-1,20) for død med hydroxychloroquin [25].
• Højdosis chloroquin blev afbrudt. CloroCovid-19 blev stoppet efter 81 patienter på grund af hjertetoksicitet og højere dødelighed i højdosisgruppen: 2 af 41 fik ventrikeltakykardi før død, og 7 af 37 i højdosisgruppen mod 4 af 36 i lavdosisgruppen fik QTc ifølge Fridericia (QTcF) over 500 ms. Dosis (600 mg base to gange dagligt i ti døgn) var 19 gentagne malariainitialdoser [5, 26].
• QT-forlængelse var almindelig, torsades sjælden. I en retrospektiv serie på 251 patienter med hydroxychloroquin plus azithromycin fik 23 procent QTc over 500 ms, og en patient fik mistænkt torsades de pointes [27]. Den franske analyse konstaterer derimod, at torsades de pointes er sjælden ved terapeutiske doser, og at risikoen primært gælder dem med forlænget QT, elektrolytforstyrrelse, samtidige QT-lægemidler og strukturel hjertesygdom [5].
• Forskel mellem doser. Terapeutiske doser og covid-doser forårsager sjældent det kliniske billede ved overdosis, hvor koncentrationer over cirka 10 µmol/L fuldblod er nødvendige. Modellering forudsagde, at flade regimer som i RECOVERY og SOLIDARITY kun giver over ét dødsfald pr. tusind hos voksne, der vejer under 55 kg [5].
• Overdoserne steg. Eksponeringer indberettet til amerikanske giftinformationscentraler steg med 42 procent i begyndelsen af 2020 [1], og meget af det kliniske grundlag om hydroxychloroquinoverdosis stammer fra kasuistikker og oversigtsartikler publiceret under pandemien [15, 18, 19].
• Svensk holdning. Det Europæiske Lægemiddelagentur og Läkemedelsverket (den svenske lægemiddelmyndighed) anbefalede i foråret 2020 behandling mod covid-19 udelukkende inden for kliniske forsøg [31]. Den amerikanske FDA udstedte derimod en nødbrugstilladelse for chloroquin og hydroxychloroquin i foråret 2020 [1]. Aktuel håndtering af covid-19 findes under covid-19.

For akutlægen indebærer dette, at indtag af hydroxychloroquin eller chloroquin bør overvejes ved uforklaret QRS-udvidelse, hypokaliæmi, kramper eller shock, også hos patienter uden kendt reumatologisk sygdom.

Omstridte punkter og vidensmangler

Svensk tilgængelighed og kontakter

Plaquenil 200 mg findes som filmovertrukne tabletter med 100 tabletter pr. pakning ifølge produktresuméet, som blev revideret 2025-04-28. Hver tablet indeholder 155 mg hydroxychloroquinbase, så en pakning svarer til 15,5 g base, en mængde der ligger inden for spændet af publicerede svære tilfælde (4-36 g) [17, 18, 29]. Pimaxiro (Medical Valley Invest) er et andet svensk hydroxychloroquinprodukt [30]. Chloroquin ordineres i Sverige i begrænset omfang (knap 5 procent af 4-aminoquinolinerne ifølge [31]), og aktuel registrerings- og licensstatus kontrolleres hos Läkemedelsverket. Phosphatsaltet chloroquinphosphat 250 mg svarer til cirka 155 mg base [5]. Tilgængelighed og tilskud ændres ofte, og aktuel status kontrolleres hos Läkemedelsverket og i FASS.

Giftinformationscentralen (GIC) i Sverige kan kontaktes døgnet rundt af sundhedspersonale på 010-456 67 19. Offentligheden ringer til 010-456 67 00 (døgnet rundt for akutte spørgsmål) eller 112 ved livstruende tilstande. Kontakt GIC tidligt ved enhver mistænkt forgiftning ud over minimale indtag, da koncentrationsmåling, observationstid og eventuel ECMO-kontakt kan have brug for at blive drøftet. Overordnede principper findes under toksikologiske principper og håndtering af overdosering, forgiftning: huskeliste for antidoter og antidoter og deres virkningsmekanismer. Lægemiddelmonografi: hydroxychloroquin.

Kilder

1. Della Porta A, Bornstein K, Coye A et al. Acute chloroquine and hydroxychloroquine toxicity: A review for emergency clinicians. American Journal of Emergency Medicine 2020. PMID: 33071096
2. Riou B, Barriot P, Rimailho A, Baud FJ. Treatment of severe chloroquine poisoning. New England Journal of Medicine 1988. PMID: 3336379
3. Clemessy JL, Taboulet P, Hoffman JR et al. Treatment of acute chloroquine poisoning: a 5-year experience. Critical Care Medicine 1996. PMID: 8674334
4. Clemessy JL, Favier C, Borron SW et al. Hypokalaemia related to acute chloroquine ingestion. Lancet 1995. PMID: 7564673
5. Watson JA, Tarning J, Hoglund RM et al. Concentration-dependent mortality of chloroquine in overdose. eLife 2020. PMID: 32639233
6. Clemessy JL, Angel G, Borron SW et al. Therapeutic trial of diazepam versus placebo in acute chloroquine intoxications of moderate gravity. Intensive Care Medicine 1996. PMID: 8986493
7. Hughes DA. Acute chloroquine poisoning: A comprehensive experimental toxicology assessment of the role of diazepam. British Journal of Pharmacology 2020. PMID: 32415690
8. Mégarbane B, Schicchi A. Management of Chloroquine and Hydroxychloroquine Poisoning: Do Not Miss the Time of Tracheal Intubation and Mechanical Ventilation. Western Journal of Emergency Medicine 2021. PMID: 33856339
9. Mégarbane B, Schicchi A. Hydroxychloroquine Overdose: What Are the Exact Roles of Diazepam and Potassium Infusion? Journal of Medical Toxicology 2021. PMID: 32926302
10. Mégarbane B, Résière D, Sonneville R et al. Acute hydroxychloroquine poisoning: the danger of rapid or excessive correction of initial hypokalemia. Presse Médicale 2005. PMID: 16142151
11. Mégarbane B, Bloch V, Hirt D et al. Blood concentrations are better predictors of chloroquine poisoning severity than plasma concentrations: a prospective study with modeling of the concentration/effect relationships. Clinical Toxicology 2010. PMID: 21080867
12. Lebin JA, LeSaint KT. Brief Review of Chloroquine and Hydroxychloroquine Toxicity and Management. Western Journal of Emergency Medicine 2020. PMID: 32726238
13. Berling I, King JD, Shepherd G et al. Extracorporeal Treatment for Chloroquine, Hydroxychloroquine, and Quinine Poisoning: Systematic Review and Recommendations from the EXTRIP Workgroup. Journal of the American Society of Nephrology 2020. PMID: 32963091
14. Schieveen E, Gresnigt FMJ, den Haan C. The use of lipid emulsion therapy in severe hydroxychloroquine overdose: a narrative review of case reports. Clinical Toxicology 2024. PMID: 39377146
15. Doyno C, Sobieraj DM, Baker WL. Toxicity of chloroquine and hydroxychloroquine following therapeutic use or overdose. Clinical Toxicology 2021. PMID: 32960100
16. Mongenot F, Gonthier YT, Derderian F et al. Treatment of hydroxychloroquine poisoning with extracorporeal circulation. Annales Françaises d'Anesthésie et de Réanimation 2007. PMID: 17092685
17. de Olano J, Howland MA, Su MK et al. Toxicokinetics of hydroxychloroquine following a massive overdose. American Journal of Emergency Medicine 2019. PMID: 31477360
18. Chai PR, Ferro EG, Kirshenbaum JM et al. Intentional Hydroxychloroquine Overdose Treated with High-Dose Diazepam: an Increasing Concern in the COVID-19 Pandemic. Journal of Medical Toxicology 2020. PMID: 32514696
19. Mahan KM, Hayes BD, North CM et al. Utility of Hypertonic Saline and Diazepam in COVID-19-Related Hydroxychloroquine Toxicity. Journal of Emergency Medicine 2021. PMID: 33353811
20. Thaper A, Ross SJ, Agarwal Z et al. Progression of ECG in hydroxychloroquine overdose. Journal of Electrocardiology 2023. PMID: 36652870
21. Pejčić AV. Acute Hydroxychloroquine Overdose: A Review of Published Pediatric Cases With Confirmed Hydroxychloroquine Exposure. Pediatric Emergency Care 2022. PMID: 34570079
22. Smith ER, Klein-Schwartz W. Are 1-2 dangerous? Chloroquine and hydroxychloroquine exposure in toddlers. Journal of Emergency Medicine 2005. PMID: 15837026
23. Bruccoleri RE, Burns MM. A Literature Review of the Use of Sodium Bicarbonate for the Treatment of QRS Widening. Journal of Medical Toxicology 2016. PMID: 26159649
24. RECOVERY Collaborative Group, Horby P, Mafham M et al. Effect of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with Covid-19. New England Journal of Medicine 2020. PMID: 33031652
25. Axfors C, Schmitt AM, Janiaud P et al. Mortality outcomes with hydroxychloroquine and chloroquine in COVID-19 from an international collaborative meta-analysis of randomized trials. Nature Communications 2021. PMID: 33859192
26. Borba MGS, Val FFA, Sampaio VS et al. Effect of High vs Low Doses of Chloroquine Diphosphate as Adjunctive Therapy for Patients Hospitalized With Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Infection: A Randomized Clinical Trial. JAMA Network Open 2020. PMID: 32330277
27. Chorin E, Wadhwani L, Magnani S et al. QT interval prolongation and torsade de pointes in patients with COVID-19 treated with hydroxychloroquine/azithromycin. Heart Rhythm 2020. PMID: 32407884
28. Semb SO, Jacobsen D. Klorokinforgiftning. Tidsskrift for Den norske legeforening 1996. PMID: 8644048
29. Sanofi AB. Plaquenil 200 mg, filmdragerade tabletter. Produktresumé (Sverige, Läkemedelsverket), översedd 2025-04-28.
30. Medical Valley Invest AB. Pimaxiro, filmdragerade tabletter. Produktresumé (Sverige, Läkemedelsverket), avsnitt 4.9 Överdosering.
31. Svensson M. Behandling med 4-aminokinoliner vid covid-19 kan ge allvarliga biverkningar. Läkartidningen 2020;117:F3UD. PMID: 32365215