Kvalme, opkastning, forstoppelse og diarré ved GLP-1-behandling: forebyggelse og håndtering

Sammenfatning

Mave-tarm-bivirkninger er den hyppigste bivirkning af semaglutid, tirzepatid og liraglutid og en hyppig årsag til dosisreduktion og seponering [2, 3, 4]. I de pivotale fedmestudier (STEP for semaglutid, SURMOUNT for tirzepatid) fik 72,9 procent af dem, der blev behandlet med semaglutid 2,4 mg, mindst én mave-tarm-bivirkning, sammenlignet med 47,1 procent med placebo [2]. Med tirzepatid var den tilsvarende andel cirka 56-61 procent mod 30 procent [4, 6]. Kvalme, opkastning, diarré og forstoppelse dominerer. De fleste episoder er lette til moderate og indtræffer under dosisoptitreringen [2, 3, 4].

Ved semaglutid 2,4 mg varer enkelte episoder af kvalme i median 8 dage, opkastning 2 dage og diarré 3 dage, mens forstoppelse varer i median 47 dage [2, 3]. Permanent seponering på grund af mave-tarm-bivirkninger sker hos 4,3 procent med semaglutid 2,4 mg [2] og hos 1,9-4,4 procent med tirzepatid i SURMOUNT-1 [4].

Det vigtigste i håndteringen:

• Forebyg gennem doseringen. Optitrér langsomt, bliv på den aktuelle dosis eller gå et trin tilbage ved gener, og accepter en lavere vedligeholdelsesdosis end måldosis. Studierne tillod lavere vedligeholdelsesdosis, og blandt dem, der havde sænket dosis på grund af mave-tarm-bivirkninger, gennemførte 74 procent behandlingen [2, 3, 7].
• Kostråd (små måltider, lidt fedt, langsom spisning, drikke mellem måltiderne) bygger på ekspertkonsensus. Randomiserede sammenligninger mangler [1, 14].
• Symptomatisk behandling kortvarigt: domperidon eller metoklopramid mod kvalme (begge med tydelige kontraindikationer), macrogol mod forstoppelse, loperamid mod diarré først når infektion og ileus er udelukket [1, 24, 25, 26, 28].
• Dehydrering med risiko for forringet nyrefunktion er en velomtalt, men sjælden alvorlig følge [3, 4, 5]. Hyppigere alvorlige hændelser er galdestenssygdom (1,6-2,0 procent) [3, 4]. Ved dehydrering: pausér dosis, giv væske og anvend sygedagsregler for hæmmere af renin-angiotensinsystemet, diuretika, NSAID (non-steroide antiinflammatoriske lægemidler), SGLT2-hæmmere og metformin [3, 4, 5, 23].
• Alarmsymptomer, der kræver akut vurdering: svær vedvarende smerte i den øvre del af maven (pancreatitis, galdeveje), udspilet mave uden afføring eller luftafgang (ileus), opkastninger, der forhindrer væskeindtag, tegn på ketoacidose hos patienter med diabetes [3, 4, 29] samt mistænkt doseringsfejl eller overdosering [3, 4].

Baggrund: hvorfor generne opstår

Mekanisme

Mave-tarm-bivirkningerne ses med daglige og ugentlige injektionspræparater og med peroral semaglutid, altså uafhængigt af halveringstid og administrationsvej [1]. Mekanismen er ikke fuldt klarlagt. Forsinket mavetømning bidrager sandsynligvis, men forklarer ikke alt [2, 17]. Kvalmen antages primært at være centralt medieret, med støtte i dyrestudier af GLP-1-receptorer i hjernen, mens ændret tarmpassage antages at ligge bag diarré og forstoppelse. Grundlaget for den sidstnævnte sammenhæng er svagt [2].

Mavetømningen bremses primært ved behandlingsstart. Produktresuméet for semaglutid angiver, at der ikke sås nogen klinisk relevant effekt på tømningshastigheden med 2,4 mg, sandsynligvis på grund af en toleranceudvikling, mens effekten af 7,2 mg ikke er undersøgt [3]. Tirzepatids effekt på absorptionen af peroralt givne lægemidler er størst ved behandlingsstart og efter dosisøgning [4]. Konsensusdokumentet fra 2022 vurderer, at et omhyggeligt gennemført optitreringsforløb kan hjælpe med at udvikle denne tolerance [1]. Det er en hypotese, ikke en afprøvet sammenhæng.

Langtidsvirkende præparater har i tidligere sammenstillinger været forbundet med mindre kvalme og opkastning, men mere diarré end korttidsvirkende [1].

Mave-tarm-bivirkningerne forklarer ikke vægttabet

Hos personer, som fik semaglutid 2,4 mg i STEP 1-3, var vægttabet ensartet hos dem med og uden mave-tarm-bivirkninger (9,6-17,1 procent henholdsvis 11,4-17,7 procent). En medieringsanalyse fandt, at mindre end 1 procentpoint af det ekstra vægttab sammenlignet med placebo blev medieret af mave-tarm-bivirkningerne [2]. Analysen var post hoc og bør læses som eksplorativ. Konklusionen for praksis er alligevel, at en patient med udtalte gener ikke behøver at "tåle" dem for at opnå effekt.

Hyppighed pr. lægemiddel og dosis

Tabellen sammenfatter andelen, der rapporterede de respektive bivirkninger i placebokontrollerede fedmestudier uden diabetes. Tallene stammer fra forskellige studier og sammenvejninger og er ikke direkte sammenlignelige mellem præparater. Bindestreg betyder, at tallet ikke er angivet i den læste kilde.

Variationsbredden for liraglutid er spændet mellem de forskellige SCALE-studier i konsensusdokumentet fra 2022 [1]. Det primære SCALE-studie rapporterede kvalme og diarré som de hyppigste bivirkninger, lette eller moderate [9]. Produktresuméet for liraglutid angiver, at mave-tarm-reaktioner samlet blev rapporteret hos 67,9 procent i de fem dobbeltblindede studier [5].

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "description": "Andel (procent) med kvalme, opkastning, diarré og forstoppelse: semaglutid 2,4 mg (STEP 1-3 sammenvejet, 68 uger) og tirzepatid 15 mg (to sammenvejede fedmestudier) mod den respektive placebo.",
  "data": {
    "values": [
      {"symtom": "Kvalme", "grupp": "Semaglutid 2,4 mg", "procent": 43.9, "etikett": "43,9"},
      {"symtom": "Kvalme", "grupp": "Placebo (STEP)", "procent": 16.1, "etikett": "16,1"},
      {"symtom": "Kvalme", "grupp": "Tirzepatid 15 mg", "procent": 28, "etikett": "28"},
      {"symtom": "Kvalme", "grupp": "Placebo (tirzepatidstudier)", "procent": 8, "etikett": "8"},
      {"symtom": "Opkastning", "grupp": "Semaglutid 2,4 mg", "procent": 24.5, "etikett": "24,5"},
      {"symtom": "Opkastning", "grupp": "Placebo (STEP)", "procent": 6.3, "etikett": "6,3"},
      {"symtom": "Opkastning", "grupp": "Tirzepatid 15 mg", "procent": 13, "etikett": "13"},
      {"symtom": "Opkastning", "grupp": "Placebo (tirzepatidstudier)", "procent": 2, "etikett": "2"},
      {"symtom": "Diarré", "grupp": "Semaglutid 2,4 mg", "procent": 29.7, "etikett": "29,7"},
      {"symtom": "Diarré", "grupp": "Placebo (STEP)", "procent": 15.9, "etikett": "15,9"},
      {"symtom": "Diarré", "grupp": "Tirzepatid 15 mg", "procent": 23, "etikett": "23"},
      {"symtom": "Diarré", "grupp": "Placebo (tirzepatidstudier)", "procent": 8, "etikett": "8"},
      {"symtom": "Forstoppelse", "grupp": "Semaglutid 2,4 mg", "procent": 24.2, "etikett": "24,2"},
      {"symtom": "Forstoppelse", "grupp": "Placebo (STEP)", "procent": 11.1, "etikett": "11,1"},
      {"symtom": "Forstoppelse", "grupp": "Tirzepatid 15 mg", "procent": 11, "etikett": "11"},
      {"symtom": "Forstoppelse", "grupp": "Placebo (tirzepatidstudier)", "procent": 5, "etikett": "5"}
    ]
  },
  "facet": {
    "column": {"field": "symtom", "type": "nominal", "sort": ["Kvalme", "Opkastning", "Diarré", "Forstoppelse"], "header": {"title": null, "labelOrient": "bottom", "labelFontSize": 13}}
  },
  "spec": {
    "width": 56,
    "height": 220,
    "layer": [
      {
        "mark": {"type": "bar", "cornerRadiusEnd": 2},
        "encoding": {
          "x": {"field": "grupp", "type": "nominal", "axis": null, "sort": ["Semaglutid 2,4 mg", "Placebo (STEP)", "Tirzepatid 15 mg", "Placebo (tirzepatidstudier)"]},
          "y": {"field": "procent", "type": "quantitative", "scale": {"domain": [0, 50]}, "title": "Andel (%)"},
          "color": {
            "field": "grupp",
            "type": "nominal",
            "scale": {"domain": ["Semaglutid 2,4 mg", "Placebo (STEP)", "Tirzepatid 15 mg", "Placebo (tirzepatidstudier)"], "range": ["#2a6f9e", "#a9bfd1", "#b0442c", "#e3b0a4"]},
            "legend": {"title": null, "orient": "top", "labelFontSize": 12}
          },
          "tooltip": [
            {"field": "symtom", "type": "nominal", "title": "Symptom"},
            {"field": "grupp", "type": "nominal", "title": "Gruppe"},
            {"field": "procent", "type": "quantitative", "title": "Andel (%)"}
          ]
        }
      },
      {
        "mark": {"type": "text", "dy": -6, "fontSize": 11},
        "encoding": {
          "x": {"field": "grupp", "type": "nominal", "axis": null},
          "y": {"field": "procent", "type": "quantitative"},
          "text": {"field": "etikett"}
        }
      }
    ]
  }
}

Figur: Andel med kvalme, opkastning, diarré og forstoppelse ved semaglutid 2,4 mg (STEP 1-3 sammenvejet, 68 uger [2, 3]) og tirzepatid 15 mg (to sammenvejede fedmestudier [6]) sammenlignet med den respektive placebo. Studierne har forskelligt design og forskellige populationer og er ikke en direkte sammenligning.

Hvad tallene betyder

• Dosisafhængighed. Mave-tarm-bivirkningerne øges med dosis, men kurven flader ud. I STEP 2 var andelen med nogen mave-tarm-bivirkning 63,5 procent med 2,4 mg og 57,5 procent med 1,0 mg trods mere end fordoblet dosis [2]. I STEP UP var den 70,8 procent med 7,2 mg [10]. En dosis-respons-analyse fandt, at risikoen for kvalme, opkastning, diarré og forstoppelse steg hurtigst ved de laveste doser og fladede ud ved de højeste [12].
• Fedme giver højere hyppighed end type 2-diabetes. Doserne er højere i fedmeprogrammerne. Med tirzepatid sås mave-tarm-bivirkninger hos 37,1-43,6 procent (placebo 20,4 procent) i diabetesstudierne og hos 55,6-60,8 procent (placebo 30,3 procent) i fedmestudiet SURMOUNT-1 [4]. Kvalme forekom hos 12,2-18,3 procent i diabetesstudierne mod 24,6-33,3 procent ved fedme [4].
• Placebogruppen har selv høje tal. Næsten halvdelen af placebogruppen i STEP 1-3 rapporterede nogen mave-tarm-bivirkning [2]. Kostomlægning, kalorierestriktion og baggrundssygdom bidrager, og det skal tages i betragtning, når et nyt symptom hos den enkelte patient tilskrives lægemidlet.
• Forskelle mellem præparater. I et netværksmetaanalytisk grundlag på 39 studier (33 354 personer uden diabetes) var den relative risiko for kvalme sammenlignet med placebo 2,95 for semaglutid, 3,09 for liraglutid og 2,90 for tirzepatid. For opkastning var den 13,23 for tirzepatid med meget bredt konfidensinterval, hvilket afspejler få studier [12]. Sammenligningerne er indirekte.
• Direkte sammenligning. I SURMOUNT-5 (tirzepatid mod semaglutid, åbent studie, maksimalt tolereret dosis) var mave-tarm-bivirkninger hyppigst i begge grupper, oftest lette til moderate og primært under dosisoptitreringen. Sammenfatningen i den læste kilde angiver ingen kvantitativ forskel [11].
• Effekt og tolerabilitet hænger ikke sammen. I en analyse af 38 placebokontrollerede studier hos personer med type 2-diabetes var odds ratio for kvalme, opkastning og diarré ensartede mellem stofferne trods store forskelle i effekt på HbA1c og vægt. Mere effektive præparater gav altså ikke systematisk flere mave-tarm-bivirkninger [13].

Relativ risiko for de fire hyppigste gener hos voksne uden diabetes (netværksmetaanalyse, sammenligning med placebo) [12]:

Relative risici er angivet med 95-procents konfidensinterval. Forfatterne rangordnede stofferne efter risiko, men grundlaget består af indirekte sammenligninger med få studier for tirzepatid, og en rangordning bør ikke anvendes som beslutningsregel for den enkelte patient.

Præparaterne til type 2-diabetes (Ozempic, Victoza, Rybelsus og Mounjaro i diabetesindikationen) har samme bivirkningsprofil, men lavere hyppighed ved lavere doser. I konsensusdokumentet fra 2022 var spændet for semaglutid 1 mg (SUSTAIN) kvalme 15-24 procent, opkastning 7-15 procent, diarré 7-19 procent og forstoppelse 4-7 procent [1].

Tidsforløb

Generne følger dosisoptitreringen. Det mest anvendelige for rådgivningen er, at de fleste episoder er korte, og at det er muligt at sige på forhånd, hvornår det er værst.

Den kumulative incidens af første mave-tarm-bivirkning fladede ud efter uge 20. Størstedelen af dem, der fik gener, fik deres første episode under dosisoptitreringen. Den forhøjede prævalens sammenlignet med placebo efter optitreringen skyldes derfor primært nye episoder hos dem, der allerede havde haft gener [2].

STEP 4 giver et anvendeligt perspektiv på prognosen. Af 902 personer, der begyndte på semaglutid og blev optitreret over 20 uger, fik 71,4 procent nogen mave-tarm-bivirkning under optitreringen, og 44 personer (4,9 procent) stoppede permanent på grund af dem. Efter randomisering til fortsat 2,4 mg afbrød kun to personer på grund af mave-tarm-bivirkninger. Den, der klarede optitreringen, klarede altså som regel vedligeholdelsesbehandlingen [2].

Blandt alle, der i STEP 1-3 fik semaglutid, krævede mave-tarm-bivirkninger dosisreduktion eller midlertidig pause hos 12,5 procent (placebo 1,7 procent). Af disse 265 personer fuldførte 74,0 procent studiet i behandling, 60,2 procent med dosis 1,7 mg eller højere og 36,7 procent med fuld dosis 2,4 mg [2]. En midlertidig dosissænkning fører derfor sjældent til, at behandlingen går tabt, og en lavere vedligeholdelsesdosis kan stadig være virksom.

I virkeligheden er compliance dårligere end i studierne. Konsensusdokumentet fra 2022 redegør for behandlingspersistens på 40-60 procent efter 180 dage og 34-67 procent efter 360 dage for GLP-1-receptoragonister, med bedre tal for ugepræparater, men grundlaget stammer hovedsageligt fra diabetesbehandling [1].

Forebyggelse: dosisstrategi

Optitrering ifølge produktresuméerne

Doseringsoplysningerne stammer fra produktresuméerne [3, 4, 5]. Glemte doser, skift mellem præparater og genstart efter pause behandles i artiklen om titrering og dosisjustering af GLP-1-lægemidler, og udgangspunktet før første dosis i artiklen om opstart af GLP-1-behandling ved fedme.

Tilpas skemaet efter patienten

Studierne tillod selv afvigelser. I STEP 1 fik deltagere med uacceptable bivirkninger en lavere vedligeholdelsesdosis [7], hvilket understøtter at behandle med den højeste tolererede dosis frem for at kræve måldosis. Produktresuméerne giver kun delvis vejledning, og resten er ekspertvurdering fra et multidisciplinært konsensusdokument [1, 3, 5]:

Hos ældre og skrøbelige kan en mellemdosis fungere som vedligeholdelsesdosis, eftersom effekt på vægt og glukose i pivotale studier er set uden at højeste dosis er nået [1]. Samme dokument angiver, at risikoen for sarkopeni skal vurderes før og under behandling hos ældre, fordi vægttabet delvis kan ske på bekostning af muskelmasse, se malnutrition hos voksne.

Præparatskift som strategi ved mave-tarm-bivirkninger er beskrevet, men ikke dokumenteret (sammenligning af præparaterne findes i valg af GLP-1-lægemiddel ved fedme). Konsensusdokumentet konstaterer, at studier og registerserier ikke viser entydige forskelle mellem præparaterne, men at tolerabilitetsprofilen kan variere, og foreslår, at det nye præparat startes på laveste dosis. Skift mellem subkutan og peroral semaglutid nævnes som alternativ [1].

Kostråd før og under optitreringen

Kostrådene hviler på ekspertkonsensus og oversigtsartikler [1, 17]. I en systematisk oversigt over 16 randomiserede studier mindskede livsstilsinterventioner ikke mave-tarm-bivirkningerne, men de undersøgte interventioner blev ikke sammenlignet med udeblevet rådgivning, og intet studie testede kostrådene som sådan [14]. Rådene er altså rimelige og ufarlige, men uafprøvede. De kan grupperes efter fire principper:

Udførligere kost- og livsstilsråd findes i artiklen om livsstilsbehandling ved fedme. Patientinstruktion til udlevering: At leve med GLP-1-behandling: mad, bivirkninger og hvornår du skal kontakte sundhedsvæsenet.

Håndtering

Håndteringen følger symptomer, dehydreringsstatus og alarmsymptomer. Skemaet er en syntese af produktresuméer og konsensus og udgør ekspertvurdering [1, 3, 4, 5].

flowchart TD
A["Mave-tarm-gener under<br>GLP-1-behandling"] --> B["Alarmsymptomer?<br>Svær mavesmerte,<br>udspilet mave uden luftafgang,<br>galderelateret smerte,<br>feber eller opkastning<br>uden ophør"]
B -->|Ja| C["Pausér lægemidlet<br>Akut vurdering<br>lipase, CRP, kreatinin,<br>leverprøver og<br>billeddiagnostik"]
B -->|Nej| D["Kan patienten drikke<br>og er der ingen tegn<br>på dehydrering?"]
D -->|Nej| E["Kreatinin, natrium,<br>kalium og glukose<br>Pausér dosis og giv væske<br>sygedagsregler"]
D -->|Ja| F["Dominerende symptom"]
F --> G["Kvalme eller opkastning<br>Små fedtfattige måltider<br>kort kur domperidon<br>eller metoklopramid"]
F --> H["Diarré<br>Udeluk infektion<br>sænk fibre og<br>sukkeralkoholer<br>loperamid ved behov"]
F --> I["Forstoppelse<br>Væske og motion<br>macrogol<br>trinvis intensivering"]
F --> J["Refluks eller opstød<br>Mindre måltider<br>kort kur med<br>protonpumpehæmmer"]
G --> K["Vedvarer gener<br>efter 1-2 uger<br>eller ved ny dosis?"]
H --> K
I --> K
J --> K
K -->|Nej| L["Fortsæt efter skema"]
K -->|Ja| M["Bliv på dosis<br>2-4 uger eller gå<br>et trin tilbage"]
M --> N["Fortsat gener<br>eller behov for lægemiddel<br>i mere end en måned?"]
N -->|Ja| O["Sænk vedligeholdelsesdosis<br>overvej andet præparat<br>ved vedvarende problemer"]
N -->|Nej| L

Figur: Håndtering af mave-tarm-gener ved GLP-1-behandling. Opdelingen i symptomer efter vurdering af alarmsymptomer og dehydrering afspejler produktresuméernes advarsler.

Kvalme og opkastning

Første skridt er kostråd og en gennemgang af doseringsskemaer (se ovenfor). Kvalme, der først opstår med en dosisøgning hos en patient, som tidligere har tolereret behandlingen, er oftest dosisrelateret (ekspertvurdering). Kvalme, der kommer med smerte, feber, ikterus eller ændret afføring, kræver en anden udredning, se kvalme og opkastning og akut abdomen hos voksne.

Overvej differentialdiagnoser, som ikke skyldes lægemidlets normale bivirkningsprofil: gastroenteritis, graviditet hos fertil kvinde, galdevejssygdom, pancreatitis, lægemiddelinteraktion og, hos patienter med diabetes, ketoacidose (ekspertvurdering). Doseringsfejl eller overdosering giver kraftige mave-tarm-symptomer og er en klinisk faldgrube. Spørg om antal injektioner, styrke og tidspunkt, især efter skift af pen eller præparat. Produktresuméerne angiver understøttende behandling efter symptomer, og forlænget observation kan være nødvendig under hensyn til den lange halveringstid (cirka 1 uge for semaglutid, cirka 5 dage for tirzepatid). For tirzepatid findes ingen specifik antidot. Overdosering af semaglutid kan give mave-tarm-symptomer med dehydrering [3, 4]. Giftinformationscentralen (det svenske giftinformationscenter) kan kontaktes for rådgivning.

Randomiserede studier af antiemetika ved GLP-1-induceret kvalme mangler, og anbefalingerne i konsensusdokumentet er ekspertvurderinger [1]. Hvis støtte er nødvendig i længere tid end en måned ved vedligeholdelsesdosis, bør dosis ifølge samme dokument sænkes frem for at forlænge lægemiddelstøtten [1].

Kommentar til tabellen: Domperidon og metoklopramid har begge godkendt indikation til symptomatisk behandling af kvalme og opkastning. Fælles er, at deres kontraindikationer vedrører mekanisk obstruktion eller blødning. Da ileus er en rapporteret, men sjælden komplikation til GLP-1-behandling (se afsnittet om alvorlige bivirkninger nedenfor), må en patient med udspilet mave, udeblevet afføring eller luftafgang og opkastning ikke få prokinetika uden billeddiagnostik.

Lægemidler, som i sig selv bremser mavetømningen, bør undgås eller minimeres, når patienten har gener: opioider og antikolinergika nævnes sammen med GLP-1-receptoragonister i oversigten om gastroparese [20]. Antihistaminer anvendes som antiemetika ved gastroparese, men den antikolinerge og sederende effekt gør dem mindre egnede hos ældre (ekspertvurdering).

Patienter, der tager peroral semaglutid, skal ifølge konsensusdokumentet vente 30 minutter mellem den og antiemetika [1]. Gentagne opkastninger kan desuden forringe optagelsen af andre perorale lægemidler, blandt andet p-piller, se afsnittet om særlige situationer.

Dehydrering, nyrefunktion og sygedagsregler

Produktresuméerne advarer enstemmigt mod dehydrering som følge af kvalme, opkastning og diarré, med risiko for forringet nyrefunktion [3, 4, 5].

• Semaglutid: opkastning og diarré kan forårsage dehydrering, som i sjældne tilfælde forringer nyrefunktionen. Særlig opmærksomhed ved nedsat nyrefunktion. Patienter med moderat nedsat nyrefunktion (estimeret glomerulær filtrationshastighed, eGFR, 30-59 mL/min/1,73 m²) kan få flere mave-tarm-bivirkninger [3].
• Tirzepatid: dehydrering kan føre til forringet nyrefunktion inklusive akut nyresvigt. Det gælder især ældre, som kan være mere følsomme over for sådanne komplikationer. Elektrolytforstyrrelser skal forebygges [4]. Den amerikanske label anbefaler kontrol af nyrefunktionen hos patienter, der får symptomer, som kan føre til volumentab, især ved opstart og dosisøgning, og angiver, at akut nyreskade, i nogle tilfælde med behov for dialyse, er rapporteret efter markedsføring [6].
• Liraglutid: akut nyresvigt og nedsat nyrefunktion er sjældne bivirkninger. De fleste rapporterede tilfælde forekom hos patienter med kvalme, opkastning eller diarré med volumentab [5].

Det, der oftest mangler i praksis, er en tydelig plan for patientens øvrige lægemidler. Projektet PAUSE sammenstillede i 2023 en Delphi-konsensus (26 klinikere) om sygedagsregler. Panelet var enigt om, at behandling med hæmmere af renin-angiotensinsystemet (RAS-hæmmere), diuretika, NSAID, SGLT2-hæmmere og metformin midlertidigt skal pauseres ved tegn på volumentab, at insulin, sulfonylurinstof og meglitinider kun skal pauseres, hvis blodglukosen er lav (og insulin øges med 10-20 procent, hvis glukosen er høj), og at lægemidlerne genindsættes 24-48 timer efter, at symptomerne er gået over, og normalt mad- og drikkeindtag er genoptaget. Panelet mente, at opkastning, som ikke ophører, nedsat bevidsthedsniveau, lavt blodtryk, ketoner, takykardi og feber skal føre til øjeblikkelig kontakt med sundhedsvæsenet [23]. Grundlaget er ekspertkonsensus fra højindkomstlande, primært Canada.

Produktresuméet for dapagliflozin angiver, at behandlingen midlertidigt skal afbrydes ved volumentab, til det er korrigeret, og at risikoen for ketoacidose skal overvejes ved kvalme, opkastning, anoreksi og mavesmerte [29]. Se også normoglykæmisk ketoacidose og diabetisk ketoacidose.

Praktisk vurdering ved opkastning eller diarré, der har varet mere end et døgn (ekspertvurdering, tilpasset efter produktresuméernes advarsler [3, 4, 5, 6]):

1. Spørg om væskeindtag, urinmængde, svimmelhed ved oprejsning, om patienten bor alene, og samtidig medicinering efter tabellen ovenfor.
2. Mål blodtryk liggende og stående, puls og temperatur.
3. Tag kreatinin (beregn eGFR med CKD-EPI 2021), natrium, kalium og glukose. Tag ketoner ved diabetes eller SGLT2-hæmmer. Tag lipase, ALAT (alaninaminotransferase), ALP (alkalisk fosfatase) og bilirubin ved mavesmerte.
4. Pausér næste dosis ved tegn på dehydrering eller nyrepåvirkning. Væske per os, hvis det er muligt, ellers intravenøst, se væske- og elektrolytbalance og lommeregneren for vedligeholdelsesvæske.
5. Gentag kreatinin inden for 24-48 timer ved påvirket nyrefunktion. Håndtér efter akut nyreskade og akut nyreskade: huskeseddel.
6. Korrigér kalium og magnesium, før QT-forlængende antiemetika overvejes, se hypokaliæmi.

Hvor stor er den kausale risiko? Evidensen peger i forskellige retninger. En oversigt fra 2026 sammenfatter, at randomiserede studier, metaanalyser og observationsstudier ikke viser øget risiko for akut nyreskade med GLP-1-receptoragonister, og at behandlingerne endda kan give nyrebeskyttelse hos højrisikopatienter. Kasuistikker og bivirkningsregistre beskriver alligevel tilfælde [16]. En netværksmetaanalyse af 67 randomiserede studier (199 877 personer) fandt derimod øget risiko for akut nyreskade udelukkende med højdosis tirzepatid (10-15 mg pr. uge), absolut risikoforskel 0,28 procent, number needed to harm 357 [22]. Fundet er enkeltstående og bør bekræftes. Det kliniske budskab er, at risikoen er lille på gruppeniveau, men reel hos den enkelte, som bliver dehydreret.

Diarré

• Udeluk infektion, især ved feber, blod i afføringen, nyligt afsluttet antibiotikabehandling (Clostridioides difficile) eller udlandsrejse. Se diarré.
• Gennemgå andre årsager: metformin (konsensusdokumentet beskriver, at GLP-1-receptoragonister kan forstærke metformindiarré, især ved samtidig omeprazol, og at en sænkning af metformindosis kan overvejes [1]), sukkeralkoholer, laksantia og orlistat.
• Kostråd efter tabellen ovenfor.
• Loperamid kan afprøves, når infektion og inflammation er udelukket. Dosis ifølge produktresuméet ved akut diarré: 4 mg som startdosis, derefter 2 mg efter hver diarréafføring med 2-3 timer mellem første og anden dosis, højst 16 mg pr. døgn. Præparatet må ikke anvendes som førstevalg ved dysenteri med blod og høj feber, ulcerøs colitis, pseudomembranøs colitis eller bakteriel enterokolitis, og skal seponeres, hvis forstoppelse, udspilet mave eller ileus udvikles. Behandlingen skal afbrydes, hvis effekt udebliver inden for to døgn ved akut diarré [28]. Konsensusdokumentet nævner også probiotika [1].
• Diarré ved kronisk nyresygdom med albuminuri kan være sværere [1].
• Diarré, som vedvarer, efter at dosis er stabiliseret, er atypisk, eftersom generne i studierne aftog efter optitreringen [1, 2]. Udred da som kronisk diarré (ekspertvurdering).

Forstoppelse

Forstoppelse er den bivirkning, der varer længst, med en median på 47 dage pr. episode, og bidrager mest til vedvarende ubehag [2]. Konsensusdokumentet peger på en mulig sammenhæng med et nedsat væskeindtag på grund af mæthedsfølelse [1].

Randomiserede studier af laksantia ved GLP-1-induceret forstoppelse mangler. Den nærmeste evidensbaserede vejledning kommer fra retningslinjen fra American Gastroenterological Association og American College of Gastroenterology (AGA-ACG) for kronisk idiopatisk forstoppelse. Den er ikke udarbejdet til lægemiddeludløst forstoppelse, og overførslen er en ekstrapolering [24]:

Ved vedvarende forstoppelse: gennemgå andre forstoppende lægemidler (ondansetron, opioider, antikolinergika, jern), kontrollér calcium, kalium og TSH efter kronisk forstoppelse, og overvej at sænke dosis. Afføringsimpaktion og svær forstoppelse med ileus findes blandt de rapporterede komplikationer efter markedsføring af tirzepatid [6]. Udspilet mave med udeblevet afføring og luftafgang, opkastning eller kolikagtig smerte er en tilstand, der kræver akut udredning, se ileus og tarmobstruktion.

Refluks, opstød og dyspepsi

Gastroøsofageal refluks er hyppigere under GLP-1-behandling. I en metaanalyse af 55 randomiserede studier (106 395 personer) var den relative risiko 2,19 (95 procent konfidensinterval 1,48-3,25), svarende til 4 flere tilfælde pr. 1 000 behandlede [15]. Netværksmetaanalysen fandt øget risiko for refluks udelukkende for semaglutid (relativ risiko 2,43) og for opstød med semaglutid (7,88) og liraglutid (3,24) [12]. Dyspepsi, udspilning og opstød er hyppige bivirkninger ifølge alle tre produktresuméer [3, 4, 5].

Tiltag: mindre og flere måltider, undgå at ligge ned efter maden, undgå sene måltider og de faktorer, som slapper den nedre øsofagussfinkter (fedt, kaffe, alkohol, kulsyreholdige drikke, chokolade, tomat, mynte). Konsensusdokumentet anbefaler en kort kur protonpumpehæmmer, for eksempel omeprazol, før dosis øges yderligere, og at dosisøgning derefter foretages med 2 ugers interval [1]. Det beskrives som et eksempel fra en kasuistik, ikke som en undersøgt strategi. Generne aftager ifølge dokumentet med vægttab. Alarmsymptomer (dysfagi, anæmi, utilsigtet vægttab ud over det forventede, blødning) skal udredes efter gastroøsofageal refluksygdom og dyspepsi og ulcussygdom.

Alvorlige bivirkninger og alarmsymptomer

Fordelingen mellem symptomer, som kan håndteres i klinikken, og symptomer, der kræver akut vurdering, er et spørgsmål om hele billedet. Isoleret forhøjede enzymer hos en symptomfri patient giver ikke anledning til handling [3, 4]. Stigning i lipase ses hos en stor del af dem, der behandles. Under tirzepatid steg lipase i gennemsnit 31-42 procent ved type 2-diabetes og 34 procent i fedmestudierne, mod 0-6 procent med placebo [4].

Pause, nedsættelse eller afslutning af behandlingen

Hvor længe et ophold må vare, før optitreringen skal gøres om, angiver kilderne ikke i dage for mave-tarm-indikationen. Produktresuméet for semaglutid angiver, at reduceret startdosis ved genstart bør overvejes, hvis flere doser er glemt [3]. Beslutningen er en vurdering. Se titrering og dosisjustering af GLP-1-lægemidler.

Særlige situationer

Før planlagte indgreb i sedering eller narkose er gener fra den øvre mave-tarm-kanal et tegn på tilbageholdt mavesæk-indhold. Langtidsvirkende præparater, høje doser, indgreb under dosisøgning og sygdom, der bremser mavetømningen, øger risikoen for tilbageværende indhold ved endoskopi [17]. American Gastroenterological Association (AGA) og de øvrige selskaber har publiceret vejledning om, hvordan behandlingen håndteres før endoskopi og operation [18, 19]. Se GLP-1-lægemidler før operation og sedering.

Opfølgning og ernæring

Der findes intet undersøgt kontrolskema for mave-tarm-gener. En rimelig praksis (ekspertvurdering) er, at patienten har en kontaktmulighed efter hver dosisøgning, og at gener efterspørges ved hvert genbesøg. Hurtigt vægttab øger risikoen for galdesten, og for tirzepatid var galdeblærehændelser positivt associeret med vægtreduktion [4]. Hos ældre eller skrøbelige med udtalt appetitnedsættelse bør ernæringsstatus vurderes, se MUST og malnutrition hos voksne. En systematisk oversigt over 16 randomiserede studier fandt, at muskelmassen hovedsageligt blev bevaret i proportion til vægttabet, og at der ikke blev rapporteret klinisk relevante næringsstofmangler, men ingen studier testede kostanbefalinger direkte [14].

Opfølgning af effekt og beslutning ved utilstrækkelig effekt beskrives i opfølgning af GLP-1-behandling ved fedme. Det langsigtede mål ved mave-tarm-gener er, at patienten skal kunne fortsætte behandlingen på en dosis, som giver effekt. Vedligeholdelsesbehandling og vægtstigning efter seponering behandles i vægtstigning og vedligeholdelsesbehandling ved fedme. Om behandlingsvalg, indikationer og kontraindikationer se farmakologisk behandling af fedme og fedme og medicinsk vægtbehandling.

Omstridte punkter og vidensmangler

Blandt begrænsningerne: næsten alle hyppighedsdata stammer fra sponsorerede studier med struktureret opfølgning og med eksklusion af personer med svær mave-tarm-sygdom [2]. Reel anvendelse giver sandsynligvis både flere gener hos ældre, skrøbelige og multisyge og dårligere persistens [1].

Svensk tilgængelighed og produktinformation

Wegovy, Mounjaro og Saxenda er centralt godkendt i EU, og oplysningerne om dosering og bivirkninger ovenfor stammer fra de europæiske produktresuméer [3, 4, 5]. Domperidon, metoklopramid, ondansetron og loperamid har svenske produktresuméer hos Läkemedelsverket (den svenske lægemiddelmyndighed) [25, 26, 27, 28]. Tilgængelighed, pakninger og tilskud ændres ofte. Kontrollér det aktuelle produktresumé i FASS (det svenske lægemiddelkatalog) og den aktuelle afgørelse hos TLV (det svenske Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket) og Läkemedelsverket.

Patientinstruktion til udlevering: At leve med GLP-1-behandling: mad, bivirkninger og hvornår du skal kontakte sundhedsvæsenet. Udgangspunktet før første dosis findes i opstart af GLP-1-behandling ved fedme. BMI-beregning: BMI og legemsoverflade.

Kilder

1. Gorgojo-Martínez JJ, Mezquita-Raya P, Carretero-Gómez J et al. Clinical Recommendations to Manage Gastrointestinal Adverse Events in Patients Treated with Glp-1 Receptor Agonists: A Multidisciplinary Expert Consensus. J Clin Med 2022. PMID: 36614945
2. Wharton S, Calanna S, Davies M et al. Gastrointestinal tolerability of once-weekly semaglutide 2.4 mg in adults with overweight or obesity, and the relationship between gastrointestinal adverse events and weight loss. Diabetes Obes Metab 2022. PMID: 34514682
3. European Medicines Agency. Wegovy (semaglutid): produktresumé. Hämtad 2026-10-29.
4. European Medicines Agency. Mounjaro (tirzepatid): produktresumé. Hämtad 2026-10-29.
5. European Medicines Agency. Saxenda (liraglutid): produktresumé. Hämtad 2026-10-29.
6. U.S. Food and Drug Administration. Zepbound (tirzepatide): prescribing information. DailyMed. Hämtad 2026-10-29.
7. Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med 2021. PMID: 33567185
8. Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN et al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. N Engl J Med 2022. PMID: 35658024
9. Pi-Sunyer X, Astrup A, Fujioka K et al. A Randomized, Controlled Trial of 3.0 mg of Liraglutide in Weight Management. N Engl J Med 2015. PMID: 26132939
10. Wharton S, Freitas P, Hjelmesæth J et al. Once-weekly semaglutide 7.2 mg in adults with obesity (STEP UP): a randomised, controlled, phase 3b trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2025. PMID: 40961952
11. Aronne LJ, Horn DB, le Roux CW et al. Tirzepatide as Compared with Semaglutide for the Treatment of Obesity. N Engl J Med 2025. PMID: 40353578
12. Ismaiel A, Scarlata GGM, Boitos I et al. Gastrointestinal adverse events associated with GLP-1 RA in non-diabetic patients with overweight or obesity: a systematic review and network meta-analysis. Int J Obes 2025. PMID: 40804463
13. Kang YM, Punov V, Lim S, Nauck MA. Comparative efficacy and tolerability of currently approved incretin mimetics: A systematic analysis of placebo-controlled clinical trials. Diabetes Obes Metab 2025. PMID: 40212008
14. de Paulo RS, Bonifácio DB, de Carvalho MHL, Bressan J. Dietary Strategies and Nutritional Management in Patients Receiving GLP-1 and Dual GIP/GLP-1 Receptor Agonists as Adjuncts to Lifestyle Interventions: A Systematic Review of Randomised Clinical Trials. Diabetes Obes Metab 2026. PMID: 42037117
15. Chiang CH, Jaroenlapnopparat A, Colak SC et al. Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists and Gastrointestinal Adverse Events: A Systematic Review and Meta-Analysis. Gastroenterology 2025. PMID: 40499738
16. Kunutsor SK, Seidu S. Safety and Tolerability of Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists: A State-of-the-Art Narrative Review. Drugs 2026. PMID: 41351656
17. Saha B, Kamalumpundi V, Codipilly DC. GLP1 and GIP Receptor Agonists: Effects on the Gastrointestinal Tract and Management Strategies for Primary Care Physicians. Mayo Clin Proc 2025. PMID: 41324524
18. Kindel TL, Wang AY, Wadhwa A et al. Multisociety Clinical Practice Guidance for the Safe Use of Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonists in the Perioperative Period. Clin Gastroenterol Hepatol 2025. PMID: 39480373
19. Hashash JG, Thompson CC, Wang AY. AGA Rapid Clinical Practice Update on the Management of Patients Taking GLP-1 Receptor Agonists Prior to Endoscopy: Communication. Clin Gastroenterol Hepatol 2024. PMID: 37944573
20. Camilleri M. Gastroparesis: A Review. JAMA 2026. PMID: 42485161
21. Alfehaid L, Alyami M, Almohareb S et al. Evaluating bowel obstruction and ileus events in patients on GLP-1 receptor agonists: a systematic review and meta-analysis. Expert Opin Drug Saf 2026. PMID: 39964295
22. Liang CS, Hsu CW, Chen JJ et al. Differential Acute Kidney Injury Profiles of GLP-1RAs and SGLT2is: A Network Meta-Analysis. Int J Mol Sci 2026. PMID: 42123715
23. Watson KE, Dhaliwal K, Robertshaw S et al. Consensus Recommendations for Sick Day Medication Guidance for People With Diabetes, Kidney, or Cardiovascular Disease: A Modified Delphi Process. Am J Kidney Dis 2023. PMID: 36470530
24. Chang L, Chey WD, Imdad A et al. American Gastroenterological Association-American College of Gastroenterology Clinical Practice Guideline: Pharmacological Management of Chronic Idiopathic Constipation. Gastroenterology 2023. PMID: 37211380
25. Läkemedelsverket. Domperidon Ebb 10 mg munsönderfallande tabletter: produktresumé. Hämtad 2026-10-29.
26. Läkemedelsverket. Metoclopramide Orion 10 mg filmdragerade tabletter: produktresumé. Hämtad 2026-10-29.
27. Läkemedelsverket. Ondansetron STADA 8 mg filmdragerade tabletter: produktresumé. Hämtad 2026-10-29.
28. Läkemedelsverket. Loperamid NET 2 mg tabletter: produktresumé. Hämtad 2026-10-29.
29. European Medicines Agency. Forxiga (dapagliflozin): produktresumé. Hämtad 2026-10-29.
30. Läkemedelsverket. Movicol pulver till oral lösning, dospåse: produktresumé. Hämtad 2026-10-29.
31. Läkemedelsverket. Laxoberal 7,5 mg/ml orala droppar, lösning: produktresumé. Hämtad 2026-10-29.